BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

SỬ DỤNG THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN

ThS.DS. Lê Phạm Tường Vân

Khoa Dược
Tình hình nhiễm nấm xâm lấn 2.5% 3.3%

Ước tính trên toàn cầu, nhiễm nấm gây hơn 1,5 triệu ca tử vong hàng năm,
tương đương với tỷ lệ tử vong do bệnh lao và gấp khoảng ba lần so với
bệnh sốt rét.*
Trên đối tượng bệnh nhi, nấm trở thành căn nguyên vi sinh vật quan trọng
đặc biệt trên các bệnh cảnh nặng, suy giảm miễn dịch, nhiều yếu tố nguy
cơ. Tại BV Nhi đồng 2, theo số liệu tổng hợp năm 2022 94.2%

Candida Aspergillus Khác

BV NĐ2 – năm 2022 Dịch màng Dịch não Dịch ống Grand
Tên chủng nấm Đàm Dịch bụng phổi tủy dẫn lưu Khác Máu Mủ Nước tiểu Phân Total Tỷ lệ%
Candida albicans 409 6 4 4 10 90 15 48 20 606 42.5%
Candida parapsilosis
complex 37 1 2 2 194 3 4 243 17.1%
Candida tropicalis 101 11 1 1 2 2 38 11 65 4 236 16.6%
Candida guilliermondii 1 30 31 2.2%
Candida spp. khác 79 4 2 4 92 13 28 4 226 15.9%
Aspergillus species 30 5 35 2.5%
Ochrobactrum anthropi 14 14 1.0%
Trichosporon species 8 4 12 0.8%
Khác 4 1 2 6 3 2 4 22 1.5%
Grand Total 661 22 1 5 11 20 472 50 151 32 1425
Tỷ lệ % 46.4% 1.5% 0.1% 0.4% 0.8% 1.4% 33.1% 3.5% 10.6% 2.2%
2
* Firacative C. Invasive fungal disease in humans: are we aware of the real impact? Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 2020;115
Các hướng dẫn điều trị
Căn cứ pháp lý và thực hành lâm sàng quan trọng
trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn:
- Người lớn
- Trẻ em

3
Các hướng dẫn điều trị
Quyết định 3429/QĐ-BYT NĂM 2021 của Bộ Y tế , “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn”

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ NHIỄM NẤM XÂM LẤN

CHƯƠNG 2. CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN
CHƯƠNG 3. THUỐC CHỐNG NẤM
CHƯƠNG 4. ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN
4.1. Nhiễm nấm Candida xâm lấn: máu, xâm lấn cơ quan
4.2. Nhiễm Aspergillus xấm lấn: phổi, ngoài phổi
4.3. Nhiễm nấm Cryptococcus: +/- HIV
4.4. Viêm phổi do Pneumocystic Jirovecii
4.5. Nhiễm nấm Talaromyces Marneffei
4.6. Nhiễm nấm khác: Coccidioides immitis phổi, Histoplasma phổi, Sporothrix schenckii phổi, Blastomyces phổi

CHƯƠNG 5. CÁC BIỆN PHÁP DỰ PHÒNG NHIỄM NẤM XÂM LẤN

4
Các nhóm thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn

5
von Lilienfeld-Toal, M., Wagener, J., Einsele, H., Cornely, O. A., & Kurzai, O. (2019). Invasive fungal infection: new treatments to meet new challenges. Deutsches Ärzteblatt International, 116(16), 271.
Các nhóm thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn
Cơ chế tác dụng

 Polyen : gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng tế bào.
 Azol: Ức chế CYP450 14α- demethylase của nấm, dẫn đến giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm.
 Echinocandin: Ức chế tổng hợp 1,3-β-D-glucan, từ đó phá vỡ thành tế bào nấm.
 Flucytosine: xâm nhập vào tế bào nấm thông qua protein vận chuyển màng tế bào, tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính (5-
fluorouracil), ức chế tổng hợp DNA và RNA, từ đó ức chế tổng hợp protein của tế bào nấm. 6
Các nhóm thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn
Phổ kháng nấm

7
Lewis, R. E. (2011, August). Current concepts in antifungal pharmacology. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 86, No. 8, pp. 805-817). Elsevier.
Các lưu ý trong sử dụng thuốc trên lâm sàng
- Azol: fluconazol, voriconazol

- Polyen: amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex

- Echinocandin: caspofungin, micafungin

8
Nhóm Azol: fluconazol, voriconazol

Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Isavuconazol

Đường dùng PO, IV PO, IV PO, IV PO, IV PO, IV

Hấp thu Sinh khả dụng Sinh khả dụng PO Sinh khả dụng 54% Sinh khả dụng Sinh khả dụng >
>90% phụ thuốc nhiều vào khoảng 96% 98%
dạng thuốc và thức
ăn
Gắn kết với protein 12% > 95% > 95% 58% 98%

