育 教

教 合因
合因 教育
合因
教育
教育 因
因 育 合
合 教 育 教育
合因基因和表型相关性分析合因 教
合因
教 育
教 育 Clinical correlation analysis
因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 沈亦平 因 教
PhD FACMG ABMGG
合
2021 02 合
1 教育
教育 @基因检测与遗传咨询实践能力培训（第一期） 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教育 教
因
合因 育 合 教育
 育 教
教 合因
合因 教育
合因
教 育
育 因
合 因教
CONTENT教 育 01 遗传异质性与多效性
合
Beyond one to one gene-disease relationship
genetic heterogeneity and 育 pleiotropism
因 教 育 教
合 因 合 因
02 合
Due to different types of mutation
育 (mechanism)
育 不同种变异/致病机理
因 教
因教 合
合 育 Due to
03 不同位置的变异
mutations at different position

因 教 育 育
合 因教 育 因 教
合
04 不同转录本 （高级班） 因 教
Due to different transcripts
合
合 教 育
教育 Implications for genetic testing and genomic medicine 因
因 教 育 05 育
对基因检测与临床干预的指导
育 合
合 教 教
合因 合 因
合 因
育
教育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
教 合
合因
01： One gene ≯ one disease 一个基因对应多个遗传病 教 育
合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
~1/3 of genes are associated with more than one condition 因
合因 育 合 教育
 育 因教
01：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 教 育 manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 疾病分类体系 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因
分子机理
合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合表型变异度
因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 遗传模式 育
育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因 教
01：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 教 育 manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 文献有结论 教 育
合因 合 因 教 分子机理相同合因
教 育 同一家系中不同个体间的
教 育 因 临床表型差异度比不同家
因 合 系间个体差异度还大
合 育
因 教
遗传模式的不同只是体现疾病严重性的不同 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教
表型差别体现在同一器官中
教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因 教
01：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 教 育 manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教
文献有结论 育
合因 合 因 教
合因
分子机理不同
教 育 不同遗传模式的疾病的临
教 育 因 床表型不同
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 教
因教 合因
合 教育
案例 因
合 育
育 因教
因教 合
3y 合
女孩
教育 育 育
因 教 教
主诉： 合 合因
育 合因
育 教
癫痫，2019.2.28发作1次，5月份（出生后两个月）左右发热，体温38-39度，当天抽
因
因 教 合
搐5-6次，之后将丙戊酸钠加量至2.8ml，1天2次，2019.9.19发热抽搐1次，2020.1无
合 热抽搐1次表现为双眼上翻，四肢抖动，持续时间1-2分钟，2020.9月至今有四次发作，
育
因 教 育
发作表现为眼睛上翻，口唇发绀，持续1-2分钟，2020.11发作4次。（注意SCN1A基因， 育
合
患儿先为发热抽搐，转成无热抽搐。） 因 教 育 因 教
合 因教 合
无明确家族史 合 教育
育
因 教 育 育 育 合因
合 教
2020年12月进行家系全外显子测序
教 教
合因 合因 合因
育
教 育 教
因 合因
合 育 教育
 育 教
因教 合因
合 教育
案例 因
合 育
育 因教
变异编号：
因教 合
219 合 教育 育 育
因 教 教
合 合因 合因育
育 因 教
因 教 合
合 育
早发性婴儿癫痫性脑病6型（Dravet综合征）（Epileptic encephalopathy, early infantile, 6 (Dravet syndrome); EIEE6; OMIM:607208）是一种以常染

