BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ

ĐỐI VỚI VẮC XIN COMBE FIVE (liquid)

Tên generic: Vắc xin phòng bệnh Bạch hầu, Uốn ván, Ho gà, Viêm gan B và
bệnh nhiễm khuẩn do Haemophilus influenza týp b

Số đăng ký lưu hành tại Việt Nam: QLVX-1040-17 cấp ngày 30/05/2017

(Đợt 32 bs)

Báo cáo đánh giá đã được Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế thông qua và không bao
gồm tất cả các thông tin liên quan đến bảo mật thương mại của thuốc.

1 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five

 MỤC LỤC

1. Thông tin chung về quy trình tiếp nhận và xử lý hồ sơ 3

đăng ký vắc xin

1.1 Thông tin về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin 3

1.2 Quy trình thẩm định hồ sơ đăng ký vắc xin

2. Thông tin sản phẩm

2.1 Thông tin chung

2.2 Thông tin liên quan chất lượng vắc xin

2.3 Thông tin liên quan dữ liệu an toàn, hiệu quả của vắc
xin

2.4 Kết luận

2 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five

1. THÔNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ
SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN

1.1 Thông tin chung về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin:

- Hồ sơ vắc xin ComBe Five (liquid) được nộp tại Cục Quản lý Dược
ngày 18/05/2016, mã hồ sơ NN-27522 do Công ty Cổ phần Y tế Đức Minh, địa
chỉ: số 51, ngõ 205, ngách 323/83 Xuân Đỉnh, Bắc Từ Liêm, Hà Nội đăng ký và
công ty Biological E. Limited, địa chỉ: Plot No. 1, S.P Biotechnology Park,
Phase II, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Ranga Reddy District, 500 078
Telangana, India sản xuất.

- Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký ComBe Five (liquid) là vắc xin để
phòng các bệnh: bạch hầu, uốn ván, ho gà, viêm gan B và các bệnh nhiễm khuẩn
do vi khuẩn Haemophilus influenza týp b ở trẻ em từ 6 tuần tuổi trở lên

- Căn cứ pháp lý để chuẩn bị hồ sơ: Thông tư số 44/2014/TT-BYT ngày

25/11/2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc;

- Công ty đăng ký đã nộp đầy đủ hồ sơ đăng ký theo qui định của hồ sơ

ACTD, gồm các phần: hồ sơ hành chính, hồ sơ chất lượng, hồ sơ dược lý, hồ sơ
lâm sàng.

- Tình trạng cấp phép của vắc xin ComBe Five (liquid) tại thời điểm nộp
hồ sơ: vắc xin đã được cấp phép lưu hành tại: Cameroon, Ghana, Iran, Ivory
Coast, Madagascar, Myanmar, Niger, Nigeria, Pakistan, Philippines, Sri Lanka,
Tanzania, Uganda và vắc xin đã được tổ chức y tế thế giới tiền thẩm định năm
2011.

- Vắc xin có thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo qui định tại Điều 31 –
Thông tư 44/2014/TT-BYT qui định việc đăng ký thuốc nêu trên hay không?

 Vắc-xin ComBe-Five đã được Tổ Chức Y Tế Thế Giới (W.H.O.) tiền

đánh giá đạt yêu cầu về chất lượng vào 2011.
 Vắc-xin ComBe-Five thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo tiết d,
Khoản 5, Điều 31 của thông tư 44/2014/TT-BYT Quy định việc đăng ký
Thuốc.

3 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five

1.2 Quá trình xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin ComBe Five (liquid) (mã hồ sơ
NN-27522):

- Ngày tiếp nhận hồ sơ đăng ký vắc xin ComBe Five (liquid) tại Bộ phận
một cửa - Cục Quản lý Dược: 18/05/2016.

- Phòng Đăng ký thuốc tiếp nhận hồ sơ từ Văn phòng Cục: 19/5/2016

- Ngày bắt đầu đưa ra thẩm định hồ sơ: Tuần III/7/2016

- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin lần 1:

+ Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan-Nguyễn Thị Linh Chi (ngày
kết thúc thẩm định lần 1: 22/7/2016).

+ Phần hồ sơ chất lượng: Đỗ Thị Thảo, Hà Hoàng Phương (ngày kết thúc
thẩm định lần 1: 01/08/2016).

+ Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Nguyễn Phương Thanh, Nguyễn Liên
Hương (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 26/7/2016).

