Meloxicam: ức chế COX-2 chọn

lọc trong thực hành lâm sàng

D. E. FURST

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) phát huy nhiều tác dụng của
chúng thông qua việc ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), do đó ngăn ngừa
sự hình thành prostaglandin (PGs). COX tồn tại trong hai isoforms: COX-I cấu
thành hiện diện in nhiều mô, đặc biệt là dạ dày, thận và tiểu cầu, và kích thích
sản xuất sinh lý của PGs; và COX-2 gây ra, được thể hiện để đáp ứng với một
kích thích viêm. Các thuốc ức chế có chọn lọc COX-2 có lợi thế về theoreti cal ở
chỗ chúng phải là chất ức chế mạnh phản ứng viêm, nhưng đồng thời có khả
năng tác dụng phụ ở thận và dạ dày thấp. Meloxicam luôn cho thấy tính chọn lọc
đối với COX-2.

COX-2 TÍNH CHỌN LỌC CỦA NSAlD

Độ cong se của NSAID đối với hai đồng vị COX có thể được mô tả theo tỷ lệ
COX-2/COX-l, và một số nghiên cứu đã được thực hiện để so sánh tính chọn lọc
của meloxicam với các tác nhân khác trong sử dụng lâm sàng. Tỷ lệ COX-2 /
COX-l được tính từ các giá trị IC50 cho cả hai đồng phân (nồng độ thuốc ức chế
tổng hợp prostaglandin 50%), I nhưng các giá trị này thay đổi rất nhiều tùy thuộc
vào hệ thống xét nghiệm được sử dụng (Bảng l). Để đánh giá đầy đủ tính chọn
lọc tương đối của các tác nhân khác nhau, các xét nghiệms đã được thực hiện
bằng cách sử dụng một số hệ thống khác nhau. Các giá trị tuyệt đối thu được
trong các hệ thống khác nhau khác nhau đáng kể, nhưng thứ tự xếp hạng của tỷ lệ
COX-2 / COX-1 thường tương tự nhau trên nhiều mô hình khác nhau.
Meloxicam đã được so sánh với các tác nhân khác trong xét nghiệm tế bào
người in vitro và ex vivo và xét nghiệm in vivo về chức năng thận và kết tập tiểu
cầu. Meloxicam đã bao gồm tly cho thấy tính chọn lọc cho COX-2, mặc dù nó
vẫn giữ lại một số hoạt động chống lại COX-I. Điều này có thể có ý nghĩa lâm
sàng, vì có một số bằng chứng cho thấy COX-I đóng một vai trò trong việc làm
trung gian phản ứng viêm l và một tác nhân có một số hoạt động chống lại cả
COX-2 và COX-I có thể là một hợp chất chống viêm tốt hơn so với chất ức chế
COX-2 'tinh khiết'.
Trong một hệ thống xét nghiệm microsome trong ống nghiệm 4, meloxicam
thể hiện tính chọn lọc COX-2 cao hơn nimesulide (tác nhân duy nhất khác đang
được thử nghiệm có thể được mô tả là có một số chọn lọc đối với COX-2), trong
khi diclofenac xấp xỉ bằng nhau chống lại cả đồng phân COX và ibuprofen,
naproxen, indomethacin và 6-MNA (axit 6-methoxynaphthylacetic, chất chuyển
hóa hoạt động của nabumetone) tất cả đều được ưu tiên ức chế COX-I. Một xét
nghiệm khác được thực hiện bởi cùng các nhà điều tra đã sử dụng các tế bào
được chuyển đổi bằng các isoform COX của con người 8, và một lần nữa
136 CHỌN TÔI NHIBITORS

