Генетичні аспекти

шизофренії

Підготувала
студентка 4 курсу 5 групи
Парнак Маргарита
Загальні відомості про захворювання
• Шизофренія – (від гр. shcizo – розщеплюю, fren – душа) – це
мультифакторіальне ендогенне прогредієнтне психічне
захворювання.
• Характеризується хронічним і прогресуючим перебігом з
поступовим переходом у стан, що нагадує деменцію («Dementia
praecox»), але не супроводжується будь-якими органічними
змінами головного мозку, призводить до інвалідизації
• Початок захворювання найчастіше припадає на пізній підлітковий
вік та у віці від 20 до 30 років; при цьому у жінок відзначається
тенденція до пізнішого початку хвороби.
 Історичні факти
В 20 столітті значного поширення набуло вчення про
покращення генетичного, фізичного і духовного
здоров’я людини – Євгеніка.
В 30-і роки прихильники ідеології соціальної гігієни,
серед яких були видатні німецькі вчені Ейген Блейлер,
Емиіль Крепелін, Карл Густав Юнг, Мартін Хайдеггер,
Карл Ясперс
Творець теорії шизофренії швейцарський психіатр Ейген
Блейлер пропонував провести масову стерилізацію
душевнохворих: «Ті, хто уражені тяжкою хворобою, не
повинні мати потомства. Якщо ми дозволимо фізично та
Ейген Блейдер Еміль Крепелін
психічно неповноцінним мати дітей, наша раса швидко
виродиться».
Попри радикальні погляди ці видатні вчені внесли величезний внесок в розвиток психіатрії як науки загалом
і зокрема у вивчення шизофренії як захворювання.
За часів Третього рейху були знищені майже всі хворі на шизофренію і їхні родичі.
20-30 років потому статистичні данні свідчили, що відсоток хворих на шизофренію залишився незмінним порівняно з
даними, що були отри
мані до початкунацистських експериментів.
Ці факти свідчать на користь теорії, що відсоткове співвідношення хворих на шизофренію в популяції є константою.
 Клінічні прояви

Захворювання характеризується поліморфною симптоматикою, що

проявляється поступово наростаючими змінами особистості та різними за
тяжкістю та виразністю продуктивними психопатологічними проявами.
• Негативними (дефіцітарними) розладами – апатією, аутизмом,
дисоціацією психічної діяльності, емоціональним збідненням, розладами
мислення, зниженням енергетичного потенціалу
• Позитивними (продуктивними) – маяченням, ілюзіями і галюцинаціями,
ефекторно-вольовими та депресивними симптомами, дивакуватою
поведінкою, афективними, неврозо- та психопатоподібними, маячним,
галюцинаторним, гебефренічним та кататонічним сидромами.
 Медико-соціальні аспекти
Наслідки психічних захворювань – серйозна проблема самих хворих, їхніх
родичів, держави й суспільства загалом. Шизофренія як захворювання
супроводжується значним порушенням соціально-трудового функціонування,
порушенням особистісних відносин, відривом від суспільства та сім'ї,
дестабілізацією звичних форм діяльності.
Соціально-трудова дезадаптація призводить до інвалідизації осіб переважно
молодого та працездатного віку, здорових у фізичному плані, що веде до
значних економічних витрат. Понад 70% хворих, які отримують групу
інвалідності, перебувають у соціально активному віці, тому до проблем якості їх
лікування та соціально-трудової реабілітації привертається дедалі більше уваги.
У зв'язку з цим особливого значення набуває виявлення хворих, які мають
суттєвий реабілітаційний потенціал і використання комплексного
ресоціалізуючого підходу.
 Епідеміологія

