PHỐI HỢP THUỐC

TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

BS CKII. NGUYỄN VĂN BÉ HAI.

KHOA NỘI TIM MẠCH
BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT
 THA vẫn là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu trên thế giới

Ezzati et al. N Engl J Med. 2013;369:954-964.

 Tỷ lệ kiểm soát THA đạt mục tiêu vẫn còn
rất thấp ở mọi nơi !!!
29.733.8% 24.3%
29.9% 27.4%
Economically Turkey*3
developing Germany*§2 19.0%
countries†1 China4

UAE*9 21.028.5%

8.0% Taiwan*†‡5
36.6%
Egypt10
Thailand*8
20.0%
Philippines*6
26.6%

Malaysia*7

BP controlled <140/90 mmHg

BP uncontrolled ≥140/90 mmHg
† Control rate shown in males % – females %; *Treated population;
§patients age 35–64 years; ‡adults aged ≥19 to 44 years; BP control
levels not defined for China data
1. Pereira M et al. J Hypertens 2009; 27: 963–975; 2. Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10
–17; 3. Erem et al. J Public Health 2009;31:47–58; 4. Wang et al. Chin J Epidemiol 2012;33:903–
6; 5. Su et al. J Hypertens 2008;26:600–06; 6. Sison et al. PJC 2007;35:1–9; 7. Rampal et al.
Public Health 2008;122:11–18; 8. Aekplakorn et al. J Hypertens 2008;26:191–8; 9. Ibrahim et al.
Saudi J Kidney Dis Transplant 1999;10:376–81; 10. Ibrahim & Damasceno. Lancet 2012;380:611
THA : con số 1/3 và hơn thế

Beltrame JF et al. Arch Intern Med. 2009;169(16):1491-1499.

Thực trạng kiểm soát HA ở Việt nam
Số người THA ở Việt nam: 11 triệu (với mức THA là 140/90)

BN không biết bị THA

11%
BN biết bị THA và không được
18% điều trị
52% BN biết bị THA, được điều trị
điều trị và không kiểm soát HA
19% BN biết bị THA, được điều trị
điều trị và kiểm soát HA

Son PT et al. J Hum Hypertens 2012;26(4):268-80.

 Mục tiêu điều trị các guideline
Đích BP JNC-7 JNC-8 ASH/ ESC/ CHEP
ISH ESH
Tuổi < 60 <140/90 <140/90 <140/90 <140/90 <140/90

Tuổi 60-79 <140/90 <150/90 <140/90 <140/90 <140/90

Tuổi 80+ <140/90 <150/90 <150/90 <150/90 <150/90

ĐTĐ <130/80 <140/90 <140/90 <140/85 <130/80

B.Thận mạn <130/80 <140/90 <140/90 <130/90 <140/90

Adapted from Salvo M et al. Ann Pharmacother 2014;48:1242-8.

Đa phần đặt mức huyết áp mục tiêu là 140/90 trên phần lớn BN
Mục tiêu điều trị trong guideline mới nhất:
AHA/ACC 2017

KIỂM SOÁT TĂNG HUYẾT ÁP

TRỞ NÊN
KHÓ KHĂN HƠN

Khuyến cáo mới đưa mức huyết áp mục tiêu

xuống 130/80 cho nhiều dạng BN hơn
 Một thuốc hạ áp đơn độc không thể
đạt được mục tiêu điều trị trên 40-60% BN
80
Tỉ lệ đạt mục tiêu

60
50% đạt mục tiêu
40

20

0
Calcium Alpha2 Beta- Diuretic Alpha1 ACEI Placebo
antagonist agonist blocker antagonist

Response is defined as DPB < 95 mm Hg after 1 year of treament

Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192.

 Cần kết hợp nhiều thuốc hạ áp mới
đạt được HA mục tiêu
Nghiê HA mục tiêu Số thuốc hạ HA
n cứu (mm Hg) 1 2 3 4

ALLHAT SBP <140/DBP

<90
UKPDS DBP
<85
ABCD DBP
<75
MDRD MAP
<92
HOT DBP
<80
AASK MAP
<92
IDNT SBP <135/DBP
<85
DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure.
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.
CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA TĂNG HUYẾT ÁP

Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3

 hoạt tính RAS  tổng lượng muối  hệ TK giao cảm

Hệ thần kinh giao cảm Phối hợp nhiều thuốc hạ HA

tác động đồng thời lên nhiều
Hệ Renin – Angiotensin
cơ chế khác nhau  Kiểm
Tổng lượng muối của cơ thể soát HA hữu hiệu hơn
 PHỐI HỢP THUỐC GIÚP KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP
TỐT HƠN VIỆC TĂNG LIỀU MỘT THUỐC
Thêm thuốc nhóm khác 1.16 Tăng gấp đôi liều
(0.93-1.39)
1.40 1.00
1.04
(0.76-1.24)
P<0.05
(0.88-1.20) 1.01
0.89
1.20 (0.90-1.12)
(0.69-1.09)
Tăng mức độ hạ HATTh

1.00

0.80

0.60 0.37
(0.29-0.45)
0.19 0.23
0.40 (0.08-0.30) (0.12-0.34) 0.20 0.22
(0.14-0.26) (0.19-0.25)

0.20

0.00
Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor CCB All classes

Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300.

