Kháng sinh

Quinolon
<<
DANH SÁCH

<<
 I

Đặt vấn đề
I. Đặt vấn đề

Kháng sinh là các chất chuyển hóa tự nhiên hoặc tổng

hợp dựa trên khuôn mẫu của các chất tự nhiên, có khả
năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật ở nồng độ thấp
Tuy nhiên việc lạm dụng Quinolon đã
dẫn tới vi khuẩn kháng thuốc và dẫn
tới tỉ lệ kháng thuốc ngày càng tăng
=> Việcđóhiểu
Trong nhómrõ về đặc điểm
kháng dược độnglàhọc,
sinh Quinolon nhómtáckháng
dụng
sinhdược
quan lý của nhóm
trọng, thuốclàQuinolon
được xem có ýkhuẩn
thuốc kháng nghĩavạn
rất
năngquan trọng trong việc sử dụng đúng và hiệu quả
kháng sinh này.
 II
Các đặc điểm chung
của nhóm kháng sinh
Quinolon
II.1. Lịch sử ra đời và phát triển của các quinolon

1. N được thay thế bởi C => giảm tỷ lệ liên kết protein huyết
tương
2. Gắn thêm F vào vị trí số 6 => giúp mở rộng phổ trên Gram (-)
hơn
3. Gắn thêm vòng piperazin => giúp tăng thời gian bán thải
II.2. Phân loại - Phổ kháng khuẩn
 II.3. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tạo phức Chelat với ion kim loại.
Cơ chế ức chế tổng hợp acid nhân.Do
Tạoquinolon
phức vớitácion
động lên loại
kim 2 enzym
hóa và
trị làm
II vàức
chế 2 enzym là: ADN gyrase và
III như: Ca2+, Mg2+, Cu2+,
Topoisomerase IV, cả 2 enzym này đều
Fe3+,Al3+,...dẫn tới là
tham gia vào quá trình sẽxoắn
tháo khóachuỗi
các
ion
ADN kim
để loại
tổng này.
hợp nên acid nhân

=> Tóm lại, khi bất hoạt 2 enzym này thì vi

Khi các ion kim loại này bị khóa do tạo phức
khuẩn sẽ không thể nhân đôi ADN được
thì sẽ dẫn tới là bất hoạt nhiều enzym và
=> dẫn tới rối loạn hoạt động,tế bào VK vỡ
protein quan trọng của vi khuẩn => Làm
ra và chết.
cho vi khuẩn không thể phát triển được
II.4. Cơ chế đề kháng kháng sinh của
vi khuẩn

- Đột biến đích tác dụng của kháng

sinh
- Đề kháng thuốc có sự góp mặt của
cơ chế kháng thuốc qua trung
gian plasmid và dùng enzym
của vi khuẩn để phá hủy thuốc
- Hoạt hóa bơm tống thuốc
- Thay đổi cấu trúc màng
II.5. Tác dụng không mong muốn
chính
TDKMM CHUNG
Phản ứng dị ứng: viêm da, shock
phản vệ, nổi ban
Đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu
chảy do Clostridium difficile

Hệ thần kinh trung ương: lo lắng, trầm

cảm, mất ngủ, ảo giác, lú lẫn, tăng áp
lực nội sọ, rối loạn tâm thần, động kinh

Hệ tiết niệu: sỏi niệu đạo, sỏi thận, sỏi

bàng quang
 II.5. Tác dụng không mong muốn
chính
TDKMM của Quinolon:
Hệ tim
Trên da:mạch:kéo
Tăng nhạy
dàicảm
khoảng
với ánh
QT sáng:
=> gây
hiện
ra hiện
tượng
tượng
phototoxicity
xoắn đỉnh, rối
(hiện
loạn
tượng
nhịp
quang độc tính)
tim

