22/10/2017

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được định nghĩa và thành phần của
một hỗn dịch
HỖN DỊCH 2. Nêu được các ứng dụng của hỗn dịch trong

(Suspension) bào chế dược phẩm

3. Kể và phân tích được các yếu tố ảnh hưởng
đến sự bền vững của hỗn dịch
4. Thành lập được công thức và áp dụng PP phù
Bộ môn Bào chế - CND hợp để điều chế hỗn dịch

ĐỊNH NGHĨA ĐỊNH NGHĨA

 HỖN DỊCH
 Hệ phân tán dị thể, gồm 2 pha
 Pha liên tục (pha ngoại): ở thể lỏng hoặc bán
rắn
 Pha phân tán (pha nội): là chất rắn không tan
nhưng được phân tán đồng nhất trong pha
ngoại
 HỖN DỊCH THUỐC
 Thuốc dạng lỏng khi sử dụng
 Uống, tiêm, dùng ngoài
 Hoạt chất rắn dạng tiểu phân, phân tán trong
môi trường chất dẫn
 Không tiêm HD vào tĩnh mạch và động mạch

ĐỊNH NGHĨA PHÂN LOẠI

Các thuật ngữ THEO KÍCH THƯỚC PHA PHÂN TÁN

• Hỗn dịch thô: kích thước pha rắn > 1 µm (giới

Dịch treo
hạn tối đa các tiểu phân rắn là trong khoảng 50
Huyền trọc
– 75 µm)
Huyền dịch
• Hỗn dịch keo: kích thước pha rắn < 1 µm
Huyền phù

Suspension

1
 22/10/2017

PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI

THEO HÌNH THỨC CẢM QUAN THEO BẢN CHẤT CỦA MÔI TRƯỜNG PHÂN TÁN

• Dạng HD hoàn chỉnh (cồn lưu huỳnh) • Hỗn dịch dầu

• Dạng bột hay cốm (bột cốm cefaclor) • Hỗn dịch nước

THEO ĐƯỜNG SỬ DỤNG

• Hỗn dịch dùng trong (uống, tiêm)

• Hỗn dịch dùng ngoài

ỨNG DỤNG ỨNG DỤNG

• Cải thiện mùi vị khó chịu (paracetamol,
• Thuận lợi cho BN khó uống dạng rắn
cloramphenicol palmitat)
• Dễ dàng điều chỉnh chia liều
• Cung cấp diện tích bề mặt lớn (phosphalugel,
• Dược chất khó tan hoặc tan kém (neomycin,
kaolin, magne carbonat, magne silicat, bari
hydrocortison)
sulfat)
• DC dễ bị phân hủy trong DM (ampicillin,
• Kéo dài tác dụng thuốc (vaccin tả, vaccin uốn
testosterol)
ván, insulin, penicillin)

TÍNH CHẤT THÀNH PHẦN

DƯỢC CHẤT
• Chất rắn lắng dưới đáy, khi lắc nhẹ phải phân tán
Chất rắn không tan hoặc khó tan trong chất dẫn
đều trở lại trong chất dẫn.
CHẤT DẪN
• DĐVN quy đinh “khi để yên, hoạt chất rắn phân  Nước cất, nước thơm…
tán có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại
 Dầu thực vật, alcool, glycerin…
trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ
CHẤT PHỤ
chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên được
 Chất gây thấm: hình thành và ổn định hỗn dịch
trạng thái phân tán đều này trong vài phút”.
Lecithin, tween 80, celluloses (MC, CMC, HPMC), gôm arabic…
• “Không nên chế hoạt chất độc dưới dạng hỗn dịch  Chất làm ngọt, làm thơm
đa liều”  Chất bảo quản