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần đầu: số
công văn số 14698 /QLD – ĐK, ngày 02/08/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ
sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính và hồ sơ chất lượng, hồ
sơ dược lý, hồ sơ lâm sàng.

- Công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 1 theo yêu cầu tại công văn số số
14698 /QLD – ĐK, ngày 02/08/2016 của Cục Quản lý Dược.

- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin ComBe
Five (liquid) lần 2:

+ Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Thị Linh Chi (ngày kết thúc thẩm định
lần 2: 05/9/2016).

+ Phần hồ sơ chất lượng: Đỗ Thị Thảo (ngày kết thúc thẩm định lần 2:
31/8/2016).

- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần hai: số
công văn 17321 /QLD – ĐK, ngày 06/09/2017 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung
các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính, hồ sơ chất lượng, hồ sơ lâm
sàng.

- Công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 2 theo yêu cầu tại công văn số 17321
/QLD – ĐK, ngày 06/09/2017 của Cục Quản lý Dược.
4 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five
 Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin ComBe
Five (liquid) lần 3:

+ Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Thị Linh Chi (ngày kết thúc thẩm định:
05/10/2016).

+ Phần hồ sơ chất lượng: Đỗ Thị Thảo (ngày kết thúc thẩm định:
27/10/2016).

+ Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc
thẩm định: 29/9/2016).

- Hồ sơ vắc xin ComBe Five (liquid) được trình Hội đồng tư vấn cấp giấy
đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm Đợt 32 (họp ngày 09/3/2017) và đã được
Hội đồng nhất trí cấp số đăng ký lưu hành cho vắc xin ComBe Five (liquid)
(Cục QLD sẽ bổ sung thông tin)

- Vắc xin được cấp số đăng ký lưu hành: QLVX-1040-17 hiệu lực 05 năm
theo quyết định số 196/QĐ-QLD ngày 30/05/2017 của Cục Quản lý Dược.

2. THÔNG TIN SẢN PHẨM:

2.1 Thông tin chung:

2.1.1 Tổng quan bệnh (theo mục đích phòng bệnh của vắc xin) tại Việt Nam:

Bệnh Bạch hầu, Ho gà, Uốn ván, Viêm gan B, Bại liệt và các bệnh liên quan đến
Haemophilus influenza týp b (Hib) là nhóm bệnh có tỷ lệ mắc và tử vong rất cao
ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi. Tỷ lệ này được giảm rõ rệt từ khi có vắc xin tiêm cho trẻ
trong chương trình tiêm chủng mở rộng (TCMR). Việc nghiên cứu tạo ra được
vắc xin kết hợp để trong một mũi tiêm phòng được nhiều bệnh: Bạch hầu, Ho
gà, Uốn ván, Viêm gan B, Bại liệt và các bệnh liên quan đến Hib đã tạo thuận
lợi trong việc thực hiện cho đối tượng tiêm chủng, cho chuyên môn và tiết kiệm
hơn về kinh phí, thời gian, v.v
Trong quá trình nghiên cứu và phát triển vắc xin phối hợp, Tổ chức y tế
thế giới (WHO) và các Nhà sản xuất đã luôn quan tâm đến an toàn, hiệu quả của
vắc xin có liên quan đến vắc xin ho gà toàn tế bào(wP). Trong vài thập kỷ qua,
vắc xin Ho gà toàn tế bào (wP) đã được dùng nhiều trong chương trình tiêm
chủng quốc gia và giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh ho gà, hiện nay các
5 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five
nước đang phát triển vẫn dùng chủ yếu (wP) bởi hiệu quả của(wP) không thua
kém (aP) mà giá thành hợp lý.
Việt Nam đã sử dụng vắc xin phối hợp 5 thành phần trong chương trình
TCMR từ năm 2010 cho đến nay với khoảng 4,5 triệu liều/năm và 100.000 liều-
200.000 liều/năm, đã có hiệu quả giảm rõ rệt về tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do
bệnh Bạch hầu, Ho gà, Uốn ván, Viêm gan B và bệnh liên quan đến Hib. (Bệnh
Ho gà năm 2013 ghi nhận 54 ca rải rác trên toàn quốc tương ứng tỷ lệ mắc
0,06/100.000 dân, giảm hơn so với năm 2012 (98 ca; 0,1/100.000 dân). Tuổi
mắc bệnh chủ yếu là trẻ dưới 1 tuổi (chiếm 39% số ca ho gà năm 2013). Trong
số ca mắc bệnh, phần lớn các trường hợp không tiêm chủng.