meloxicam là một chất ức chế COX-2 mạnh hơn nimesulide. Piroxicam và

diclofenac là công bằng

135
COX-2 ·
MELOXICAM: CHỌN ỨC CHẾ TRONG VI MẠCH CLIN 137

CO X -2 ·
138 CHỌN TÔI NHIBITORS

chống lại cả hai đồng dạng COX, trong khi ibuprofen, naproxen, 6-MNA,
indomethacin và aspirin đều ưu tiên ức chế COX-I. Cuối cùng, một xét nghiệm
sử dụng máu toàn phần lấy từ những người tình nguyện khỏe mạnh một lần nữa
chỉ ra rằng meloxicam được chọn lọc đối với COX-2, while giữ lại một số hoạt
động chống lại COX-1 8 9 . Ngược lại, indomethacin và 6-MNA ức chế cả hai
đồng phân ở mức độ tương tự, và S- và R-indobufen được chọn lọc đối với
COX-I.
Các nghiên cứu ban đầu với meloxicam ở những người tình nguyện khỏe
mạnh đã cung cấp bằng chứng that trong ống nghiệm COX-2 chọn lọc chuyển
thành sự khác biệt đáng kể về các chức năng qua trung gian COX in vivo. Khi so
sánh với indomethacin (25 mg ba lần mỗi ngày), meloxicam (7,5 mg mỗi ngày
một lần) được phát hiện là không có tác dụng đối với một trong hai ion hành
động qua trung gian COX-I, bài tiết qua thận của prostaglandin E2 (PGE2) và
kết tập tiểu cầu, trong khi indomethacin ức chế cả hai ở mức độ đáng kể 10

HIỆU QUẢ TRONG VIÊM XƯƠNG KHỚP

Sự tương đương ngắn hạn của meloxicam và diclofenac trong viêm xương khớp
(OA) đã được đặc biệt hóa trong thử nghiệmMelissa, một thử nghiệm ngẫu
nhiên, mù đôi, kéo dài bốn tuần, so sánh meloxicam 7,5 mg hàng ngày với
diclofenac 100 mg giải phóng chậm (SR) mỗi ngày trong tổng số hơn 9000 bệnh
nhân ở 26 quốc gia (dữ liệu chưa được công bố). Nghiên cứu cho thấy sự tương
đương trong việc giảm đau trung bình khi di chuyển giữa hai nhóm trong suốt
quá trình thử nghiệm. Trong một nghiên cứu dài hơn, 6 tháng về cùng một liều
lượng của hai tác nhân này trong OA, meloxicam vẫn có hiệu quả như diclofenac
lI

Để so sánh hiệu quả của meloxicam với các NSAID mới hơn khác, tài liệu đã
được kiểm tra các thử nghiệm tương đương với etodolac và nabumetone. Bốn
thử nghiệm đã được xác định đo hiệu quả etodolac12,13 và ba thử nghiệm đo
hiệu quả nabumetone 14 . Các tiêu chí đầu vào cho tất cả cácthử nghiệm thứ e
NSAID là gần như tương đương, với OA được xác định rõ, thiết kế mù đôi tiêu
chuẩn và các biện pháp kết quả tương đương liên quan đến đánh giá bệnh nhân
về cơn đau và hoạt động OA toàn cầu. Sự kết hợp đồ họa của các thử nghiệm này
cho phép người ta so sánhe các NSAID này theo cách định tính (mặc dù không
định lượng)1 1—14 Trong bốn thử nghiệm mù đôi riêng biệt, trong 6-12 tuần,
etodolac 600 mg / ngày được so sánh với diclofenac 150 mg / ngày, piroxicam
20 mg / ngày, naproxen 1000 mg / ngày 12 hoặc nimesulide 200 mg / ngày 13 .
Trong cả bốn thử nghiệm, etodolac đã tạo ra những cải tiến có ý nghĩa thống kê
trong các biến hiệu quả chính, với hiệu quả tương đương với hiệu quả của các bộ
so sánh. Trong ba nghiên cứu mù đôi lên đến 6 tháng, tổng cộng có 496 bệnh
nhân with OA nhận được nabumetone 1000 mg mỗi ngày; so sánh là naproxen
500 mg/ngày, aspirin 3600 mg/ngày, hoặc giả dược 14. Nabumetone hiệu quả hơn
đáng kể (p 0,01) so với giả dược và có hiệu quả tương đương với naproxen hoặc
aspirin trongđánh giá mức độ đau và hoạt động tổng thể của bác sĩ và p atients.
Bảy thử nghiệm này12-14 đã được kết hợp với một thử nghiệm meloxicam liên
MELOXICAM: CHỌN ỨC CHẾ TRONG VI MẠCH CLIN 139