2

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
HỖN DỊCH THUỐC
TÍNH THẤM CỦA DƯỢC CHẤT RẮN
Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn
• Phụ thuộc sức căng bề mặt tiếp xúc
• Làm giảm sức căng liên bề mặt sẽ làm cho
hoạt chất rắng dễ thấm chất lỏng
TÍNH THẤM CỦA DƯỢC CHẤT RẮN
 Chất gây thấm: là những chất khi cho vào
làm giảm sức căng liên bề mặt giữa pha rắn
và pha lỏng, làm cho dược chất rắn dễ thấm
chất lỏng. Thường dùng:
• Chất diện hoạt: HLB khoảng 7-9 hoặc cao hơn
• Các polymer thân nước
• Các chất rắn dạng hạt nhỏ
• Một số dung môi
22/10/2017
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
ĐẾN KỸ THUẬT ĐC HỖN DỊCH THUỐC
 Tính thấm của DC rắn
 Kích thước tiểu phân pha phân tán
 Sự tương tác bề mặt của các tiểu phân
rắn phân tán
 Độ nhớt môi trường phân tán (chất dẫn)
lớn
 Nồng độ pha phân tán nhỏ
TÍNH THẤM CỦA DƯỢC CHẤT RẮN
 Dựa vào tính thấm của bề mặt DC, chia làm
2 loại
• Chất rắn thân nước: muối bismuth, calci
carbonat, magnesi oxyd, kẽm oxyd, các
sulfamid…
• Chất rắn sơ nước: aspirin, acid benzoic, calci
stearat, griseofulvin, menthol, long não, lưu
huỳnh, terpin hydrat…
KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN DƯỢC CHẤT RẮN
 Kích thước của các tiểu phân rắn càng nhỏ
thì tốc độ sa lắng càng chậm
 Kích thước tiểu phân phải đồng đều
 Tuy nhiên, nếu kích thước tiểu phân quá
mịn, khi đã lắng xuống đáy sẽ đóng thành
bánh, khi lắc lên sẽ vỡ thành khối lớn hơn.
 Với thuốc nhỏ mắt: KTTP dược chất rắn liên
quan đến vận tốc hòa tan và thời gian lưu DC
3
 22/10/2017

KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN DƯỢC CHẤT RẮN ĐỘ NHỚT CỦA MÔI TRƯỜNG PHÂN TÁN
 Phương pháp làm giảm KTTP
 Hỗn dịch bền khi độ nhớt MT phân tán tăng
• Quy mô nhỏ:
- Dùng cối chày
 Nếu môi trường quá nhớt: khó rót hỗn dịch
- Nghiền khô, đôi khi kết hợp nghiền ướt
- Nghiền kết hợp lắng gạn ra khỏi chai lọ và khó phân tán lại đồng
• Quy mô công nghiệp:
- Nghiền thành vi thể ở môi trường lỏng: máy nhất khi các tiểu phân rắn đã lắng
nghiền bi
- Nghiền thành vi thể ở môi trường khô: máy nghiền
bằng khí nén

SỰ TƯƠNG TÁC BỀ MẶT CỦA CÁC TIỂU

ĐỘ NHỚT CỦA MÔI TRƯỜNG PHÂN TÁN
 Các chất tăng độ nhớt thường dùng:
carboxy methyl cellulose, cellulose vi tinh
thể, PVP, gôm, bentonit…
PHÂN RẮN PHÂN TÁN
 Sự tương tác bề mặt của các tiểu phân rắn
làm hỗn dịch tồn tại ở trạng thái kết bông
hoặc không kết bông
 Nguyên nhân: các tiểu phân rắn bị nghiền

 Lưu ý: sự tương tác với dược chất, có thể mịn → Thay đổi năng lượng bề mặt tự do →
hệ thống không bền về nhiệt động học
làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

SỰ TƯƠNG TÁC BỀ MẶT CỦA CÁC TIỂU

CÁC YẾU TỐ KHÁC
PHÂN RẮN PHÂN TÁN
 Hiện tượng kết bông: các tiểu phân rắn có  pH, chất điện giải, chất bảo quản…: ảnh
khuynh hướng tạo thành những khối kết tụ
hưởng đến chất lượng của hỗn dịch thuốc
nhẹ, liên kết bằng các lực liên kết yếu (Van
der Wall)  DC có tính ion hóa: dùng môi trường đệm
 Hiện tượng đóng bánh: các tiểu phân liên để làm cho DC ít tan…
kết bằng những lực liên kết mạnh hơn, tạo
thành khối kết tụ rắn, khó phân tán trở lại.