Hệ Do
cơ xương:
đó, bệnhViêm
nhângânđang
và điều
đứt gân
trị bằng
(thường
làquinolon
gân Achille)-đặc
nên tránhbiệt
tiếptrên
xúc bệnh
trực tiếp
nhânvới
lớn
ánhtuổi
sángvàmặt
những
trời bệnh
hoặc nhân
tia cựcđang
tím điều trị
hoặc trước đó đã điều trị bằng
glucocorticoid
→ Khi có những dấu hiệu đầu tiên của đau
hay viêm, phải ngừng thuốc ngay và bất
động chi bị ảnh hưởng
 II.5. Tác dụng không mong muốn
chính
TDKMM của Quinolon:
=> Người ta khuyến cáo rằng : Quinolon không phải
Trên
Trên
lựahệ
máu:thầngiảm
chọn kinh
hàng bạch
ngoại
đầu, màcầu biên:
chỉ lympho,
rối loạn
sử dụng giảm
khi: thần
bạchkinh
cảm
cầu
- Thấy
Với tổ rõ đa
giác
ràng
chức nhân,
và
lợi vận
sụn tăng
ích
khớp: động
khác bạch ngoại
biệt cầu
quinolongiữaưa
vi như:
acid,
quinolon
có thể phádữ
giảm
vàdội,
cáctiểu
hủy sự
kháng
ngứa
cầu, sinh
thiếu
hay têcủakhác
máu về
liệt,sụn
tan các
đặc(do
máumặt:
biệt hiệu quả,
là ở chuyển an
tay hoặchóa toàn,
chân
phát
chi
triển
phí
thuốc ở sụn
→ Không dùng cho những người bệnh trong
- Chỉliên hợp cho
sử dụng gâynhững
tổn thương
nhiễm sụn);
khuẩn gây đau nhức,
mà không có
trường
đau hợp thiếu hụt glucose-6-phosphat
hoặckhớp,
có rất ítsưng khớp,khác,
lựa chọn phùVD:khớp...
P.aeruginosa:
→Với
Dodehydrogenase
hôđóhấp:
chống
Ciprofloxacin,quinolon
chỉ (G6PD)
địnhcócho
thể phụ
Levofloxacin, gây nữ
ngừng
có thai
Moxifloxacin thởlàvà
khitrẻ
những
em
tiêm trong
hoặckháng
độ sinh
tuổiuống
truyền duy
triểnnhất
phátmạch
tĩnh có hiệu
(dưới quả
16 tuổi)
- Cho những nhiễm khuẩn mà quinolon ngăn chặn
hiệu quả sự kháng thuốc
- Cho những vi khuẩn mà quinolon ngăn chặn hiệu
quả sự lây lan
 II.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc - thuốc
Các phức
Tạo quinolon thếvới
chelat hệ ion
I dokim
liênloại(
kết mạnh
M 2+) với Protein
-> Sự huyết
hấp thu của
Flouroquinolon bị giảm khi dùng cùng các thuốc có khỏi
tương (90%) => Quinolon có thể đẩy các thuốc ra chứa
ion kim loại như: các Antacid chứa Al3+, Mg2+,hay cáctính
liên kết với protein huyết tương -> tăng tác dụng, độc
củahợp
hỗn thuốc (kháng Vitamin
multivitamin, muối K, wafarin...)
khoáng. các thực phẩm chức
Ứcnăng
chế enzym
có chứa muối Fe và Zn, các thuốc chốngPefloxacin,
chuyển hóa CYP450 (Enoxacin, ung thư
Ciprofloxacin; có ofloxacin
(vincristin, doxurubixin,..) ít ức chế CYP450 nên ít gây
tương tác): Làm tăng nồng độ của các thuốc dùng cùng->
tăng tác dụng, độc tính các thuốc dùng cùng như thuốc
kháng histamin H2 (cimetidin, ranitidin), theophyllin,
thuốc chống đông máu đường uống,...
Các antacid, các chất đối kháng thụ thể H2 (ức chế sản sinh
Probenecid giảm thải trừ qua thận của 1 số Quinolon do ức
HCl của dạ dày) và các thuốc ức chế bơm proton làm
chế khả năng bài tiết qua ống thận
tăng pH dạ dày => chậm hấp thu các quinolon
 II.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc
Các tương – thức ăn
tác khác