quan đến 336 bệnh nhân sẽ. Thử nghiệm meloxicam cũng bị mù đôi, trong thời
gian sáu tháng và so sánh diclofenac 100 mg hàng ngày với meloxicam 7,5 mg
mỗi ngày. So sánh 'chéo NSAID' này cho thấy meloxicam có hiệu quả xấp xỉ
bằng với diclofenac và etodolac 600 mg (Hình l)
Cần thận trọng trong việc giải thích các kết quả này vì hoạt động của bệnh trong
140 CHỌN BÒ-2 Tôi NHIBITO RS
C

Hình 1. Giảm đau tổng thể (được đo bằng thang đo tương tự thị giác
[VAS]) ở bệnh nhân viêm xương khớp hông hoặc đầu gối trong các nghiên
cứu mù đôi (dữ liệu etodolac được điều chỉnh từ Ref 12; dữ liệu
nabumetone được điều chỉnh từ Ref 14)
80
166)

227)

Đường cơ sở 3 tháng 6 tháng

* Phỏng theo thang điểm 5 cho Etodolac và Nabumetone
Omm = không đau; 100mm = đau không chịu nổi
Thử nghiệm Nabumetone thấp hơn so với ở những bệnh nhân trong thử nghiệm
Meloxicam, trong khi nó cao hơn trong thử nghiệm Etodolac. Bằng cách
'normalizing' các đường cơ sở và kiểm tra độ dốc của sự thay đổi giữa các nghiên
cứu, etodolac 600 mg xuất hiện xấp xỉ tương đương với meloxicam 7,5 mg, trong
khi nabumetone 1000 mg hàng ngày dường như là số ít hiệu quả hơn meloxicam
7,5 mg hoặc diclofenac 100 mg (không có thử nghiệm thống kê đã được thực
hiện). Thật vậy, trong một nghiên cứu nabumetone 1000 mg hàng ngày không
hiệu quả hơn giả dược trong OA của đầu gối, mặc dù nó có hiệu quả trong các
thiết lập khác 14 . Nabumetone thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng
Hoa Kỳ với liều 1500—2000 mg mỗi ngày, một liều cao hơn so với được sử
dụng trong nghiên cứu này.

HIỆU QUẢ TRONG VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Các nghiên cứu về viêm khớp dạng thấp (RA) đã chứng minh rằng meloxicam có
hiệu quả như các NSAID khác. Meloxicam 7,5 mg (n = 199) có hiệu quả như
naproxen 750 mg (n = 180) hàng ngày để điều trị RA trong khoảng thời gian 6
MELOXICAM: CHỌN ỨC CHẾ TRONG VI MẠCH CLIN 141
tháng 15. Trong thử nghiệm này , có một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về độ
an toàn và khả năng dung nạp ủng hộ meloxicam. Số bệnh nhân dùng naproxen
đã rút khỏi thử nghiệm vì tác dụng phụ đường tiêu hóa (GI) gấp đôi so với những
người dùng meloxicam (tương ứng là 12,2% so với 6%).
Liều meloxicam cao hơn, 15 mg mỗi ngày, được so sánh với piroxicam 20 mg mỗi
ngày trong RA J 6 . Một kết quả tương tự đã thu được, không có sự khác biệt đáng kể trong
CO X -2 ·

hiệu quả của hai loại thuốc nhưng về mặt số lượng (không thống kê) nhiều tác dụng phụ
đường tiêu hóa hơns trong nhóm piroxicam (tương ứng là 14% so với 11%).