2.1.2 Thông tin chung về vắc xin ComBe Five (liquid)

ComBE Five (liquid) là vắc xin kết hợp 5 thành phần kháng nguyên Bạch
hầu, Uốn ván, Ho gà, Viêm gan B tái tổ hợp, Haemophilus influenza týp b
(DTwP – rHepB – Hib) dạng lỏng

2.2 Thông tin chất lượng:

2.2.1 Thành phần:

Mỗi liều 0,5 ml có chứa:

Giải độc tố bạch hầu tinh chế 25 Lf (≥30 IU)
Giải độc tố uốn ván tinh chế 5,5 Lf (≥60 IU)
Kháng nguyên ho gà (toàn tế bào) 16 IOU (≥4 IU)
Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B tinh 12,5 µg
chế
(r-HBsAg)
Polysaccharide của Haemophilus influenza
týp b (PRP), liên hợp với giải độc tố uốn ván 11 µg
(20-36,7 µg)
Al+++ (AlPO4) ≤ 1,25 mg
Thiomersal BP/ Ph.Eur 0,01 % w/v

2.2.2 Nhà sản xuất: nêu tất cả các nhà sản xuất tham gia vào quá trình sản
xuất vắc xin (tên, địa chỉ, vai trò).

BIOLOGICAL E. LIMITED
Plot No. 1, S.P Biotechnology Park, Phase II, Kolthur Village,
Shameerpet Mandal, Ranga Reddy District- 500 078, Telangana, Ấn Độ

6 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five

 2.2.3 Phản hồi của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định phần hồ sơ
chất lượng:

2.2.3.1 Thành phần hoạt chất:

- Bổ sung giải trình về việc số lô bán thành phẩm trên phiếu kiểm nghiệm
không phù hợp với nguyên tắc mô tả trong mục S.2.2.2
- Bổ sung các tài liệu liên quan đến chủng gốc & giấy chứng nhận của
CRI, bao gồm:
+ Bổ sung sơ đồ chú giải chi tiết cho quá trình tạo nguồn chủng làm việc
từ chủng gốc.
+ Bổ sung thông tin chất lượng của chủng gốc và chủng làm việc (về mặt
sinh học phân tử để kiểm chứng độ ổn định của các chủng gốc và chủng làm
việc).
+ Bổ sung thông tin so sánh trình tự DNA 16s hay DNA của chủng vi
khuẩn với chủng chuẩn của thế giới hay chủng cộng đồng để nhận dạng sự sai
khác, đột biến và phân tích những rủi ro có thể xuất hiện từ những đột biến này.
- Bổ sung thông tin thử nghiệm độc tính của các thành phần hoạt chất trên
“suckling mice”
- Bổ sung thông tin nối chuẩn In-house và chuẩn quốc gia, quốc tế.
- Hồ sơ chỉ cung cấp dữ liệu nghiên cứu độ ổn định của bán thành phẩm
từ năm 2007. Yêu cầu bổ sung dữ liệu nghiên cứu độ ổn định của thành phần
hoạt chất trong 05 năm gần đây.
- Dữ liệu độ ổn định của thành phần bạch hầu không phù hợp với tiêu
chuẩn hiện nay đăng ký. Yêu cầu giải trình và cung cấp các thông tin cập nhật.
2.2.3.2 Thành phẩm:
- Bổ sung thông tin kiểm định sản phẩm sau quá trình trộn.
- Bổ sung thông tin kiểm tra hàm lượng nội độc tố vi khuẩn (bacteria
endotoxin).
- Bổ sung đầy đủ thông tin của của nguyên liệu tham chiếu (ví dụ:
glycerol cho quá trình sản xuất nội độc tố bạch hầu)
- Bổ sung thông tin các thử nghiệm kiểm tra vi rút cho nguyên liệu
Mineed Beef Meat.
- Bổ sung thông tin đánh giá độc tố trong hợp chất của nguyên liệu bao bì
và ảnh hưởng của nó tới chất lượng sản phẩm trong và sau quá trình bảo quản.
7 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five
 - Bổ sung thông tin thử nghiệm Free PRP trong nghiên cứu độ ổn định.
- Yêu cầu giải trình lý do các thử nghiệm SDS-PAGE không sử dụng
chuẩn dương.
- Bổ sung phiếu kiểm nghiệm của Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và
sinh phẩm y tế theo qui định.
2.2.3.3. Giải trình, bổ sung của công ty:

Công ty đã có giải trình và bổ sung cụ thể theo yêu cầu của chuyên gia đạt
yêu cầu.