 Ái lực của fluoroquinolon với receptor GABA có

Thức
thểăn
gâytrong dạ tác
ra các dàydụng
có thể
cólàm
hại chậm hấp thuđồng
trên TKTW,
nhưng
thời khôngnày
tác dụng ảnhcũng
hưởng tới nồng
bị tăng cườngđộbởi
tối một
đa đạt
sốđược trong huyết thanh trừ khi thức ăn có chứa
NSAIDs. 
Tươngnhiều Mg2+,
tác giữa một Al3+ (do NSAIDs
số thuốc cơ chế tạo(vd:
phức chelat
fenbufen)
dẫn
với đến làmvà
quinolon giảm
GABAhấp receptor
thu các quinolon)
sẽ dẫn đến tăng
kích thích não, đôi khi gây co giật, động kinh
II.7. Đại diện chính

Acid nalidixic (thế hệ I )

Dược động học: Acid nalidixic hấp thu nhanh và gần

như hoàn toàn từ đường tiêu hóa, chuyển hóa một phần
thành acid hydroxy nalidixic, có tác dụng kháng khuẩn
giống acid nalidixic, thải trừ chủ yếu qua nước tiểu

Chỉ định: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới chưa có

biến chứng do vi khuẩn Gram âm, trừ Pseudomonas.
 II.7. Đại diện chính

Ciprofloxacin( thế hệ II)

Dược động học: hấp thu nhanh và dễ qua tiêu hóa,
thức ăn và các thuốc chống toan làm hấp thu
thuốc chậm nhưng không đáng kể. Ciprofloxacin
đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ, thuốc qua
HRMN nhiều khi màng não bị viêm, thải trừ qua
gan, thận.

Chỉ định: nhiễm khuẩn nặng mà các thuốc kháng sinh

thông thường không có tác dụng(viêm tuyến tiền
liệt; viêm xương - tủy,...). 
Dự phòng bệnh não mô cầu và nhiễm khuẩn ở người
suy giảm miễn dịch
 II.7. Đại diện chính

Levofloxacin( thế hệ III)

Dược động học: hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn
qua đường tiêu hóa, thuốc khó thấm vào dịch não
tuỷ. Tỷ lệ gắn protein huyết tương là 30-40%.
Levofloxacin rất ít bị chuyển hoá trong cơ thể và
thảiđịnh:
Chỉ trừ gần như
Viêm hoàncấp,
xoang toànĐợt
quacấp
nước tiểuphế
viêm ở dạng
quản
cònmạn,
nguyên hoạt
Viêm tính.Viêm tuyến tiền liệt, Nhiễm
phổi,
khuẩn đường tiết niệu, Nhiễm khuẩn da, Dự
phòng sau khi phơi nhiễm
Tác dụng trên vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn kỵ
khí tốt hơn ciprofloxacin, ofloxacin, tuy nhiên
levofloxacin tác dụng trên Pseudomonas
aeruginosa yếu hơn so với ciprofloxacin.
 II.7. Đại diện chính

Moxifloxacin (thế hệ IV)

Dược động học: Moxifloxacin được hấp thu nhanh
qua đường tiêu hóa, SKD khoảng 90%. Thức ăn
không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc, chuyển hoá
qua đường liên hợp glucuronid và sulfat hóa,
không chuyển hoá qua hệ cytochrom P450

Chỉ định:nhiễm khuẩn xoang cấp, Nhiễm khuẩn da

và tổ chức dưới da, Viêm phổi mắc phải tại cộng
đồng mức độ nhẹ và vừa, Đợt cấp của viêm phế
quản mạn tính.
III Phân tích mối liên quan giữa đặc tính dược động
học, dược lực học với chỉ định lâm sàng của
Fluoroquinolon

1 Dược động học

2 Dược lực học

 1. Dược động học
Chuyển
Hấp thu Phân bố Thải trừ
hóa

● Đặc tính dược động học của một số fluoroquinolon

●
Đặc tính dược động học của một số fluoroquinolon
●
Đặc tính dược động học của một số fluoroquinolon