AN TOÀN CỦA MELOXICAM

An toàn đường tiêu hóa và khả năng dung nạp
Tác dụng của meloxicam và piroxicam trên niêm mạc dạ dày đã được nghiên cứu
trực tiếp bằng nội soi thực quản và theo dõi mất máu trong phân 17 Trong thử
nghiệm mù đôi, có đối chứng giả dược này, meloxicam với liều lượng 7,5 mg và
15 mg mỗi ngày được so sánh với cả giả dược và piroxicam 20 mg mỗi ngày. Sử
dụng hệ thống tính điểm Lanza, mức độ thiệt hại GI đã được so sánh trong thử
nghiệm kéo dài bốn tuần (một somewhở thử nghiệm ngắn hơn so với khuyến
nghị bây giờ). Vào cuối nghiên cứu, tổng điểm nội soi trung bình ở những đối
tượng dùng piroxicam cao hơn đáng kể so với những người dùng giả dược hoặc
meloxicam 7,5 mg. Meloxicam 7,5 mg gây ra không có thay đổi đáng kể trong sự
xuất hiện niêm mạc. Sáu (50%) đối tượng dùng piroxicam đã bị rút khỏi thử
nghiệm sớm vì sự suy giảm về hình thức nội soi của niêm mạc dạ dày, trong khi
không có đối tượng meloxicam nào (một trong hai liều) bị rút. Với piroxicam, có
một số lượng cao hơn đáng kể các vết loét phát hiện nội soi phát triển trong quá
trình nghiên cứu so với nhóm meloxicam 15 mg (Hình 2).
Thử nghiệm Melissa (dữ liệu chưa được công bố) cũng cung cấp thông tin về
độ an toàn GI củameloxi cam 7,5 mg mỗi ngày, so với diclofenac 100 mg mỗi
ngày. Trong thử nghiệm lớn 4 tuần này, tác dụng phụ GI phổ biến hơn đáng kể ở
nhóm diclofenac
142 CHỌN BÒ-2 Tôi NHIBITO RS
Hình 2. Số lượng các vết loét đường tiêu hóa trên được phát hiện bằng nội soi phát
triển trong thử nghiệm NSAID kéo dài 4 tuần ở các tình nguyện viên so sánh
meloxicam với piroxicam17
n = 12

Meloxicam Meloxicam
7,5 mg 15 mg 20 mg

(19%) so với nhóm meloxicam (13%, p < 0,001). Khi các triệu chứng riêng lẻ
được xem xét riêng, diclofenac gây khó tiêu, đau bụng, buồn nôn và nôn, và tiêu
chảy nhiều hơn đáng kể so với meloxicam. Số lượng loét dạ dày tá tràng vàGI b
leeds không thay đổi đáng kể giữa các nhóm, nhưng điều này đúng như dự kiến
trong một thử nghiệm kéo dài 4 tuần.
Thông tin mở rộng về sự an toàn GI của meloxicam và các NSAID khác trong
sử dụng lâm sàng đã được thu thập từ một phân tích toàn cầu về chương trình thử
nghiệm lâm sàng, bao gồm tổng số hơn 5600 bệnh nhân trong các thử nghiệm mù
đôi 18 . Điều này đại diện cho 172 năm tiếp xúc với meloxicam 7,5 mg, 1146
đối với meloxicam 15 mg, 166 đối với piroxicam 20 mg, 81 đối với diclofenac
100 mg và 78 đối với naproxen 750—1000 mg. Theo tỷ lệ phần trăm (không tính
đến thời gian sử dụng) tác dụng phụ đường tiêu hóa là phổ biến nhất ở những
bệnh nhân dùng naproxen 750—1000 mg mỗi ngày, sau đó (theo thứ tự tần suất
giảm) bởi diclofenac 100 mg mỗi ngày, piroxicam 20 mg mỗi ngày, meloxicam
15 mg mỗi ngày và meloxicam 7,5 mg mỗi ngày (Bảng 2).