2.3. Thông tin của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định đối với phần
hồ sơ an toàn, hiệu quả:

2.3.1.Đánh giá của chuyên gia lâm sàng:

- Tổng quan lâm sàng: thiếu các thông tin như cơ sở phát triển sản phẩm,
tổng quan về sinh dược học, về dược lý lâm sàng. Công ty cần bổ sung các
thông tin trên theo yêu cầu của bộ hồ sơ kỹ thuật ACTD theo quy định.
- Tóm tắt về lâm sàng: Các nghiên cứu chọn đối chứng là vắc xin 5/1 do
Ấn Độ sản xuất, đã được cấp phép đăng ký lưu hành ở Ấn Độ nhưng chưa lưu
hành tại Việt Nam tại thời điểm xem xét. Yêu cầu bổ sung đầy đủ tóm tắt nghiên
cứu lâm sàng, bao gồm cả nghiên cứu pha I và pha II.
- Các báo cáo nghiên cứu: không có báo cáo nghiên cứu pha I & pha II.
Báo cáo nghiên cứu giai đoạn IV: đối chứng cùng với vắc xin được sản
xuất lưu hành tại Ấn Độ nhưng chưa lưu hành tại Việt Nam tại thời điểm xem
xét. Nghiên cứu pha 4 thiết kế không thua kém nhưng chưa biện luận về ngưỡng
không thua kém và cách tính toán cỡ mẫu.
- Bổ sung thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam theo qui định.
2.3.2 Giải trình, bổ sung của công ty:

Công ty đã có giải trình và bổ sung cụ thể theo yêu cầu của chuyên gia,
như:

- Công ty giải trình việc không thử pha I là do hướng dẫn của WHO đối với
thử pha I là phải làm trên người lớn tình nguyện khỏe mạnh nhưng tính chất của
vắc xin ho gà toàn tế bào gây phản ứng mạnh trên người lớn, mạnh hơn nhiều so
với trên trẻ nhỏ nên hướng dẫn của WHO không yêu cầu phải thử nghiệm lâm
sàng pha I; công ty không thử pha II do đã có nhiều vắc xin phối hợp 5/1 –
8 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five
DPwP-HepB-Hib đã được lưu hành và sử dụng trên thế giới nên không cần thiết
dò lại liều đối với vắc xin ComBe Five (Liquid).

- Nghiên cứu lâm sàng pha III và pha IV của vắc xin đăng ký đều được thực
hiện so sánh với vắc xin chưa lưu hành tại Việt Nam nhưng đã được WHO tiền
thẩm định (Shan 5 và Pentavac).
- Vắc xin đã được cung cấp cho các chương trình tiêm chủng của UNICEF
và PAHO với số lượng liều rất lớn.
- Vắc xin đã lưu hành trên 5 năm tại nước xuất xứ và được WHO tiền thẩm
định nên chỉ yêu cầu thử tính an toàn trên người Việt Nam theo quy định.

Vắc xin đã được cấp GCN kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng số
14/CN-K2ĐT ngày 22/5/2017 của Cục KHCN&ĐT đối với nghiên cứu bắc cầu
với tên nghiên cứu là: ”Nghiên cứu bắc cầu đánh giá tính an toàn của vắc xin kết
hợp 5 trong 1 (DTwP-rHepB-Hib) ComBe-Five (Liquid) do Ấn Độ sản xuất trên
trẻ Việt Nam khỏe mạnh từ 8-10 tuần tuổi theo phác đồ 3 liều, khoảng cách giữa
các liều là 4 tuần”.

Kết luận, đánh giá lợi ích/nguy cơ: Với các dữ liệu có được từ các nghiên cứu
lâm sàng, hiệu quả của vắc xin ComBe-Five (Liquid) thể hiện vượt trội so với
nguy cơ.

Kết luận của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh
phẩm: đồng ý cấp số đăng ký lưu hành 5 năm đối với vắc xin ComBe-Five
(Liquid).

9 Báo cáo đánh giá đối với vắc xin ComBe-Five