Đặc tính dược động học của một số fluoroquinolon

 1. Dược động học
1.1 Hấp thu
 Hấp thu tốt qua đường uống, SKD 70 - 90%, một
số thuốc có SKD trên 90% → Kháng sinh chủ
yếu dùng đường uống.
 Thời gian đạt Cmax là 1-3h. Thức ăn không làm
giảm SKD nhưng làm chậm thời gian đạt Cmax
của thuốc.
 Sự hấp thu qua đường uống bị suy giảm bởi các
cation hóa trị hai và ba
→ Nên uống fluoroquinolon 2 giờ trước hoặc 4 giờ
sau khi sử dụng bất kỳ chế phẩm nào có chứa các
cation này.

Ảnh hưởng của calci trong chế độ ăn đến

sự hấp thu ciprofloxacin.
 1. Dược động học
1.2 Phân bố
Thuốc liên kết với protein huyết tương thấp khoảng 10 - 40%.

Fluoroquinolon phân bố rất tốt vào trong các mô và dịch cơ

thể.

Có thể có trong
 Nồng độ thuốc Thuốc có khả năng thâm
 
Thuốc cũng tích nhau thai và sữa
trong nước tiểu nhập dịch não tủy tụ trong đại mẹ:
(trừ moxifloxacin), tương đối kém khi màng thực bào và ciprofloxacin,
thận, mô tuyến tiền não không bị viêm, ofloxacin,
bạch cầu đa
liệt, phổi cao hơn nhưng một số thuốc pefloxacin → thận
trong huyết tương → (ofloxacin) có thể thâm nhân → có hoạt trọng khi sử
điều trị ưu tiên nhập ở mức độ vừa phải tính chống lại dụng cho phụ nữ
cho nhiễm trùng khi có viêm → điều trị các sinh vật mang thai, phụ
đường niệu. viêm màng não… nữ đang cho con
nội bào
bú
1. Dược động học

1.3. Chuyển hóa:

 Chuyển hóa một phần qua gan.

 Moxifloxacin chuyển hóa chủ
yếu qua gan và thải trừ qua mật
→ thận trọng đối với BN suy gan.
1. Dược động học
1.4 Thải trừ
 1. Dược động học
1.4 Thải trừ

Hầu hết các fluoroquinolon được

thải trừ chủ yếu qua thận dưới
dạng còn hoạt tính, bài tiết qua
ống thận hoặc lọc qua cầu thận
(Bảng 46–2) → điều trị NK đường
niệu (trừ moxifloxacin) → BN suy
thận cần hiệu chỉnh liều, giảm liều
dùng của thuốc. Không cần điều
chỉnh liều cho người suy thận đối
với moxifloxacin.
T ½ = 3-10h
Một số thuốc có thời gian bán
thải tương đối dài như
levofloxacin, gemifloxacin,
gatifloxacin và moxifloxacin
cho phép dùng liều một lần mỗi
ngày.
 2. Dược lực học
Fluoroquinolon là kháng sinh Đặc tính diệt khuẩn của
có tác dụng diệt khuẩn fluoroquinolon phụ thuộc vào
(MBC/MIC ~ 1). nồng độ

Có tác dụng hậu kháng sinh dài=>

Phối hợp thuốc để tăng hiệu quả
điều trị: như các nhóm kháng sinh
phụ thuộc thời gian (beta lactam)
Liên quan giữa mật độ vi khuẩn (CFU) với
thời gian ở các mức MIC khác nhau.
 2. Dược lực học
Đối với kháng sinh fluoroquinolon: Chỉ
số PK/PD liên quan với hiệu quả của
fluoroquinolon là AUC0-24/MIC và
Cpeak/MIC.