Phân bố (Vd L/Kg) 0,6 - 1 11 428 0,8 – 4,6 6,5

Chuyển hóa CYP2C19 (chủ yếu), CYP3A4 Glucoronic hóa CYP2C19 (chủ yếu), CYP3A4 và CYP3A5
CYP2C9 và CYP3A4 CYP2C9 và CYP3A4
Thời gian bán thải 15 - 72 64 25 - 31 - 56 - 77
(giờ)
Thải trừ 80% thải trừ qua 40% thải trừ qua 66% liều thải trừ 80% thải trừ chủ 46,1% thải trừ qua
nước tiểu ở dạng nước tiểu, 3% - qua phân dưới dạng yếu qua nước tiểu, phân và 45,5% qua
thuốc không đổi 18% qua phân ở không đổi 2% dưới dạng không nước tiểu, chủ yếu
dạng thuốc không đổi dưới dạng chất
đổi chuyển hóa

Fluconazol và Voriconazol đều có dạng uống có sinh khả dụng tốt và đều thấm tốt qua hàng rào máu não
Dạng uống voriconazol: sự hấp thu bị ảnh hưởng bởi thức ăn  uống xa bữa ăn 9
Nhóm Azol: fluconazol, voriconazol

Tương tác thuốc :

Fluconazol và voriconazol chuyển hóa qua gan bởi CYP2C19

(chủ yếu), CYP2C9 và CYP3A4 đồng thời cũng là chất ức chế
các enzym này:

 Azol ức chế chuyển hóa, tăng nồng độ và tác dụng không

mong muốn của thuốc dùng đồng thời.

 Thuốc cảm ứng chuyển hóa ở gan: làm giảm nồng độ, hiệu
quả của azol.

 Thuốc ức chế chuyển hóa ở gan: làm tăng nồng độ/độc

tính của azol.

10
Nhóm Azol: fluconazol, voriconazol

Tương tác thuốc

Thuốc tương tác với Fluconazol Hậu quả Xử trí

Astemizol, cisaprid, erythromycin, halofantrin, pimozid, quinidin, Kéo dài khoảng QT CCĐ phối hợp
terfenadine, domperidon …

Rifampicin ↓ nồng độ fluconazol ↑ liều fluconazol

Acenocoumarol, alfetanil, amitriptylin, carbamazepin, celecoxib, cyclosporin, ↑ nồng độ, ↑ nguy cơ độc Theo dõi độc tính, cân
fentanyl, ivacaftor, methadon, midazolam, nortriptylin, naproxen, tính của thuốc bị tương tác nhắc↓ liều thuốc bị
lornoxicam, meloxicam, diclofenac, olaparib, phenytoin, rifabutin, saquinavir, tương tác (cyclosporin ↓
sirolimus, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, clorpropamid, glibenclamid, còn 1/2 liều).
glipizid, tolbutamid, tacrolimus, nifedipin, nicardipin, amlodipin, verapamil,
felodipin, tofacitinib, vinblastin, vincristin, warfarin, zidovudine, doxorubicin

11
Nhóm Azol: fluconazol, voriconazol

Thuốc tương tác với voriconazol Hậu quả Xử trí

Sirolimus ↑ nồng độ sirolimus CCĐ phối hợp
Cisaprid, quinidin, amiodaron, domperidon … ↑ nguy cơ kéo dài khoảng QT CCĐ phối hợp
Carbamazepin, phenobarbital, rifampicin ↓ nồng độ voriconazol CCĐ phối hợp
Efavirenz (liều ≥ 400 mg/lần/ngày) ↓ nồng độ voriconazol, ↑ CCĐ. Nếu phối hợp, liều voriconazol 400 mg x 2 lần/ngày,
nồng độ efavirenz liều efavirenz 300 mg x 1 lần/ngày.
Ritonavir (liều ≥ 400 mg/lần x 2 lần/ngày) ↓ nồng độ voriconazol CCĐ phối hợp với liều cao ritonavir. Tránh phối hợp với liều
thấp ritonavir (100 mg x 2 lần/ngày), chỉ phối hợp khi lợi ích
vượt trội nguy cơ
Phenytoin ↓ nồng độ voriconazol Tránh phối hợp. Nếu phối hợp, liều voriconazol 5 mg/kg (IV)
hoặc 200 - 400 mg (đường uống) x 2 lần/ngày (bệnh nhân >
40 kg).
Everolimus ↑ nồng độ, ↑ nguy cơ độc tính Tránh phối hợp
của thuốc bị tương tác
Acenocoumarol, alfentanil, alprazolam, cyclosporin, ↑ nồng độ, ↑ nguy cơ độc tính Theo dõi độc tính, cân nhắc ↓ liều thuốc bị tương tác
fentanyl, lovastatin, methadon, midazolam, delavirdin, của thuốc bị tương tác (cyclosporin ↓ còn 1/2 liều, tacrolimus ↓ còn 1/3 liều - theo
nevirapin, diclofenac, ibuprofen, omeprazol, oxycodon, dõi nồng độ thuốc trong máu; liều omeprazol ↓ còn 1/2
sufentanil, tolbutamid, glipizid, glyburid, tacrolimus, liều)
saquinavir, amprenavir, nelfinavir, triazolam, vinblastin,
vincristin, warfarin. Doxorubicin …