Các khuyến cáo gần đây đều cho rằng cần phải phối hợp
thuốc để kiểm soát HA trên đa số các bệnh nhân
• Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc
JNC VII

hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu

– Khi HA > 20/10 mmHg mục tiêu, cần cân nhắc khởi đầu điều trị bằng
kết hợp hai thuốc

Cân nhắc kết hợp thuốc: • Nên phối hợp thuốc ngay từ đầu ở các BN THA có nguy
ESH/ESC

cơ tim mạch cao

– Bao gồm: BN THA mức độ nhiều (> 160/90 mmHg) hoặc có nhiều
- HA ban đầu tăng cao (> 160/90 mmHg)
yếu tố nguy cơ hoặc đã có tổn thương cận lâm sàng cơ quan đích
hoặc đái tháo đường hoặc suy thận hoặc đã có bệnh tim mạch...
- Có nhiều yếu tố nguy cơ, ĐTĐ, bệnh thận…
• Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn
- Đã có tổn thương cơhuyết
số thuốc hạ quan đích
áp mới đạt được HA mục tiêu
NICE

– Nên kết hợp thuốc UCMC/UCTT Angiotensin với thuốc chẹn kênh
calci hoặc lợi tiểu thiazid

The Japanese Society of

Hypertension Committee for
• Cần phối hợp hai hoặc ba thuốc hạ huyết áp nhằm đạt
JSH

Guidelines for the

Management of Hypertension được huyết áp mục tiêu
2009 – Thuốc lợi tiểu liều thấp trong phối hợp thuốc

Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; http://www.nice.org.uk/
download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3–107.
 Quan điểm ở Châu Âu

ESC/ESH guidelines
ESC 2013: Ưu tiên phối hợp giữa thuốc
lợi tiểu thiazid/chẹn calci/
ƯCMC-ƯCTT

ESC/ESH guidelines 2013

Quan điểm ở Hoa Kỳ

JNC 1-8…
JNC 8 cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của A, C và D

ESC 2013
 TAM GIÁC phối hợp thuốc

RAS-I

CCBs DIURETIC

CCB: chẹn calci; Diuretics: lợi tiểu

RAS-I: ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1
TAM GIÁC phối hợp thuốc

RAS

CCBs DIURETIC
TAM GIÁC phối hợp thuốc

RAS

CCBs DIURETIC
BN tăng huyết áp > 60 tuổi…
 Huyết áp tâm thu tăng cao

21
1. Falaschetti E et al. Lancet. 2014;383 :1912-1919.
HATT: chỉ số khó kiểm soát nhất

22
 HATT tăng cao:
dấu chỉ cho biến cố đột quỵ

23
 Đột quỵ: biến cố có sức tàn phá lớn nhất

Age-specific incidence rates of stroke and acute Age-specific incidence rates of stroke and acute
myocardial infarction (MI) in women1 myocardial infarction (MI) in men1

24
1. Gentil A et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:1006-1010.)
 Đột quỵ: tỉ lệ tử vong rất cao tại Việt Nam

32%

Valery L. Feigin, Bo Norrving, George A. Mensah; Global Burden of Stroke; Circ Res.
2017;120:439-448n
 Đột quỵ: gánh nặng khổng lồ

200.000 ca/năm
100.000 ca tử
vong

- 80 triệu đồng nếu can - 90% bị di chứng:

thiệp Liệt, suy giảm trí tuệ, mệt
- 10 triệu đồng điều trị nội mỏi suy nhược…
viện - 1/3 sẽ bị tái phát trong
- 3 – 5 loại thuốc điều trị 5 năm.
ngoại trú

(Số ca đột quỵ và tử vong: lấy từ báo cáo tại Hội nghị tăng huyết áp Việt Nam năm 2016
Chi phí điều trị: ghi nhận từ Viện Bạch Mai và Bệnh viên Nhân dân 115)
 Hoạt tính renin suy giảm
=> Liệu các phối hợp hiện nay có đáp ứng tối ưu???