Bảng 2. Tất cả các tác dụng phụ được báo cáo trong an toàn toàn cầu mộtalysis

Meloxicam Meloxicam Piroxicam Diclofenac Naproxen

(7,5 mg) (15 mg) (20 mg) (100 mg) (750-1000 mg)
(n = 893) (n = 3282) (n = 906) 0=324) (11 = 243)
MELOXICAM: CHỌN ỨC CHẾ TRONG VI MẠCH CLIN 143
Số năm tiếp xúc với 172 1146 166 81 78
bệnh nhân
Đường tiêu hóa 17 18 20 27 37
Hệ thần kinh trung 8 8 7 7 8
ương
Tăng GOT / GPT 6 7 6 16 10
Da / phần phụ 7 6 4 4 8
Hệ hô hấp 6 7 4 6 6
Hệ thống tiết niệu 4 5 5 3 5
Tăng creatinine/BUN 0.5 0.4 0.9 0.3 0.4
Tất cả
43 45 44 56 61
GOT = glutamate oxalate transaminase; GPT = glutamate pyruvate transaminase; BUN =
nitơ urê máu.

Nhìn cụ thể hơn vào các tác dụng phụ nghiêm trọng của GI là thủng, loét hoặc
chảy máu (PUB) mỗi năm phơi nhiễm của bệnh nhân, meloxicam ở một trong hai
liều lượng có vẻ an toàn hơn so với NSAID tiêu chuẩn (Hình 3). Số lượng PUB
trên 100 năm phơi nhiễm với meloxicam ở liều lượng thấp hơn so với piroxicam
hoặc naproxen, và meloxicam 7,5 mg cũng vượt trội về số lượng so với
diclofenac đối với các PUBs nghiêm trọng (tức là cần hoặc kéo dài thời gian
nhập viện, hoặc được đánh giá là đe dọa tính mạng hoặc vô hiệu hóa); không có
phân tích thống kê cụ thể nào được thực hiện trong so sánh này.
Nabumetone 1000 mg hàng ngày có nguy cơ cao hơn một chúto f PUB so với
meloxicam 14, 19., Tuy nhiên, liều này là thấp hơn so với thường xuyên được sử
dụng trong thực hành lâm sàng
C OX-2
144 CHỌN BÒ-2 Tôi NHIBITO RS
Hình 3. Số lần thủng, loét và xuất huyết tiêu hóa (PUB) mỗi năm bệnh
nhân tiếp xúc với NSAlDs (dữ liệu được điều chỉnh từphân tích an toàn
globa l của các thử nghiệm lâm sàng" ngoại trừ dữ liệu nabumetone được
điều chỉnh từ Refs 14 và 19)

Meloxicam Meloxicam Piroxicam Diclofenac Naproxen Nabumetone

7,5 mg15 mg 20 mg 100mg 750-1000mg 1000 mg

PUBs 1 10 8 2 5 26-79 Bệnh nhân năm 172 1146 166 81 78 2330-

4090
*Giá trị giả dược
tại Hoa Kỳ (1500—2000 mg mỗi ngày). Không có dữ liệu an toàn về liều cao hơn
của nabumetone nhưng việc tăng liều NSAID có thể được dự kiến sẽ làm tăng tỷ
lệ mắc mới các tác dụng phụ đường tiêu hóa.

Ảnh hưởng đến chức năng thận

Nhiều bệnh nhân cần điều trị NSAID are người cao tuổi và có thể bị suy giảm
chức năng thận. Điều này có thể làm phát sinh những lo ngại cả về độc tính do
giảm bài tiết thuốc và suy giảm thêm chức năng thận phát sinh do ức chế tổng
hợp PG thận sinh lý (chức năng qua trung gian COX-I). Meloxicam gần như hoàn
toàn được chuyển đổi thành các chất chuyển hóa không hoạt động trước khi bài
tiết và do đó, ít nhất là về mặt lý thuyết, rất phù hợp cho người cao tuổi 20 . Chỉ
một lượng rất nhỏ được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (<0,25%) và
faeces (l
Sự trấn an được cung cấp bởi một nghiên cứu mở kéo dài 28 ngày về
meloxicam 15 mg mỗi ngày ở bệnh nhân thấp khớp và suy thận nhẹ (độ thanh
thải creatinin 25—60 ml/phút)22. Không có thay đổi đáng kể về độ thanh thải
creatinin, tỷ lệ N-acetyl-ßglucosaminidase/creatinine huyết thanh (một dấu hiệu
tổn thương ống thận) hoặc urê hoặc kali huyết thanh xảy ra trong suốt thời gian
28 ngày nghiên cứu. Các phép đo nối tiếp về nồng độ máng của meloxicam
MELOXICAM: CHỌN ỨC CHẾ TRONG VI MẠCH CLIN 145
không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về sự tích tụ thuốc. Trong các nghiên cứu
về meloxicam i n OA (n = 1820) và RA (n = 1889) ở những bệnh nhân có bình
thường