• Згідно статистичним даним Всесвітньї організації охорони здоров’я страждає на

шизофренію приблизно 24 млн мешканців земної кулі (1:300) – 0,32% населення
• У всіх регіонах світу відсоток хворих на шизофренію приблизно однаковий,
розповсюдженість в популяції коливається в діапазоні 0,8-1%.
• Вік і стать: діагностується у чоловіків у 1,4 рази частіше, ніж у жінок, і, як правило,
раніше у чоловіків – піковий вік початку захворювання становить 20–28 років для
чоловіків та 26–32 роки для жінок. Початок у дитинстві може виникнути у віці до
13 років. Пізніше початок може статися у віці від 40 до 60 років, відомий як пізній
початок, а також після 60 років, відомий як дуже пізній початок.
Вважають, що в жінок, як правило, дебютує шизофренія через 4-10 років після їх
однолітків-чоловіків. Однак використання широких критеріїв для діагностики
шизофренії показує, що чоловіки мають бімодальний вік початку з піками у 21,4
року та 39,2 роки, у той час як жінки мають тримодальний вік початку з піками у
22,4, 36,6 та 61, 5 роки – додатковий постменопаузальний пік шизофренії з пізнім
початком.
 Епідеміологічні гіпотези
• Стать
Існують теорії, які можуть пояснити різницю схильності чоловічого та жіночого організму. Вони включають
захисні або сприятливі фактори у чоловіків або жінок, які можуть зробити їх більш-менш сприйнятливими до
захворювання в різні моменти життя. Наприклад, естроген може бути захисним фактором для жінок, оскільки
було виявлено, що естрадіол ефективний при лікуванні шизофренії при додаванні до антипсихотичної терапії.
• Раса
У Західній Європі документально підтверджено, що у груп іммігрантів, переважно які мають темношкіре
походження, найчастіше діагностується шизофренія. Найвищий рівень діагностики шизофренії припадає на
осіб афро-карибської етнічної приналежності та чорношкірих африканців.
• Пренатальний догляд
У двох природних експериментах, проведених на популяціях, що пережили голод, спостерігалася частота
діагностованої шизофренії. Як під час китайського голоду (1950-і роки), так і під час голодної зими в Голландії
(1944-1945) у групи, що зазнала впливу, ймовірність розвитку шизофренії була вдвічі вищою, ніж у груп, які не
зазнавали впливу. Можливо, що пренатальний дефіцит харчування грає певну роль розвитку шизофренії,
зокрема, брак поживних мікроелементів. У країнах з поганим пренатальним доглядом, нестачею
продовольства або в країнах, що розвиваються, частота шизофренії може бути вищою, але для підтвердження
цієї гіпотези необхідні додаткові дослідження.
 Модель «діатез – стрес»
В
Розвиток захворювання залежить від схильності р
організму до захворювання(«діатеза»), яке о
проявляється під впливом зовнішніх факторів («стрес») д
ж
е
Було виявлено, що у США афроамериканці мають Шизофренія
н
утричі більше шансів отримати діагноз шизофренії. А з а
урахуванням соціально-економічного статусу вдвічі с
частіше, ніж у їхніх білих співвітчизників. х
Однак, у людей з діагнозом шизофренії в країнах, що и
розвиваються, було виявлено кращу течію і результат, л Шизотипія
ніж у їхніх однолітків у промислово розвинених країнах. ь
Ці покращені результати можуть бути викликані тим, н
що ці країни наголошують на гармонійні міжособистісні і Відсутність
с захворювання
відносини.
т
Дослідження показали, що з людей з низьким доходом, ь
як правило, захворювання діагностується пізніше, після
появи симптомів, порівняно з людьми з вищим Вплив стресових факторів
економічним становищем.
Ризик розвитку шизофренії впродовж життя
Необтяжений анамнез Родичі першої лінії
• Загальна популяція – 1% • Батьки – 6%
• Подружжя – 1% • Сибси – 9%
• Двоюрідні родичі – 2% • Діти – 13%
• Сибси, один із батьків якого
Родичі другої лінії
страждає на шизофренію – 17%
• Брати і сестри батьків – 2% • Гетерозиготні близнюки – 17%
• Племінники і племінниці – 4% Монозиготні близнюки – 48%
• Онуки – 5%
• Суродженці (напівсибси) – 6%
Роль генетичного фактору
Численні дослідження доводять, що шизофренія відноситься до
мультифакторіальних захворювань, в механізмі виникнення яких відіграють роль
як спадкові чинники, так і чинники навколишнього середовища. Про високий
рівень спадкової обумовленості захворювання свідчать близнюкові дослідження.
Оскільки важко відокремити внесок генетичних факторів від впливу
навколишнього середовища, чисельні оцінки зазвичай відрізняються. Імовірно,
успадкування носить складний характер, з можливою взаємодією кількох генів,
що підвищує ризик до критичного значення або викликає кілька патологічних
процесів, що складаються в єдиний діагноз.
Дослідження вказують на неспецифічність генів ризику шизофренії, що
виявляються: вони здатні підвищувати ймовірність розвитку інших психотичних
захворювань, таких як біполярний розлад.
 Концепція ендофенотипів
В середині XX століття американські дослідники Гоулд та Готтесман сформували концепцію
ендофенотипів (маркерів схильності) - індивідуальних особливостей, що виконують роль
проміжної ланки між латентними генотипічними властивостями і фенотипічними властивостями
індивіда, що спостерігаються.
Автори виділили ряд критеріїв, згідно з якими ознаку можна було б вважати «ендофенотипом»:
• ознака пов'язана із захворюванням на рівні популяції
• є успадкованою рисою
• його виразність практично не залежить від стану або гостроти хвороби,
в родині ендофенотип і хвороба косегрегують, у фенотипово здорових родичів хворого
ендофенотип виявляється частіше, ніж у загальній популяції.
Воно обгрунтовано тим, що ендофенотипів простіше успадкування, ніж у власне психічного
захворювання, тому що психічне захворювання в сім'ях людей обумовлено не тільки
генетичними факторами, але цілою низкою особливостей ендогенезу.
Тим самим ендофенотип опосередковує вплив генів на прояв захворювань. Дослідження в
напрямку виявлення геномних варіацій з ендофенотипами шизофренії наразі є перспективними
 Генетичні маркери та методи їх аналізу
Шизофренія є захворюванням зі складним механізмом успадкування, що характеризується одночасним участю
значної частини генів.
Виділено гени, мутації у яких підвищують ризик розвитку шизофренії. Відзначено, що функціональні поліморфні
ділянки, що мають фенотипічний вираз і значуще пов'язані з клінічним проявом захворювання, можуть бути
цінними генетичними маркерами.
Генетичними маркерами (ДНК-маркери) є поліморфні ділянки в нуклеотидній послідовності, що визначаються
варіативністю нуклеотидів. Найчастіший тип поліморфних генетичних маркерівце однонуклеотидні заміни (SNP).
На сьогодні налічується понад 154 млн референсних SNP,наявність яких доведено у двох незалежних
дослідженнях та більше.Крім SNP, існує багато інших серотипів поліморфних ділянок, що зустрічаються в
індивідуальних геномах, включаючи тандемні повтори, вставки/делеції, варіацію числа копій (CNV); відмінності
індивідуальних геномів за кількістю копій хромосомних сегментів розміром від 1 тис. до декількох млн пар основ.
Згідно з отриманими у 2008 р. даними, рідкісні делеції та дуплікації ДНК-послідовностей також пов'язані з
підвищеним ризиком розвитку шизофренії. Є також дані про можливий зв'язок поліморфізмів гена RELN та рівня
його експресії з шизофренією.