27
1. Belmin et al. Drugs Aging. 1994;5(5):391-400.
 Lựa chọn thuốc phù hợp cho BN THA
Trẻ hơn Già hơn
Tiền THA THA + Tổn thương THA +
cơ quan đích Bệnh lí trên lâm sàng
• Co mạch • Giảm GFR
• tăng kháng lực ngoại vi • Giữ muối
• tái cấu trúc mạch máu • Tăng cung lượng tim
• hoạt hóa hệ RAAS & SNS •Cứng động mạch – THA tâm thu

Renin huyết tương

Số thuốc

C: chẹn canxi
D: lợi tiểu thiazide

B. Williams. 2007
 Lợi tiểu và chẹn calci:
2 nhóm thuốc hiệu quả giảm đột quỵ

STROKE

N° of Relative risk Relative risk

trials (95% CI) (95% CI)

Thiazides 11 0.63 (0.55 to 0.72)

β-Blockers 5 0.77 (0.61 to 0.97)
ACE inhibitors 10 0.80 (0.69 to 0.93)
ARBs 11 0.91 (0.86 to 0.97)
Calcium channel blockers 9 0.66 (0.58 to 0.75)

Total 46 0.73 (0.66 to 0.80)

0.5 0.7 1 1.4 2

Specified drug Placebo

better better

Effects of various classes of antihypertensive drugs.

1. Thomopoulos, G. Parati, A. Zanchetti. Journal of Hypertension 2015, 22: 195-211
BN tăng huyết áp > 60 tuổi…
Phối hợp đầu tiên và duy nhất

PHỐI HỢP ĐẦU TIÊN VÀ DUY NHẤT

Cơ chế tác động đặc hiệu
Hiệu quả hạ áp mạnh mẽ…
 … Đặc biệt trên BN > 60 tuổi

… ĐẶC BIỆT TRÊN BN > 60 TUỔI

1. Hanon O. NESTOR CCB over 65. Accepted Abstract. 26e Journées Européenes de la Société Française de Cardiologie (JESFC) 2016
 Phối hợp giữa chẹn calci/ lợi tiểu giảm
đột quỵ hiệu quả hơn các phối hợp khác
Rimoldi meta-analysis (2015)1

CCB, calcium channel blocker; CI, confidence interval, Diu, diuretic; RR, risk ratio.
35
1. Rimoldi SF et al. J Clin Hypertens. 2015;17:193-199.
BỆNH NHÂN THA > 60 TUỔI
NGĂN NGỪA ĐỘT QUỴ
 PHƯƠNG THỨC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Xem xét đơn liệu pháp
Kết hợp hai
1 A C or D
ở bệnh nhân tăng
huyết áp độ 1, nguy cơ
thấp

Một số bệnh nhân C + D

1 Viên

Kết hợp ba 2 A C D
1 Viên
Chuyển đến các trung
Kết hợp ba + Tăng huyết áp kháng trị
khác 3 Thêm Spironolactone (25-50mg /ngày)
Hoặc lợi tiểu khác
tâm tim mạch tầm soát
thêm nguyên nhân

2 Viên
2 Viên

Không kết hợp ACEi với ARB

B Sử dụng ức chế Beta khi có chỉ định bắt buộc,
A Không dùng ACEi hoặc ARB ở phụ nữ có thai hay
nghi ngờ có thai

Williams B. 2017
TAM GIÁC phối hợp thuốc

RAS

CCBs DIURETIC
 Perindopril là phân tử ƯCMC nhiều bằng chứng
đến giảm bệnh tật – tử vong nhất, độc lập với hiệu quả hạ áp
Ức chế Canxi (CCBs): BẰNG CHỨNG CỦA
AMLODIPINE

1 ACCOMPLISH Investigators. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428; 2 ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.
3 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Lancet. 2004;363:2022-2031.
 Lợi tiểu: Các bằng chứng của INDAPAMIDE

1. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898.

2. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041.
3. Patel A, Group AC, MacMahon S, et al. Lancet. 2007;370:829-840.
 Chẹn Calci + Ức chế RAS
hiệp đồng tác dụng
Chẹn Calci ƯCMC
· Giãn tiểu động mạch · Ưc chế hệ renin-
· Gây phù chân angiotensin
· Hiệu quả trên BN có renin thấp · Chống suy tim, hiệu
· Giảm thiếu máu cơ tim BP quả trên BN suy thận

ƯCMC
· Giãn tĩnh mạch Chẹn Calci
· Giảm phù chân · Hoạt hóa RAS
· Hiệu quả trên BN có renin cao Tác dụng · Không có lợi ích
· Không có hiệu quả chống thiếu trên BN suy tim,
hiệp đồng suy thận
máu cơ tim

Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462;

Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113.
Tác động hiệp đồng làm giảm tác dụng phụ