chức năng thận, tỷ lệ suy giảm chức năng thận phát triển trong quá trình điều trị
(creatinine > 1,8 mg/dl hoặc nitơ urê máu >40 mg/dl) là 0,4%: xấp xỉ bằng
diclofenac (0. 3%) và naproxen (0,4%) nhưng ít hơn piroxicam
Bệnh nhân RA thường được biết là có tỷ lệ tác dụng phụ ở thận với NSAID cao
hơn so với bệnh nhân OA. Khi bệnh nhân bị RA được xem xét riêng, piroxicam
gây ra chức năng thận bất thường ở 1,6% bệnh nhân so với 0,4 % bệnh nhân OA;
với meloxicam, tỷ lệ mắc mới tương tự (0,4%) đã được tìm thấy ở cả nhóm RA
và OA. Trong các nghiên cứu riêng biệt, etodolac làm tăng nồng độ creatinine ở
0,9% bệnh nhân trong khi nabumetone dường như không có tác dụng23,24
Hồ sơ an toàn thận của meloxicam xấp xỉ với các NSAID khác trong sử dụng
lâm sàng. Có thể sử dụng liều lượng đầy đủ ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ
đến trung bình mà không sợ tích lũy hoặc suy giảm thêm chức năng thận. P
atients bị suy thận giai đoạn cuối có thể có tỷ lệ thuốc tự do (không liên kết) cao
hơn trong huyết tương, và do đó có thể thận trọng khi sử dụng liều thấp hơn 7,5
mg mỗi ngày cho những bệnh nhân này.

Ảnh hưởng đến nồng độ transaminase

Diclofenac 100 mg gây ra elevati trênnồng độ transaminase huyết thanh cao hơn
gấp đôi giới hạn trên của bình thường ở khoảng 5% bệnh nhân trong phân tích
toàn cầu của chương trình thử nghiệm lâm sàng meloxicam 18 . Hiệu ứng này đã
được nhìn thấy ở chỉ 2% hoặc ít hơn bệnh nhân dùng naproxen, piroxicam, hoặc
một trong hai liều meloxicam.