У 50% випадків до генетично обумовленої шизофренії призводять випадкові мутації, які відсутні у генах батьків
хворого.
Автори підкреслюють, що на даний момент не існує безперечних генів схильності.
Генетичні методи дослідження
• Для швидкого аналізу великої кількості маркерів були розроблені спеціальні
панелі (біочипи, або SNP arrays), що включають розташовані в строгому та
певному порядку алельспецифічні мічені олігонуклеотидні зонди,
іммобілізовані на компактних матрицях. Індивідуальна ДНК наноситься на
біочіп, після чого відбувається її гібридизація з певними іммобілізованими
зондами, що генерує сигнал про наявність певних генотипів. Таким чином,
можна отримати великі масиви даних про поліморфізми, розташованих в
геномі людини.
• Технологія глобального кількісного аналізу експресії генів (genome-wide gene
expression; GWGE) розроблена відносно нещодавно, і це відразу дозволило
оцінити функціональну значимість безлічі поліморфних маркерів, для яких при
використанні SNP-панелей була показана асоціація з психічними
захворюваннями. Експресійні біочіпові панелі можуть бути використані для
незалежного виявлення генів-кандидатів, залучених у розвиток патології.
Глобальний аналіз експресії генів використовується для виявлення
поліморфних маркерів, що впливають на сплайсинг первинних транскриптів.
Повногеномний пошук асоціацій (GWAS) — революція у генетиці
захворювань людини, зокрема шизофренії. Згідно з оцінкою W. Cookson і
співавт., до 10-15% поліморфних маркерів, для яких показана асоціація в
різних GWAS, кластеризовані у відомих геномних регуляторних районах,
званих експресією локусів кількісних ознак (eQTL), що свідчить про їхню
ймовірну залучення в регуляцію .