Hiệu quả điều trị tốt khi:
 Gram (-): AUC0-24/MIC
trên 100-125.
 Gram (+): AUC0-24/MIC
trên 30.
 Cpeak/MIC từ 8 - 10 cũng
dự báo hiệu quả điều trị
tốt.
Ứng dụng chỉ số PK/PD của
fluoroquinolon:
 Để hiệu chỉnh liều với bệnh
nhân bị thay đổi thông số
dược động học như: bị bỏng,
suy gan, suy thận, người già,
trẻ em... hoặc với những bệnh
nhân bị nhiễm khuẩn nặng do
chủng vi khuẩn kháng thuốc.
 Để ngăn ngừa kháng thuốc
 IV

So sánh các thế hệ Quinolon về đặc

tính dược lý
 QUINOLON ĐƯỢC CHIA THÀNH 4 THẾ HỆ
Acid nalidixic Norfloxacin
Cinoxacin Ofloxacin
Oxolicin Ciprofloxacin
1 2

Levofloxacin
Trovafloxacin
Sparfloxacin
Alatrofloxacin
Moxifloxacin
3 4
 Dược động học
 Hấp thu: - Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa.
- Bị ảnh hưởng bởi thức ăn, kim loại, antacid, chất có tính kiềm,…
- Nhanh đạt nồng độ cao trong huyết tương.

Thế hệ 1 Fluoroquinolon ( Thế hệ 2,3,4)

Thức ăn ít ảnh hưởng tới hấp thu. Thức ăn làm chậm hấp thu.
Þ Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 2h. Tổng thể, sự hấp thu cơ bản là không đổi
Þ Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 1h.

Ciprofloxacin Tmax = 1-2h.

Ciprofloxacin cùng thức ăn Tmax gần
với 2h hơn.
 Dược động học
Phân bố:
Thế hệ 1 Fluoroquinolon (Thế hệ 2,3,4)

- Liên kết protein huyết tương rất cao, thể tích phân
bố nhỏ.
Þ Tương tác thuốc
- Phân bố kém tới các mô và cơ quan.
- Nồng độ tại cơ quan, đặc biệt là não rất thấp.
- Không qua nhau thai và sữa mẹ.
- Liên kết protein huyết tương
thấp, thể tích phân bố lớn.
Þ Ít tương tác thuốc hơn
- Đến được các mô, cơ quan (mô phổi, xương, tuyến
tiền liệt, tai mũi họng,...)
- Qua hàng rào máu não khi màng não bị viêm
nhiễm.
- Qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ.
 Dược động học
Chuyển hóa: - Đa số chuyển hóa ở gan, một số dạng chuyển hóa ở gan vẫn còn hoạt
tính.
VD: acid nalidixic

hoạt tính kháng khuẩn bất hoạt

- Với FQs (thế hệ II,III,IV):
Ức chế enzym CYP450 => Chú ý tương tác thuốc.
VD: Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin.. giảm sự chuyển hóa của
theophylline, dẫn đến quá liều theophylline.
 Dược động học
Thải trừ:
Thế hệ 1
- Thải trừ qua thận ở dạng đã chuyển hóa.
 Acid nalidixic: Trên 80%
- T1/2 ngắn (1,5h)
=> Cần dùng nhiều liều trong ngày
Fluoroquinolon (Thế hệ 2,3,4 )
- Thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng nguyên vẹn, một
số qua gan
 Ciprofloxacin: 40-50%
 Ofloxacin: 75 - 80%
 Gatifloxacin: > 70%
- T1/2 dài (3-10h)
Þ Cho phép dùng thuốc 1 lần 1 ngày.
Þ Ở bệnh nhân suy thận: hiệu chỉnh liều

VD: Hiệu chỉnh liều

Levofloxacin ở bệnh nhân
suy thận
 Các thông số dược động học của một số đại diện
Dose (g)
Protein binding Elimination
Quinolones (frequency per Cmax (mg L−1) AUC (mg h L−1) Half-life (h)
(%) route
day)
Nalidixic acid 1 (×4) Variable Variable 1.5 90 Renal
Enoxacin 0.6 (×1) 3.7 29 2 60 Renal
Norfloxacin 0.4 (×2) 1.5 10 3 15 Renal hepatic
Ciprofloxacin 0.75 (×2) 3.5 30 4 40 Renal and enteral
Ofloxacin 0.4 (×2) 4.8 64 6 40 Renal
Lomefloxacin 0.4 (×1) 2.8 26 8 10 Renal
Sparfloxacin 0.4 (×1) 1.0 20 18 40 Renal
Grepafloxacin 0.4 (×1) 1.4 14 14 50 Hepatic
Clinafloxacin 0.2 (×2) 1.6 18 6 40 Renal
Gatifloxacin 0.4 (×1) 3.8 33 12 20 Renal
Moxifloxacin 0.4 (×1) 3.1 30 13 50 Hepatic
Gemifloxacin 0.32 (×1) 1.0 9 7 60 Renal and other
Trovafloxacin 0.3 (×1) 2.5 40 12 85 Hepatic
Garenoxacin 0.4 (×1) 5.8 59 15 87 Renal and other
 Dược lực học
Ức chế cả 2 enzym DNA gyrase
Thế hệ 1 và topoisomerase IV