KẾT LUẬN
Một khối lượng lớn dữ liệu thí nghiệm hiện có sẵn để đánh giá cả hiệu quả của
meloxicam trong RA và OA và hồ sơ an toàn của nó. Khi so sánh với các NSAID
khác được sử dụng trong điều trị OA, meloxicam 7,5 mg mỗi ngày có hiệu quả
như diclofenac 100 mg daily và etodolac 600 mg mỗi ngày. Nó có hiệu quả hơn
số lượng so với nabumetone 1000 mg mỗi ngày, mặc dù liều cao hơn của
nabumetone thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Trong RA, dữ liệu
cho thấy liều meloxicam thấp hơn là 7,5 mg mỗi ngày và liều cao hơn 15 mg
mỗi ngày có hiệu quả tương ứng như naproxen 750 mg mỗi ngày và piroxicam
20 mg mỗi ngày.
146 CHỌN BÒ-2 Tôi NHIBITO RS
Liên quan đến sự an toàn của meloxicam, một trong hai liều thể hiện một hồ
sơ an toàn GI đó là vượt trội so với những piroxicam 20 mg, naproxen 750-1000
mg, và diclofenac 100 mg cho các tác dụng phụ nghiêm trọng như PUBs, và có lẽ
tốt hơn so với nabumetone 1000 mg hàng ngày. Trong hệ thống thận, meloxicam
ít nhất cũng được dung nạp như naproxen và diclofenac, và cũng được dung nạp
như piroxicam hoặc etodolac. Nabumetone 1000 mg trông là tốt, hoặc số tốt
hơn, meloxicam trong hệ thống này. Diclofenac có xu hướng gây tăng
transaminase huyết thanh cao hơn bất kỳ NSAID nào khác.
Tổng hợp lại, những kết quả này cho thấy meloxicam cócấu hình hiệu quả và
saf ety tốt, với một số dấu hiệu tăng độ an toàn đường tiêu hóa so với một số
NSAID khác. Lời giải thích có thể cho hồ sơ này là sự ức chế tương đối chọn lọc
của meloxicam đối với COX-2, cho phép nó ức chế sự tổng hợp prostaglandi n
bệnh lý tiềm ẩntại các địa điểm
CO X -2 ·

viêm nhưng tiết kiệm những gì được cho là tổng hợp prostaglandin 'sinh lý' ở dạ
dày và thận.

Tham khảo
l . Pairet M, Engelhardt G. Các đồng phân riêng biệt (COX-I và COX-2) của cyclooxygenase: ý nghĩa
sinh lý và điều trị possible. Fundam Clin Pharmacol. 1996; 10: 1—15.
2. Engelhardt G, Bögel R, Schnitzler Chr, Utzmann R. Meloxicam: ảnh hưởng
đếnchuyển hóa axit arachid onic. Dược phẩm hóa sinh. 1996; 51: 21—8.
3. Meade EA, Smith WL, DeWitt DL. Ức chế phân biệt các isozyme prostaglandin
endoperoxide synthase (cyclooxygenase) bằng aspirin và các thuốc chống viêm
không steroid khác. J Biol Chem. 1993; 268: 6610-14.
4. Churchill L, Graham AG, Shih C-K, Pauletti D, Farina PR, Grob PM. Ức chế chọn
lọc cyclo-oxygenase-2 của con người bởi meloxicam. Inflammopharmacology. 1996;
4: 125—35.
5. Glaser K, Sung ML, O'Neill K và cộng sự. Etodolac ức chế có chọn lọc tuyến tiền liệt
của con người CJ / H synthase 2 (PGHS-2) so với PGHS-I của con người. Dược
phẩm Eur J. 1995; 281: 107-1 1.
6. Glaser KB. Chọn lọc cyclooxygenase và NSAID. Cyclooxygenase-2 chọn lọc của etodolac
(Lodine). Inflammopharmacology. 1995; 3: 33545.
7. Patrignani P, Panara MR, Santini G và cộng sự. Ức chế khác biệthoạt động cycloox
ygenase của prostaglandin endoperoxide synthase isozymes in vitro và ex vivo ở
người. Prostaglandins leukot Essent Axit béo. 1996; 55 (Bổ sung l): 98.
8. Patrignani P, Panara MR, Greco A và cộng sự. Đặc tính sinh hóa và dược lý của hoạt
động cyclooxygenase của prostaglandin endoperoxide synthase máu người. J
Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1705-12.
9. Pairet M, Engelhardt G. Ức chế vi phân của COX-I và COX-2 trong ống nghiệm và
hồ sơ dược lý in vivo của NSAID. Trong: Vane J, Botting J, Botting R (chủ biên).
Cải thiện thuốc chống viêm không steroid - Chất ức chế enzyme COX-2. Nhà xuất
bản học thuật Dordrecht Kluwer. Năm 1996: 103—19.
10. Stichtenoth DO, Wagner B, Frölich JC. Tác dụng của meloxicam và indomethacin trên con
đường cyclooxygenase ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Bài báo được trình bày tại cuộc
MELOXICAM: CHỌN ỨC CHẾ TRONG VI MẠCH CLIN 147
họp Biomedicine '96 của AAR ASCI, và AFCR ở Washington DC, 3-6 tháng 1996 năm
XNUMX.
l l . Hosie J, Distel M, Bluhmki E. Meloxicam trong viêm xương khớp: so sánh mù đôi 6
tháng với natri diclofenac. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Bổ sung l): 39—43.
12. Platt PN. Kinh nghiệm lâm sàng gần đây với etodolac trong điều trị viêm xương
khớp đầu gối. Clin Rheumatol. 1989; 8 (Bổ sung l): 54—62.
13. Lucker PW, Pawlowski C, Friedrich I, Faiella F, Magni E. Mù đôi, randomised,
nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của
nimesulide so với etodolac ở những bệnh nhân bị viêm xương khớp đầu gối. Eur J
Rheumatol Inflam. 1994; 14: 29-38.
14. Fleischmann RM. Hiệu quả lâm sàng và an toàno f nabumetone trong viêm khớp
dạng thấp và viêm xương khớp. J Rheumatol. 1992; 19 (Bổ sung 36): 32—40.
15. Wojtulewski JA, Schattenkirchner M, Barcelö P và cộng sự. Một thử nghiệm mù đôi
sáu tháng để so sánh hiệu quả và độ an toàn của meloxicam 7,5 mg hàng ngày và
naproxen 750 mg mỗi ngày ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Br J Rheumatol.
1996; 35 (Bổ sung l): 22—8.
16. Huskisson EC, Narjes H, Bluhmki E, Degner F. So sánh meloxicam 15 mg và
piroxicam 20 mg trong một thử nghiệm mù đôi kéo dài 3 tuần ở RA. Đại hội thấp
khớp APLAR lần thứ tám, Melbourne, 1996. Tóm tắt số 351.
17. Patoia L. Santucci L, Furno P và cộng sự. Một 4 tuần,mù điện tử gấp đôi, nghiên cứu
nhóm song song để so sánh các tác dụng tiêu hóa của meloxicam 7,5 mg, meloxicam
15 mg, piroxicam 20 mg và giả dược bằng phương pháp mất máu phân, nội soi và
đánh giá triệu chứng ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Br J Rheumatol. 1996;
35 (Bổ sung l): 61—7.
18. Distel M, Mueller C, Bluhmki E, Fries J. An toàn của meloxicam: Một phân tích toàn cầu về
các thử nghiệm lâm sàng. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Bổ sung 1): 68-77.
19. Jackson RE, Mitchell FN, Brindley DA. Đánh giá an toàn của nabumetone trong các thử
nghiệm lâm sàng của Hoa Kỳ. Am J Med. 1987; 83: 115-20.