因 教
色体显性方式遗传的疾病。患者通常于一岁前发病。主要临床特征为全身阵挛性癫痫或强直性阵挛性癫痫发作，单侧阵挛性癫痫发作。该病临床
育
表现多变，最初由发热引起癫痫，之后患者也会出现其他癫痫类型，如失神发作、复杂的部分癫痫发作、肌阵挛发作等。此外，患者精神运动发 育
合 因 教
育迟缓，常停滞在两岁，并且可能会出现其他神经系统体征，如共济失调、锥体束征等。EIEE6大部分变异为新发突变。
育 因 教
合 因 教
家族性热性惊厥3A型（Febrile seizures, familial, 3A; FEB3A; OMIM:604403）是一种以常染色体显性方式遗传的疾病。患者通常于6个月至6岁之 合
间发病。主要临床症状为复杂性热性惊厥，癫痫，神经系统发育延迟或异常体征。FEB3A患者直系亲属中会有癫痫病史。 合 教 育
教 育 因
全面性癫痫伴热性惊厥2型（Epilepsy,
因 育 合
generalized, with febrile seizures plus, type 2; GEFSP2; OMIM:604403）是一种以常染色体显性方式遗传的
育 育
合 教 教
疾病。患者通常于6个月至6岁发病，单纯型热性惊厥通常在6岁后缓解。主要临床特征为伴有发热的全身性癫痫发作，热性惊厥，全身性强直阵挛
因 教
合 合 因
发作，失神发作，肌阵挛性癫痫发作，偏侧阵挛性发作，局灶性癫痫发作等，但患者精神运动发育正常。该病患者临床表现多样，严重程度多变。
因
育 合 育
家族性偏瘫性偏头痛3型（Migraine, familial hemiplegic, 3; FHM3; OMIM:609634）是一种以常染色体显性方式遗传的疾病。患者通常于20岁前发
教
病。主要临床特征为眼睛畏光，由光线，突然站立或眼睑直接压力会引起持续3-10秒的短暂失明，失明发作期间没有瞳孔反射。患者还会有偏头
因 教
合因
痛，偏瘫等症状。FHM3具有遗传异质性。
育 合 教育
 育 教
教 合因
合因
01： introduction 铺垫 教 育
因
合 channel are expressed in GABAergic
SCN1A encodes the voltage-gated Nav1.1 (Sodium) 教 育 interneurons (inhibitory
教
neurons). Nav1.1 育 因neurons.
loss of function leads to disinhibition of cortical pyramidal
In families因with mutations in SCN1A,育 合
a broad spectrum of phenotypes ranging from unaffected to individuals
合
with simple febrile seizures, to教 育
patients with severe epileptic encephalopathies can be observed.教育
合因
loss-of-function variants 因
such as nonsense, invariant 教
splice site, or frameshift mutations in 因
合and rarely in milder familial 育 合 SCN1A are
primarily seen in patients with Dravet syndrome cases. Dravet syndrome is a
育
treatment-resistant 因 教
and life-threatening developmental and epileptic. encephalopathy.
因 教 合
A per gene estimate of the impact on fitness (e.g. survival and reproduction) for
合 育 individuals who harbor heterozygous loss-of-function variants in the gene. In

因 教 育 育
population genetics, s is a measure of relative fitness between two states. Practically,

合 因 教 育 因 教
it can be translated to loss in fitness as measured by number of children. As an
example, an sHet of 0.1 would translate to all individuals who have loss-of-function

合 教 合
variants in the gene having 10% fewer children than individuals who do not have the
因
same damaging mutations. Even small values of s (e.g. 0.01) can have major
合 育
evolutionary consequences. Values range from 0 to 1. Genes with larger values (closer
to one) are more intolerant of mutations. 教
教 育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
https://decipher.sanger.ac.uk/search/genes?q=scn1a 因
合因 育 合 教育
 育
https://decipher.sanger.ac.uk/gene/SCN1A/overview/protein-genomic-info 教
教 合因
合因introduction 铺垫
01： 教育
合因
教育
教育 因
因 育 合
合 教 育 教育
因 教
合 合因
育 合因
育 因教
因教 合
合 育
因教 育 育
合 教 育 教
合因 因教 合因
合 教育
育
因 教 育 育 育 合因
合 因教 教 教
合 合因 合因
育
教育 教
因 合因
合 育 教育
 育 因 教
03：
教 合
合因One gene many diseases due to different
different locations 教 育 mutations at

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合G59S; N54K
W44C; R75Q
合 Many
教育
教育 KID and HID syndromes are identical at
因
molecular level ASP50ASN

因 育 育 育
H73R 合
合 教 教 教
合因
D66H; Y65H

合 因 因
育 合 育
教 因 教
合因 育 合 教育
 育 因 教
02：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 (ex. 教 育
SCN1A)
manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 育
ANN NEUROL 2019;85:514–525
教
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育
Condition onset mutations De novo
因 mechanism phenotype

因 育 育 育 合
合 教
Early infantile SCN1A -6-12
教
Specific missense

教
100% GOF Seizure, profound DD, movement disorder

合因
encephalopathy wks
Dravet syndrome
合
<1yr 因 LOF+missense
因 95% Total LOF (HI) Seizure, Psychomotor delay, DD

