ტელომერის დისფუნქცია სიბერეში და ასაკთან დაკავშირებული

დაავადებები

სტუდენტი:ელისაბედ ზარანდია
• ტელომერი არის დნმ-ის განმეორებადი
მიმდევრობების რეგიონი ქრომოსომის ბოლოს.
ტელომერები იცავს ქრომოსომების ბოლოებს
გაფუჭებისა და ჩახლართულებისგან. ყოველ
ჯერზე, როდესაც უჯრედი იყოფა, ტელომერები
ოდნავ უფრო მოკლე ხდება. ხერხემლიანებში
ტელომერული დნმ შედგება

• TTAGGG ნუკლეოტიდების განმეორებისგან, ის

დაკავშირებულია ცილებთან,რომლებიც მათ
ბიოლოგიურ ფუნქციებს განაპირობებს და იცავს
დაზიანებისგან.
• ყოველ ჯერზე, როდესაც უჯრედი იყოფა,
ტელომერები ოდნავ უფრო მოკლე ხდება.
საბოლოოდ, ისინი იმდენად მოკლე
ხდებიან, რომ უჯრედი ვეღარ იშლება
წარმატებით და უჯრედი კვდება
მოძველებული ორგანიზმები აგროვებენ
დაბერებულ უჯრედებს, რომლებიც,
სავარაუდოდ, ხელს უწყობენ სხეულის
დისფუნქციას პრობლემა ის არის, რომ
დნმ-ის გრძელ ნაწილს ორი ბოლო აქვს
და ისინი უბრალოდ იქვე იშლება.
• დნმ პოლიმერაზისა და ნუკლეოლიზური
დამუშავების გამო, დნმ-ის რეპლიკაცია
იწვევს ქრომოსომების წარმოქმნას,რაც
ტელომერების დამოკლებას იწვევს.
• როდესაც ტელომერები კრიტიკულ
სიგრძეს აღწევენ, ისინი
• ვერ ახერხებენ საკმარის ტელომერის
დამფარავ ცილებს დაკავშირებას რაც
ააქტიურებს DDR გზებს
• ორგანიზმის დაბერების და მრავალი
ასაკთან დაკავშირებული დაავადების
მთავარი გამომწვევი არის DDR-ის
გააქტიურება ტელომერებზე ( tDDR ) და
იწვევს ტელომერებთან ასოცირებული
DDR კერების წარმოქმნას.
• TAF-ები დაფიქსირდა
• დაბერების პოსტმიტოზური
უჯრედებიში, მათ შორის
კარდიომიოციტებში,
ადიპოციტებში,ნეირონებში,
ოსტეოციტებში და ოსტეობლასტებში.
• დნმ-ის დაზიანება, რომელიც ხდება
ტელომერული გამეორებების
ფარგლებში (tDD) წინააღმდეგობას
უწევს შეკეთება, რაც იწვევს მუდმივ
tDDR სიგნალიზაციას და TAF
წარმოქმნას.

• 
იდიოფატიური ფილტვის
ფიბროზის დროს
ტელომერის პროტეინებში
TRF1 ან TRF2- აღინიშნება
მუტაციები, რამაც შეიძლება
გამოიწვიოს რეგენერაციის
დარღვევა, ანთება და
ფიბროზი.
აპლასტიკური ანემია იშვიათი დაავადებაა
და ახასიათებს პანციტოპენია,
შესამჩნევად ჰიპოცელულური ძვლის ტვინი.
შეძენილი აპლასტიკური ანემიის მქონე
პაციენტების დაახლოებით 9%-ს აქვს
მუტაციები ტელომერაზას კომპონენტებში
TERC, TERT და DKC1, რომლებიც
ასევე მუტაციას განიცდიან მემკვიდრეობითი
აპლასტიკური ანემიის დროს, როგორც
თანდაყოლილი დისკერატოზის
დროს.თანდაყოლილი დისკერატოზი არის
ძვლის ტვინის უკმარისობის იშვიათი
გენეტიკური ფორმა, ტვინის უუნარობა
წარმოქმნას საკმარისი სისხლის უჯრედები.
 ჰიპერტროფია და ფიბროზი დაბერების დროს,
არის ის რაც იწვევს პარკუჭების სიმტკიცეს და
გულის ფუნქციის დარღვევას. ფიზიოლოგიური
დაბერების დროს ადამიანსა და თაგვებში
გროვდება TAF,ასევე ადგილი აქვს p16 და p21-ის
ინდუქცია რომელიც
ხელს უწყობს გულის ჰიპერტროფიას და
ფიბროზს.ეს დაკვირვება ადასტურებს
ტელომერების დამოკლების მნიშვნელოვან
როლს
უჯრედული დაბერების, გულის დაავადებების
დროს .
სიგრძისგან დამოუკიდებელი ტელომერის
დაზიანება შეიძლება გამოწვეული იყოს
ჟანგვითი
დაზიანებით. ტელომერაზას დეფიციტის დროს
თაგვებს აღენიშნებათ მარცხენა პარკუჭის
ფუნქციის მძიმე დაკარგვა, კარდიომიოციტების
მომატებული ჰიპერტროფია და
კარდიომიოციტების რაოდენობის შემცირება.
ალცჰეიმერის დაავადება -ყველაზე გავრცელებული მიზეზია

დემენცია და გავლენას ახდენს 65 წელზე უფროსი ასაკის ადამიანების დაახლოებით 10%-ში.