12
Nhóm Azol: voriconazol

 Thành phần cyclodextrin trong dạng bào chế tiêm tĩnh mạch của voriconazole: lưu ý bệnh nhân suy giảm
chức năng thận

Sanford Guide 2022

Thông tin hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất 13
Nhóm Azol: voriconazol
Cyclodextrin trong thành phần voriconazole IV
Là thành phần tá dược được phát minh từ 1891, đến năm 1976 chế phẩm thương mại đầu tiên gồm cyclodextrin và
prostaglandin (Prostarmon-E™ sublingual tablets) được ra đời tại Nhật.

“Cyclodextrins have the capabilities to encapsulate the CÁC ỨNG DỤNG CỦA CYCLODEXTRIN
guest molecule into its cavity and improve the solubility,  Cải thiện độ tan
stability, and release profile of the drugs”  Tăng sinh khả dụng
 Tăng độ ổn định hóa lý (thủy phân, nhiệt độ …)
 Cải thiện mùi vị
Budhwar, Vikas. "Cyclodextrin complexes: An approach to improve the physicochemical properties of drugs and applications of cyclodextrin complexes." Asian Journal of Pharmaceutics (AJP) 12.02 (2018). 14
Nhóm Azol: voriconazol
Cyclodextrin trong thành phần voriconazole IV

15
Nhóm Azol: voriconazol

 Trong các thí nghiệm trên động vật, tác động trên thận của  AUC beta cyclodextrin tăng 4 lần ở các BN thanh thải
beta cyclodextrin (SBECD) phụ thuộc liều, không làm thay đổi Creatinin 30 - 50 mL/phút.
chức năng thận, và có thể đảo nghịch khi ngừng thuốc.
 Dựa trên các nghiên cứu quan sát tiền lâm sàng (preclinical
 Các nghiên cứu cho thấy voriconazol IV không làm tăng nguy
studies), Mỹ và Châu Âu khuyến cáo tránh dùng cho các đối
cơ độc tính trên thận hơn các thuốc kháng nấm khác tượng suy thận trung bình đến nặng.
(amphotericin B, fluconazole).
 Một số chuyên gia dẫn chứng các nghiên cứu lâm sàng sử
 Một số nghiên cứu lâm sàng gần đây cho thấy SBECD không
dụng vori IV trên đối tượng suy thận TB đến nặng, không làm
tích lũy trong tế bào biểu mô thận; không có mối liên hệ giữa tăng bệnh suất và tử suất -> Khi không có lựa chọn khác thay
SBECD và suy giảm chức năng thận dù có tích lũy trong máu, thế, có thể cân nhắc lựa chọn, tuy nhiên đv BN ICU, BN ghép
kể cả trên BN ICU, tuy nhiên cần theo dõi chức năng thận  tạng, ghép TB máu, bệnh máu ác tính thường sử dụng nhiều
Safe in patients with renal insufficiency; tolerate voriconazol thuốc độc tính cao trên thận  nguy cơ cao độc tính
IV up to 7 days.
 Không có dữ liệu đầy đủ trên trẻ em, đặc biệt trẻ < 2 tuổi
 Dữ liệu từ một số ít nghiên cứu trên trẻ em có suy giảm chức
năng thận cũng cho thấy voriconazol IV an toàn, một số báo  Careful risk – benefit assessment for this off-label use
cáo ca trên trẻ sơ sinh thiếu tháng.
1. Wang, Linlin, and Zanling Zhang. "Comment about the safety of intravenous voriconazole formulated with sulfobutylether beta-cyclodextrin." Expert Opinion on Drug Safety 21.1 (2022): 133-134.
2. 16
Tragiannidis, Athanasios, and Andreas Groll. "Reply to letter to the Editor to ‘Comment about the safety of intravenous voriconazole formulated with sulfobutylether beta-cyclodextrin’." Expert Opinion on Drug
Safety 21.1 (2022): 135-136.
Polyen: amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex

AmB deoxycholat AmB lipid complex

Đường dùng IV IV
Hấp thu Hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa
Gắn kết với protein >99%