育 合 育
GEFS+/FEB3A
教
6m-6yrs Missense+truncation

因 教
Sometimes, with 10% as
parental mosaicism
Partial LOF Seizure, normal psychomotor development

合因 FHM3 6-15yrs missense

育 合
occasionally
教育
unclear – mutations result in a ↓ in
inhibitory transmission
Mild seizure in infant, migraine,
hemiplegia
 育 因教
教 合
合因
05： 育
implications for reporting and counseling
教
合 因
教 育
教 育
1. 报告中基因相关疾病栏列出与变异相关的疾病 因
因 育 合
合
2. 对已经报道过的变异，
教
总结并介绍患者的临床表型
育 教 育
合因
及预后，但指出个体间临床表型差异性的可能
合 因 教
合因
教育
教 育
3. 对未报道过的变异， 根据变异类型及发病时间，家
因
因
族成员的发病情况等做大方向的评估，同时指出G-P 合
合 育
不确定性
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因 教
教 合
合因implications for reporting and counseling
05： 教 育
合 因
教育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 育
变异致病性分析依据及结论(very certain)
教
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合 育 基因型与表型相关性分析 (quite certain)

因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教 育
教育 因 certain)
因 育 育
基因型与预后/疗效相关性分析 (somewhat
育 合
合 教 教 教
合因 合 因 因
合 certain)
预测（less 育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因 教
教 合
合因
01： 育
One condition many genes 遗传异质性-（ex.
教 偏头痛)
合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 Studies of twins indicate a 34% to
教 育51%
合因 合因 教 因
genetic influence of likelihood
合 geneticto develop
育
migraine headaches. This
教 is stronger for migraines with
教 育 relationship
因
因 合 than for migraines without aura.
aura
合 育
因 教 育 Mendelian disorder of migraine 育 is not
合 因 教 common育 教
but increasing number
因 of
合 教 conditions
monogenic
因 合 are known to be
合associated with migraine, genetic testing教育
教育 is feasible and of clinical value for
因
因 育 育 diagnosing and
育
managing familial合
合 因 教 教 migraine at this
教 point
合 合因 合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
教 合
01：合因 One condition many genes 遗传异质性-（ex.教 育 偏头痛)
合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教 育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
+mitochondrial loci
因
合因 et al. The Journal of Headache and Pain
Sutherland
育 (2019) 20:72 合 教育
 育 因 教
教 合
合因implications for testing, reporting and
05： 教 育counseling
合 因
教 育
教 育 因
1. Selecting the right patient
因 育 合
2. Designing the right test
合 教 育 教 育results
3. Explain the meaning of negative
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 ~40 GWAS loci
育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
Current Opinion in Neurology: June 2019 - Volume 32 - Issue 3 - p 41
 育 因教
教 合
合因Importance of re-phenotyping 教育
05：
合因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因教
合因
教育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
教 合
合因Importance of deep phenotyping 教育
05：
合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教育
教 育
One LOF variant by exome+ a deep intron variant by WGS
因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
02：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 (ex. 教 育
PTPN11)
manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育
lentigines, EKG abnormalities, ocular hypertelorism, obstructive
教
因
合因
cardiomyopathy, pulmonic stenosis, abnormalities of genitalia,
retardation of growth, and deafness

育 合 教育
 育 因 教
02：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 (example) 教 育 manifestation

合 因
教 育
教 育
PTPN11 gain of function mutations 因
causes Noonan syndrome
合
合因 教 育 育 教 育
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
02：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 (example) 教 育 manifestation

合 因
教 育
教
PTPN11育 因
loss of function mutations causes Metachondromatosis
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因 教
02：因 教
Different disease entity vs. different disease manifestation 合
合 教 育
03: 不同疾病还是同一种病的不同表现 (example) 因
合 育
PTPN11 育 dominant negative mutations causes 教
LEOPARD
因
syndrome
教 合
合因 教 育 育 教 育
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教 育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因 教
02：
教 合
合因 Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 (ex. 教 育
PTPN11)
manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
Splitting
合
合因 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合 因
育
教 育
lentigines, EKG abnormalities, ocular hypertelorism, obstructive
教
因
合因
cardiomyopathy, pulmonic stenosis, abnormalities of genitalia,
retardation of growth, and deafness