CCB CCB+ ƯCMC

Chỉ giãn tiểu động mạch Giãn thêm tĩnh mạch

=> phù => giảm phù

Chỉ 1% BN bị phù trong

43
 Tác động hiệp đồng làm giảm
tác dụng phụ
Ức chế men
chuyển
Chẹn kênh
canxi
Bradykinin tại
phổi

Phospholipase A2/C Ca++ nội bào

Acid arachidonic

PGE2 Ho

1. Christy L. Cooper et al. Circ Res 56:97-108,1985

2. Fogari R, Zoppi A, Mugellini A, et al. Effects of amlodipine, nifedipine GITS, and indomethacin on angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced
cough: a randomized, placebo-controlled, double-masked, crossover study. Curr Ther Res. 1999;60:121-128.
 INDAPAMIDE GIÚP CẢI THIỆN
CHUYỂN HÓA VÀ ĐIỆN GIẢI
TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP
 ACE-I
Perindopril
Perindopril +
Indapamide
(ADVANCE
HYVET
PROGRESS)
Perindopril +
Amlodipine
ASCOT

Indapamide Thiazide-like

Amlodipine +
Indapamide SR
EFFICIENT
Amlodipine

Prof. A. Tykarski, 2015

 Dược động học của phối hợp ba

Amlodipine
max. 6-12h
6-12h

Stationary status

3-6h

Perindopril Stationary status

1h max. 3-6h
Stationary staus
Indapamide
max. 1h

Drug intake Drug intake

Prof. K.J.Filipiak, 2015

 Hiệu quả của phối hợp PERINDOPRIL/INDAPAMIDE/AMLODIPINE
bất kể phối hợp điều trị trước đó

ACEI + ACEI + ARB + ARB + Triple

amlodipine HCTZ amlodipine HCTZ combination
Blood pressure (mmHg)

SBP DBP P<0,0001 for all comparisons

Tòth K et al. PIANIST study Am J Cardiovasc Drugs. 2014; 14(2):137-145

 Viên phối hợp PERINDOPRIL/INDAPAMIDE/AMLODIPINE
có hiệu quả ở tất cả các giai đoạn tăng huyết áp
Độ I Độ II Độ III
(BP: 149/89 mmHg (BP: 163/95 mmHg (BP: 181/103 mmHg
n=1679) n=2397) n=655)

-9,7
Ciśnienie tętnicze (mmHg)

-14,7
-18,7
-20,7

-30,4

-45,4
SBP DBP

P<0,0001 for all comparisons

Tòth K et al. PIANIST study Am J Cardiovasc Drugs. 2014; 14(2):137-145

LUÔN ĐỒNG HÀNH CÙNG BÁC SĨ TRONG
LĨNH VỰC TĂNG HUYẾT ÁP
 KẾT LUẬN
1. Các hướng dẫn thực hành (guidelines) hiện nay khuyến cáo kết hợp
thuốc ức chế hệ renin-angiotensin/chẹn calci/lợi tiểu nhằm kiểm soát
tốt HA và bảo vệ tim mạch.

2. Lựa chọn phối hợp thuốc nên dựa trên nền tảng những thuốc riêng rẽ
vốn có nhiều bằng chứng về lợi ích lâm sàng như PERINDOPRIL-
AMLODIPIN- INDAPAMIDE
+ Perindopril + Amlodipin : COVERAM
+ Perindopril + Indapamide :
COVERSYL PLUS + Amlodipin + Indapamide
: NATRIXAM + Perindopril
+ Amlodipine + Indapamide : TRIPLIXAM.

3. Phối hợp thuốc giúp:

+Kiểm soát huyết áp chặt chẽ
+ Tăng tuân thủ điều trị
+Giảm tác dụng phụ
+Giảm chi phí.

4. Xu hướng hiện nay là kết hợp thuốc trong một viên duy nhất (single-
 LUÔN ĐỒNG HÀNH CÙNG BÁC SĨ TRONG
LĨNH VỰC TĂNG HUYẾT ÁP

ngaydautien.vn

Website cung cấp đầy đủ các thông tin về cách tuân thủ điều trị và thay đổi lối sống
cho BN THA. Tiết kiệm thời gian tư vấn cho BS.
LUÔN ĐỒNG HÀNH CÙNG BÁC
SĨ TRONG
LĨNH VỰC TĂNG HUYẾT ÁP
BỆNH NHÂN THA > 60 TUỔI
NGĂN NGỪA ĐỘT QUỴ
 TRIPLIXAM
Perindopril/ indapamide/ amlodipine
CHI PHÍ HỢP LÝ KHI PHỐI HỢP THUỐC

58
 LUÔN ĐỒNG HÀNH CÙNG BÁC
SĨ TRONG
LĨNH VỰC TĂNG HUYẾT ÁP
ngaydautien.vn

Website cung cấp đầy đủ các thông tin về cách tuân thủ điều trị
và thay đổi lối sống cho BN THA. Tiết kiệm thời gian tư vấn cho