20. Schmid J, Busch U, Trummlitz G, Prox A, Kaschke S, Wachsmuth H. Meloxicam:

Hồ sơ trao đổi chất và các sản phẩm biến đổi sinh học ở chuột. Xenobiotica. 1995;
25: 1219—36.
21. Türck D, Roth W, Busch U. Một đánh giá về okinetic dược lý lâm sàngcủa meloxicam. Br J
Rheumatol. 1996; 35 (Bổ sung l): 13—16.
22. Bevis PFR, Chim HA, Lapham G. Một nghiên cứu mở để đánh giá sự an toàn và khả
năng dung nạp của meloxicam 15 mg ở những đối tượng mắc bệnh thấp khớp và suy
thận nhẹ. Br J Rheumatol. 1996; 35 (Bổ sung l): 56—60.
23. Cỏ khô DG, Epstein C, Kinberg-Calhoun J, Mullane JF, Sanda M. Tác dụng của việc
sử dụng etodolac đối với chức năng thận ở bệnh nhân viêm khớp. J Lâm sàng
Pharmacol. 1986; 26: 269-74.
24. Aronoff GR. Ý nghĩa điều trị liên quan đến các nghiên cứu thận về nabumetone. J
Rheumatol. 1992; 19 (Bổ sung 36): 25-31.