育 合 教育
 育 因教
教 合
合因
01： 育
One gene many diseases 一个基因对应多个遗传病
教
合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合因 教
合因
教育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教育 因
因 育 育 育 合
合 教 教 教
合因 合 因
合因
育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
02：
教 合
合因Different disease entity vs. different disease
不同疾病还是同一种病的不同表现 (ex. 教 育
SCN1A)
manifestation

合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育 Epilepsia, Volume: 51, Issue: 12, Pages: 2474-2477

合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教 育
教育 因
Condition
因
onset
育 mutations
育
De novo
育 合
mechanism

合 教 教 教
合因 因
Dravet syndrome <1yr LOF+missense 95% Total LOF (HI)

合 合 因 lumping
GEFS+/FEB3A
育
6m-6yrs Missense+truncation Sometimes, with 10% as
parental mosaicism
教育 Partial LOF

教 因
合因 合 教育
FHM3 6-15yrs missense occasionally unclear – mutations result

育 in a ↓ in inhibitory
transmission
 育 教
教 合因
合因
03： 变异位置与疾病严重性 教育
合因
教 育
教育 因
因 育 合
合 教
Neurofibromatosis type
育
incidence of 1:2,000–3,000, is characterized by a highly
教 育variable clinical
1 (NF1), a common genetic disorder with a birth

合因 因 教
合 affecting p.Arg1809 and a single
phenotype correlations have been reported for 合 因
presentation. To date, only two clinically relevant intragenic genotype-
NF1missense mutations

variants predispose to a教
育 amino acid deletion p.Met922del. Both

教 育 因 distinct mild NF1 phenotype with neither externally

因 合
visible cutaneous/plexiform neurofibromas nor other tumors. Major superficial
合 育 plexiform neurofibromas and symptomatic spinal neurofibromas were more

因 教 育
prevalent in these individuals compared with classic NF1-affected cohorts
(both p < 0.0001). Nearly half of the individuals had 育 symptomatic or
合 教 育 教
合因 因confer a high predisposition to
asymptomatic optic pathway gliomas and/or skeletal abnormalities.

因
develop malignancies
教
Additionally, variants
合
in this region seem to
compared with the general NF1-affected population (p
= 0.0061).合Our results demonstrate that theseNF1missense mutations,教育
教育 因at
although located outside the GAP-related domain, may be an important risk

因 育 育 育 合
factor for a severe presentation. A genotype-phenotype correlation

合 因 教 教 theNF1region 844–848 exists and will be valuable in the management and

教
合 合因 genetic counseling of
因
a significant number of individuals.

育 合 育
教 因 教
合因
DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.12.001
育 合 教育
 03：One 育gene many diseases due to different mutation at 因 教
因 教 合
合different locations
教 育
合 因
教 育
教 育 因
因 育 合
合 教 育 教 育
合因 合 因 教
合 因
教 育
教 育 因
因 合
合1. Geleophysic dysplasia教
育
and acromicric dysplasia are clinically distinct but allelic conditions. All
因 教 育 教 育
located in exon合 41 or 42
2. Through a literature search, eighteen因 育 因Three
合 mutations of FBN1 causing
因 教 合
EL were found.
mutations can cause EL and MFS in different families. Mutations of cysteine substitution were
found in fifteen families.
合 教育
教 育 因
3. All
因
mutations occurred in or affected exon 64 of the FBN1 gene (2 were splice site mutations
育 育 A distinctive phenotype育consisting of partial 合 in
合 intron 教
64 that resulted in skipping of exon 64).
教 教
manifestions of 因Marfan syndrome, a 因 因
progeroid facial appearance, and clinical features of
合
lipodystrophy were present in all 合
individuals. 合 育
教 育 教
因
合因 育 合 教育
 育 因教
03:
教
因 gene many diseases due to different育mutations at 合
合One 教significance
05 different locations and the clinical 因
合 育
育 因 教
因 教 合
合 教 育 育 育
教
合因 合 因 教
合因
教 育
教 育 因
因 合
合 育
因 教 育 育
合 因 教 育 因 教
合 因 教 合
合 教育
教 育 因
因 育 育mutation 育 合
合
The study detects an aortic 教
phenotype
教
difference based on FBN1
教
classifications and stands as 因 因
合 an example of the increasingly powerful capability to
合 results. Thus, the study 合 因
stratify patients based on individualised genetic testing
育 教育
the role 因
教
shows the potential value of genotyping all patients with MFS and consideration of
因
合
of allelic heterogeneity in management.
育 合 教育
 育 教
因教 合因
04:
合转录本与疾病 教 育
因
合 Autosomal recessive TBC1D24-related
教 育 syndromes show marked