На цей час за допомогою методики GWAS встановлено незалежні асоціації

між наявністю шизофренії та однонуклеотидними поліморфізмами у 128
ізольованих генах, які вдалося обмежити 108 локусами, званими
«локусами ризику шизофренії», причому про 83 з них раніше не
повідомлялося. Наприклад, встановлено, що генетичні асоціації, виявлені
GWAS, мають дві важливі особливості: це майже завжди однонуклеотидні
заміни в межах одного гена, і вони майже завжди торкаються некодуючих
ділянок (тобто не впливають безпосередньо на первинну послідовність
білка), а це означає що швидше за все вплив відбувається на рівні
трансляції.
  
Гени та мутації, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку шизофренії
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять

DRD2 (11q23.2) Ген постсинаптичного дофамінового рецептора D2 бере участь у модуляції кортико-стріато-
таламокортикальних нейронних мереж у головному мозку, що управляють рухами,
гормональною системою та вибірковістю психічних процесів. Зазначений варіант
асоційований з 3-кратним зростанням ризику шизофренії, погіршенням вибірковості уваги,
позитивною симптоматикою, раннім дебютом, спадковою обтяженістю, підвищенням
щільності рецепторів у мозку хворих на шизофренію

GRM3 (7q21.12) Ген, що кодує метаботропний глутаматний рецептор 3 (mGluR3), який поряд з mGluR2
(GRM2) є потенційною терапевтичною мішенню при шизофренії. Виконує
нейропротективну функцію, а
також регулює синаптичну нейротрансмісію. При шизофренії спостерігається збільшення
експресії та порушення сплайсингу цих рецепторів

GRIN2A (16p13.2) Ген, що кодує рецептор GRIN2A із сімейства NMDA-рецепторів. Є ключовим медіатором
синаптичної пластичності, особливо довготривалого потенціювання. Функції NMDA-
рецепторів різноманітні. Їхні блокатори, наприклад кетамін, імітують симптоматику
шизофренії у людей
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени
GRIA1 та мутації, пов'язані
(5q33.2) з підвищеним
Ген, що кодує глутаматний ризиком
рецептор 1-го типу (GluR1, розвитку шизофренії
GluA1) з сімейства АМРА-рецепторів,
опосередковує
синаптичну нейротрансмісію. GluR1 має вирішальне значення для організації дендритів у
CA1 зоні
гіпокампа, синаптичної нейротрансмісії та пластичності

СRR (17p13.3) Ген, що кодує фермент, що перетворює L-серин на D-серин. Зниження рівня D-серину
робить значний внесок у гіпофункцію NMDA-рецепторів при шизофренії

CACNA1I (22q13.1) Ген, що кодує пороформуючу субодиницю α кальцієвого каналу Т-типу-Cav3.3. Канали
Cav3.3 активуються нижчою вольтаж залежною напругою, ніж інші канали Т-типу, вони є
тригерами
синаптичної пластичності в таламоретикулярних областях головного мозку при коактивації
з GluN2B підтипами NMDA-рецепторів. Є головними осьовими пейсмекерами у таламічній
області.