Chỉ ức chế enzyme

DNA gyrase
FQs

Thế hệ 2 Thế hệ 3,4

Gram(-) hiệu lực kháng DNA Tác động cân bằng

gyrase mạnh hơn topoisomerase. lên cả 2 enzym
Gram (+) thì ngược lại
 Tương tác thuốc
● Thế hệ 1: Liên kết mạnh với protein huyết tương

=>Tương tác với sulfamid hạ đường huyết, kháng

vitamin K, thuốc chống động kinh

● FQs: Ái lực với receptor GABA có thể gây ra các tác

dụng có hại trên TKTW, đồng thời tác dụng này cũng bị

tăng cường bởi một số NSAIDs.

 Phổ tác dụng

Thế hệ 1 Thế hệ 2
Hoạt tính trên Gram (-) vừa phải (trừ Phổ mở rộng trên Gram (-)
P.aeruginosa) Gram (+) (trừ S.pneumoniae)
Nhạy cảm với VK đường tiết niệu VK không điển hình

Thế hệ 3 Thế hệ 4
Phổ mở rộng trên Gram (-), Gram (+), Phổ mở rộng hơn thế hệ III
VK không điển hình hơn thế hệ II Trực khuẩn Gram (+), VK kị khí
 Chỉ định
Thế hệ 1 Thế hệ 2 Thế hệ 3 Thế hệ 4

Điều trị nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn tiết niệu Viêm phổi cộng đồng. Chủ yếu nhiễm khuẩn
đường tiết niệu – sinh có/không biến chứng, Viêm xoang cấp, viêm phế đường hô hấp.
dục không biến chứng. nhiễm khuẩn bể thận, quản mạn. Nhiễm khuẩn tiết niệu,
Hiện nay, việc sử dụng viêm tai giữa, viêm Nhiễm trùng tiết niệu và lậu ổ bụng, vùng chậu
những thuốc này bị hạn xương tủy, sinh dục, tiền (Gatifloxacin).
chế do vi khuẩn kháng liệt, da, mô mềm Đa nhiễm khuẩn mô mềm,
thuốc cao. xương
Chống chỉ định
Trẻ em dưới 16 tuối, phụ nữ có thai và
cho con bú trừ Ciprofloxacin (thế hệ 2)
vẫn được sử dụng

Tác dụng không

mong muốn
Hầu hết giống phần chung
Trên tim gây kéo dài khoảng QT trừ
Levofloxacin (thế hệ 3)
 Kết luận
Quinolon là một kháng sinh quan trọng, bằng cơ chế ức
chế quá trình tổng hợp acid nhân của vi khuẩn, đồng
thời các thế hệ sau đã mở rộng phổ hơn so với các
thế hệ đầu,tuy nhiên cần theo dõi đặc biệt khi sử
dụng các thuốc này để giảm tác dụng phụ của các
quinolon
Kháng sinh fluoroquinolone có các đặc điểm DĐH, dược
lý đặc biệt, là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng
độ
Bốn thế hệ thuốc quinolon đã ra đời, có những đặc
điểm giống và khác nhau, những quinolon ra đời sau đã
khắc phục được phần nào những hạn chế của thế hệ
trước
Tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn các kháng sinh khác nhưng
có nguy cơ ngày một tăng nên cần thận trọng khi lựa
chọn nhóm kháng sinh này.
Thanks for listening