教 育 phenotypic pleiotropy, 因 with multisystem involvement and severity

因 育
spectrum ranging from 合 isolated deafness, to benign myoclonic
合 教 epilepsy restricted to childhood with complete seizure
育
normal 教 育
intellect, to early-onset epileptic encephalopathy
control and
with severe
合 因 因 教developmental delay and early death. There 因is no distinct phenotypic
合 correlation 合
with pathogenic variant type or location yet, but patterns
育
育 are emerging (Balestrini
identified the same 因 教 2016). Further, two independent reports
variant in TBC1D24 to be segregating in an
因 教
TBC1D24-related disorders comprise a continuum of recognized phenotypes: 合 manner with nonsyndromic hearing loss (Azaiez
autosomal dominant
合 育 2014, Zhang 2014). The strength of the evidence that this gene

mental retardation, and seizures) 因 教

•DOORS syndrome (deafness, onychodystrophy, osteodystrophy,
育 can cause autosomal dominant nonsyndromic hearing loss is Limited,
however. Currently there is not enough evidence 育to treat
合 因 教 nonsyndromic hearing育 因 教
loss or isolated seizures as distinct conditions,
•Familial infantile myoclonic epilepsy (FIME)
合 especially because教 those affected 合 with DOORS syndrome have both
合 因
hearing loss and seizure phenotypes. (高级综合班内容）
育
•Progressive myoclonus epilepsy (PME)
育 因 教
教
•Early-infantile
因 育
epileptic encephalopathy 16 (EIEE16)-F229S and C156X)
育 合
合 因 教 教 教 育
•Autosomal recessive nonsyndromic
合
hearing loss (DFNB86)
合 因
-D70Y and
因
R293P homozygous)
育 合 育
教
•Autosomal dominant nonsyndromic hearing loss (DFNA65)-S178L (gain
因 教
合因or a dominant-negative effect)
of function
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05：因 教 complex genotype-phenotype correlation
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01：因 教
One group of diseases in a related pathway 机理病族 合
合 Rasopathy)
（ex. 教 育
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因 Advancing RAS/RASopathy therapies: An NCI-sponsored intramural and extramural collaboration

合因
Aoki, Y., Niihori, T., Inoue, Si. et al. Recent advances
in RASopathies. J Hum Genet 61, 33–39 (2016).
育 合 教育
for the study of RASopathies. Am J Med Genet A. 2020 Apr;182(4):866-876.
 育 因 教
01：因 教
one condition more than one gene working together 合
合 教 育
检测到来一个变异后还需要做什么 因
合 育
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Recessive mutations in the 教anion transporter gene SLC26A4 are
因 教 合
responsible for Pendred syndrome and for nonsyndromic hearing loss

合 教 育 associated with EVA.

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育
However, a large percentage of patients with
育 region in one
因 教
these phenotypes lack mutations in the SLC26A4 coding
or both alleles. Yang et al. (2007) identified and characterized a key
transcriptional regulatory element in the合 SLC26A4 promoter that binds
FOXI1 (601093), which is育 a transcriptional activator of SLC26A4. They
found 9 patients with 教Pendred syndrome or nonsyndromic EVA who
合
were heterozygous for a novel -103T-C mutation in this regulatory
element, which interfered with FOXI1 binding and completely abolished

因 教 育
FOXI1-mediated transcriptional activation. They also identified 2
Pendred and 4 EVA patients with heterozygous育 mutations in FOXI1 that
合 教 育
compromised its ability to activate SLC26A4 教 transcription; 1 of the

合因 教
latter EVA patients
heterozygous 因 合 因 who also carried a
was a double heterozygote
mutation in the SLC26A4 gene. This finding was
合with their observation that EVA occurs in the mouse
consistent
教 育
mutant

教 育 supported a dosage-dependent model for the molecular因

doubly heterozygous for mutations in these 2 genes, and the results

因 育 育 育 合 pathogenesis

合 因 教 教 of Pendred syndrome and nonsyndromic EVA that involves SLC26A4

教
合因
and its transcriptional regulatory machinery. Yang et al. (2007) stated
合 the this was the 因first example of digenic inheritance to be verified as a
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cause of human deafness 育
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