RIMS1 (6q12-13) Ген, що кодує RIMs (синаптичний мембранний регулятор екзоцитозу 1) – це полідоменний
білок, який пов'язує активні зони Са2+-каналів та синаптичні везикули для вивільнення
нейротрансмітерів. Тим самим відповідає за синаптичну пластичність та полегшує
нейротрансмітерну передачу
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени
KCNV1 та мутації, пов'язані
(8q23.2) з підвищеним
Ген, кодуючий білок ризиком
Kv8.1, що є зовнішнім розвитку
випрямлячем шизофренії
напруги K+-каналів, які регулюють
вивільнення нейротрансмітерів до рецепторів сімейства G-білків (GPCRs). Модулює
нейронну збудливість, експресується виключно в головному мозку, в основному в шарі
клітин Пуркіньє мозочка

KCNB1 (20q13.13) Ген, що кодує Kv2.1. Регулює вольтаж залежне випрямлення напруги закритого K+-каналу
підродини Shab. Регулює збудливість нейронів, тривалість потенціалу дії.

HCN1 (5p21) Ген, що кодує пороформуючу субодиницю HCN-каналу. Він робить основний внесок у
процеси гіперполяризації мембран у головному мозку, регулює нейрональну збудливість,
ритмічну активність та синаптичну пластичність. HCN1 широко експресується в корі
головного мозку, гіпокампі, мозочку та
стовбурі мозку, переважно в дистальних дендритах

CLCN3 (4q33) Ген, що кодує CLC-3 потенціалзалежні Cl–канали, локалізовані на пре- та постсинаптичних
глутаматергічних синапсах у гіпокампі, де модулюють пластичність та визначають розмір
інгібіторної
трансмісії
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени та мутації, пов'язані
CHRNA3, з підвищеним
Гени, що кодують ризиком
нікотинові ацетилхолінові розвитку
рецептори шизофренії
(nAChRs). Механізм дії цього типу
CHRNA5, холінергічних рецепторів пов'язаний з утворенням ліганд-іонних каналів у деяких нейронах
CHRNB4 як на пре-, так і постсинаптичні мембрани нервово-м'язових сполук. Мутації в цьому класі
(15q25.1) генів, крім шизофренії, пов'язані також з нікотиновою залежністю, курінням та ризиком
розвитку раку легенів.

SLC32A1 (20q11.23) Ген, що кодує везикулярний транспортер ГАМК-SLC32A1 (VGAT, VIAAT), функцією якого є
перенесення ГАМК та гліцину - основних гальмівних нейромедіаторів, що грають певну
роль у нейрогенезі, міграції нейронів та синаптогенезі. VGAT локалізується в пухирцях
інгібіторних терміналів ГАМК гліцинергічних нейронів

SLC4A10 (2q24.2) Ген, що кодує переносник бікарбонату натрію. Регулює внутрішньоклітинний рН нейронів,
секрецію іонів.
бікарбонату через хоріоїдне сплетення та рН позаклітинної рідини мозку. Переважно
експресується в пірамідальних нейронах гіпокампу СА3 зони