Phân bố (Vd L/Kg) 0,4 - 4 -

(người lớn: 131)
Chuyển hóa Rất chậm và không bị ảnh hưởng do suy thận, suy gan/ thẩm phân máu

Thời gian bán thải T1/2 (giờ) -

15 - 24 (người lớn: 173)
Thải trừ Bài tiết chậm lượng nhỏ qua nước tiểu -

 Không chỉnh liều khi suy thận, suy gan, lọc máu; tuy nhiên nếu suy thận xảy ra trong quá trình dùng thuốc, giảm 50%
liều hằng ngày hoặc tăng khoảng cách liều (khi không còn lựa chọn khác).
 Không dùng dạng AmB lipid cho nhiễm nấm niệu.
17
Polyen: amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex
AmB Deoxycholate AmB lipid complex
Dạng thuốc 50 mg 50 mg/10ml
Bột đông khô pha tiêm Phức hợp lipid tiêm tĩnh mạch
Liều dùng 0,5 – 1,5 mg/kg/ngày 3 – 5 mg/kg/ngày
Test dose 0,1 mg/kg/ngày (20-60’) hoặc -
0,25 mg/kg/ngày (6 giờ)
Độc tính trên thận *** *
Giá tiền * *****

Theo HD BYT 2021, cân nhắc ưu tiên amphotericin B phức hợp lipid khi:
 Suy thận trước khi điều trị
 Sử dụng nhiều thuốc độc thận
 Hạ kali, magie trước khi điều trị
 Đa niệu
 BN ghép tạng rắn (bao gồm ghép tủy xương)
 Cao tuổi
Trẻ sơ sinh: AmB deoxycholate dung nạp khá tốt, ưu tiên hơn dạng lipid vì dữ liệu giới hạn, không ưu thế hơn.
18
Polyen: amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex

PHẢN ỨNG LIÊN QUAN TIÊM TRUYỀN

― Phổ biến khi sử dụng dạng cổ điển, thường không hoàn toàn giảm đi nếu thay bằng
dạng phức hợp lipid.
― Xuất hiện trong vòng vài giờ sau khi bắt đầu truyền thuốc.
― Triệu chứng: sốt, rét run, đau đầu, đau khớp, nôn, buồn nôn, tụt huyết áp.
― Thường ở liều đầu tiên, giảm ở các liều sau.
― Dự phòng:
• Dùng liều test (có thể không cần ở trẻ sơ sinh), dùng liều thấp -> tăng dần.
• Truyền chậm (2-6h)
• Pre-medication: paracetamol/ ibuprofen, diphenhydramin, thuốc chống nôn,
hydrocortisol.

19
Nhóm Echinocandin: caspofungin, micafungin

Caspofungin Micafungin
Đường dùng IV IV

Hấp thu Hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa

Gắn kết với protein 97% > 99%

0,22 – 0,5
Phân bố (Vd, L/Kg) -
(pha cuối)
CYP3A4 (không phải con đường
Chuyển hóa Chuyển hóa bằng cách tự phân hủy
chuyển hóa chính)
Thời gian bán thải 9 -11 4 - 21
(giờ)
41% thải trừ qua nước tiểu và 34% qua phân; 71% thải trừ qua phân và 11% qua
Thải trừ 1,4% liều thải trừ qua nước tiểu dưới dạng
nước tiểu (<1% dạng không đổi)
không đổi

20
Nhóm Echinocandin: caspofungin, micafungin
Caspofungin Micafungin
• Gần như không thải trừ qua nước tiểu dạng còn hoạt tính -> không dùng trong nhiễm nấm
tiết niệu.
• Thấm vào dịch não tủy rất thấp.
• Lựa chọn ưu tiên trong nhiễm Candida xâm lấn trong ICU.

Hướng dẫn liều Từ 3 tháng Từ sơ sinh

trên trẻ em (Trẻ sơ sinh dữ liệu giới hạn)

Liều nạp 70 mg/m2 Không

Liều tối đa 70 mg 200 mg
Liều trẻ em 50 mg/m2 2 - 4 mg/kg (2-10)
BHYT Có điều kiện Có điều kiện
- Điều trị theo kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn (Candida - BHYT thanh toán trong điều trị COVID-19 theo
hoặc Aspergilus) ở bệnh nhân nguy cơ cao có sốt, giảm hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 của
bạch cầu trung tính; Bộ Y tế.
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn;
- Điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở bệnh nhân
kháng trị hoặc không dung nạp với các trị liệu khác.

HDSD của NSX, Uptodate 21

Tác dụng không mong muốn của các
thuốc kháng nấm
Lewis, Russell E. "Current concepts in antifungal pharmacology." Mayo
Clinic Proceedings. Vol. 86. No. 8. Elsevier, 2011.

22