უჯრედული დაბერების მარკერები დაფიქსირდა ნეირონებში და ასტროციტებში.დნმ დაზიანება

და DDR

მარკერები დაფიქსირდა ალცჰაიმერის დაავადების მოდელებში

და ნეირონებში ამ დაავადებით დაავადებული პაციენტების სიკვდილის შემდგომ ტვინში.

ალცჰეიმერის დაავადება მიკროგლიის დაბერების შედეგია და მიკროგლიაში ტელომერები
გაცილებით მოკლეა.
ასაკთან დაკავშირებული მაკულარული
დეგენერაცია (AMD) არის თვალის
დაავადება, რომელიც გავლენას ახდენს
მაკულას რეგიონში.
ბადურის დაზიანება არის შეუქცევადი
სიბრმავის ყველაზე გავრცელებული მიზეზი.
მაგრამ ადრეული AMD-ით დაავადებულთა
მცირე რაოდენობის კვლევამ
აჩვენა, რომ მკურნალობამ ტელომერაზას
აქტივატორით მნიშვნელოვნად
გააუმჯობესა მაკულარული ფუნქცია.
უნაყოფობის მქონე მამაკაცებს
შორის სპერმაში უფრო მოკლე
ტელომერები აქვთ, ვიდრე
ჯანმრთელ მამაკაცებს. მოკლე
ტელომერები
ასოცირდება სპერმის ცუდ
ხარისხთან.
ტელომერების შემცირების
საწინააღმდეგოდ
გამოიყენება: ტელომერაზას
ქიმიური აქტივატორები (TA-
65), ტელომერაზას
საპირისპირო (TERT)
ტრანსკრიფციის
აქტივატორები (სქესის
ჰორმონები),
ბუნებრივი მცენარეული
ნაერთი
ცნობილია, რომ სახელად TA-
65 აძლიერებს ტელომერაზას
აქტივობას და
აგრძელებს ტელომერებს
თაგვებში.
• გენეტიკური დაზიანებები, რომლებიც
ამცირებენ ტელომერაზას აქტივობას,
თრგუნავენ ღეროვანი უჯრედების რეპლიკაციას
და იწვევენ განუკურნებელ დაავადებებს, მათ
შორის თანდაყოლილი დისკერატოზი (DC) და
ფილტვის ფიბროზი (PF). მთელ სხეულში
ღეროვან უჯრედებში ტელომერაზას აღდგენის
მეთოდები გაურკვეველია. აქ ჩვენ აღვწერთ
მცირე მოლეკულის PAPD5 ინჰიბიტორებს,
რომლებიც აჩვენებენ ტელომერების აღდგენას
in vitro, ღეროვანი უჯრედების მოდელებში და in
vivo. PAPD5 არის არაკანონიკური პოლიმერაზა,
რომელიც ახდენს დესტაბილიზაციას
ტელომერაზას რნმ კომპონენტისა (TERC). ჩვენ
დავადგინეთ BCH001, სპეციფიკური PAPD5
ინჰიბიტორი, რომელმაც აღადგინა
ტელომერაზას აქტივობა და ტელომერის
სიგრძე
• ტელომერის დისფუნქცია იწვევს tncRNA-ების ტრანსკრიფციას. მათი ფუნქციური დათრგუნვა
თანმიმდევრობით სპეციფიკური ტელომერული ანტიმგრძნობიარე ოლიგონუკლეოტიდებით
(tASOs) ხელს უშლის DDR სრულ აქტივაციას და უჯრედების ნაადრევ დაბერებას
• ინთეზურ სასქესო ჰორმონს დანაზოლს
პერორალურად 800 მგ დოზით დღეში
სულ 24 თვის განმავლობაში.
მკურნალობის მიზანი იყო
ტელომერების დაჩქარებული ცვეთის
შესუსტება . ეფექტურობის პირველადი
საბოლოო წერტილი იყო ტელომერების
ცვეთის წლიური სიჩქარის 20%-ით
შემცირება, რომელიც ისაზღვრებოდა
2წლის განმავლობაში.
• გმადლობთ ყურადღებისთვის!