FUT9 (6q16.1) Ген, що кодує глікозилтрансферазу, яка локалізується в комплексі Гольджі та каталізує
останню ступінь біосинтезу антигену Льюїса X, основного мозкового глікопротеїду,
пов'язаного з NCAM (молекула клітинної адгезії нейронів). Бере участь у регуляції
нейрональної та гліальної міграції, а також зростанні та розгалуженні аксонів у ЦНС
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени та мутації, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку шизофренії
MAN2A1 (5q21.3), Гени, що кодують глікозилювання гідролазних ферментів MII і MX в процесі дозрівання
MAN2A2 (15q26.1) олігосахаридів та утворення складних вуглеводів шляхом приєднання до білків N-гліканів.
Широко експресуються в тканини мозку, життєво необхідні для пізнього ембріонального та
раннього постнатального розвитку

IGSF9B (11q25) Ген, що кодує специфічну для головного мозку гомофільну молекулу клітинної адгезії
IgSF9b, дуже
високо експресується в ГАМКергічних інтернейронах, локалізованих у гіпокампі та корі

CNTN4 (3p26.3) Ген, що кодує контактин, що є аксонасоційованою молекулою клітинної адгезії, функції якої
полягають у формуванні нейронних мереж та підтримці їх пластичності. Делеції та мутації в
гені пов'язані не тільки з шизофренією, але й розладами аутистичного спектру
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени та мутації, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку шизофренії
MEF2C (5q14.3) Ген, що кодує транскрипційний фактор регуляції нейро-, синапто-, морфогенезу дендритів
та диференціювання постсинаптичних структур. Мутації в ньому викликають зниження
здатності до навчання та погіршення пам'яті, що пов'язано з різким збільшенням числа
збуджуючих синапсів та аномальною міграцією нейронів у нижні шари неокортексу

PTN (7q33) Ген, що кодує плейотрофін. Функції білка пов'язані з регуляцією факторів зростання
нейритів у вигляді активації синтезу цитокінів. Виступає як нейропротективний фактор у
процесах постішемічної реперфузії

CNKSR2 (Xp22.12) Ген, що кодує CNK2, який є багатодоменним адаптерним білком, що грає певну
участь у потрійному комплексі складання синаптичних білків у постсинаптичній мембрані
та поєднанні сигнальної трансдукції мембранних нейронів
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени та мутації, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку шизофренії
SNAP91 (6q14.2) Ген, що кодує білки, розташовані на пресинаптичних мембранах нейронів, де вони
регулюють складання клатринзалежних ендоплазматичних везикул. Разом з CALM він
встановлює полярність та контролює зростання аксонів та дендритів в ембріональних
нейронах гіпокампа

BCL11B (14q32.2) Ген, що кодує транскрипційний репресор, діючи за допомогою ремоделювання нуклеосом
та деацетилювання. Основна функція його білка - це зростання та дозрівання
кортикоспінальних рухових нейронів та нейронів стріатуму.

PODXL (7q32.3) Ген, що кодує подокаліксин (Podocalyxin), широко експресується на нейронах у процесі їх
розвитку,
відповідає за розгалуження аксонів та дендритів
  
Гени та мутації Що кодують і до яких змін в організмі призводять
Гени та мутації, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку шизофренії
PLCH2 (1p36.32) Ген, що кодує фосфоліпазу C-1, підсилювач сигналу в GPCR-Са2+-залежного збудження
потенціалу
мембран нервових клітин Насамперед у гіпокампі та корі головного мозку. Має важливе
значення для формування нейронних мереж у постнатальному періоді

TLE1 (9q21.32), Гени, що кодують трансдуцинподібні енхансери 1 (TLE1), які є транскрипційними

TLE3 (15q23) корепресорами та беруть участь у нейрональному диференціюванні, кровотворенні та
термінальному диференціюванні
епітеліоцитів. TLE1 відіграє важливу роль у регуляції нейрогенезу шляхом інгібування
диференціювання
нервових клітин-попередників у нейрони під час розвитку переднього мозку ссавців. TLE3
має
деякі дублюючі функції з TLE1 та індукується деполяризацією нейронів

FAM5B (1q25.2) Ген, що кодує BRINP2, який є членом сімейства білків, що відіграють ключову роль у
регуляції
клітинних циклів у процесах дозрівання, розвитку та функціонування нервової системи.