4
 22/10/2017

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ Quy mô nhỏ

Nghiền khô

Nghiền ướt
PP phân tán
HC thân nước HC sơ nước
cơ học Chất gây
Vđ chất dẫn Chất dẫn (vđ)
thấm

Nghiền trộn khối nhão

Phạm vi ứng dụng
Phân tán vào chất dẫn
Hoạt chất rắn không tan
hay ít tan trong chất dẫn KHÔNG LỌC
Đóng chai và dán nhãn
HỖN DỊCH

Quy mô công nghiệp

HC RẮN THÂN NƯỚC HC RẮN SƠ NƯỚC
XAY NGHIỀN DC
THÊM LƯỢNG Bismuth nitrat kiềm 2 g Terpin hydrat 4g
NHỎ CHẤT DẪN
Siro đơn 20 g Gôm arabic 2g
NGHIỀN ƯỚT
Nước tiểu hồi vđ 100 ml Natri benzoat 4g

ĐÓNG CHAI VÀ DÁN NHÃN Siro codein 30 g

CHẤT DẪN + Nước cất vđ 150 ml
CHẤT GÂY THẤM
LÀM MỊN
TÁ DƯỢC

HỖN HỢP
Máy xay keo
? Vai trò các thành phần trong công thức
Phương pháp điều chế

Trường hợp tạo tủa HC do thay đổi DM

Cồn kép opi benzoic 20 g
PHƯƠNG PHÁP Siro đơn 20 g
NGƯNG KẾT
Nước cất vđ 100 ml

?
Kết tủa
Vai trò các thành phần trong công thức
Thay đổi dung môi
Phương pháp điều chế
Phản ứng trao đổi ion

Được hình thành trong quá Trộn cồn kép opi benzoic với siro đơn
Phân tán từ từ hỗn hợp trên vào nước
trình điều chế

5
 22/10/2017

Trường hợp tạo tủa HC do phản ứng hóa học

Kẽm sulfat dược dụng 0,25 g PHƯƠNG PHÁP
Chì acetat 0,25 g PHÂN TÁN CƠ HỌC
Nước cất vđ 200 ml

? Vai trò các thành phần trong công thức

Phương pháp điều chế
PHƯƠNG PHÁP
Hòa tan kẽm sulfat trong nước NGƯNG KẾT
Hòa tan chì acetat trong nước
Phối hợp từ từ 2 dung dịch trên

Lưu huỳnh kết tủa 3g

Long não 0,75 g
ĐIỀU CHẾ
Tween 80 1,5 g
BỘT HAY CỐM
Ethanol vđ
Glycerin 15 g PHA HỖN DỊCH
Nước vừa đủ 75 ml

Áp dụng

? Vai trò các thành phần trong công thức

Phương pháp điều chế
Hoạt chất không bền
vững trong chất dẫn

THÀNH PHẦN CỦA BỘT HOẶC CỐM PHA HD BỘT PHA HD ERYTHROMYCIN STEARAT
Dược chất: được phân tán bột hoặc cốm nhỏ
(0,5 – 1mm) Erythromycin stearat 6,94 g

Các tá dược Bột đường trắng 60%

 Chất gây treo Natri alginat (gây treo) 1,5 g
 Chất gây thấm
Tween 80 ( gây thấm) 0,12%
 Chất làm ngọt
Natri benzoat ( bảo quản) 0,2%
 Mùi thơm
 Chất màu
 Các chất điều chỉnh pH
 Chất bảo quản ? Vai trò các thành phần trong công thức
Phương pháp điều chế

6
 22/10/2017

BỘT PHA HD AMPICILIN TRIHYDRAT ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN

Ampicilin trihydrat 5,66% ĐÓNG GÓI
- Chai sạch, khô, nút kín, để nơi mát
Đường 60% - Hỗn dịch đa liều đóng chai có dung tích lớn hơn thể
Natri alginat 1,5% tích thuốc, trên nhãn có ghi dòng chữ “lắc trước khi
dùng”
Natri benzoat 0,2% - Bột hoặc cốm pha hỗn dịch đa liều được đóng chai,
Natri citrat 0,125% trên chai có vạch chỉ dẫn mực nước cần đạt đến sự
phân liều được chính xác, trên nhãn có ghi dòng
Acid citric 0,051% chữ “lắc trước khi dùng”
Tween 80 0,08%
BẢO QUẢN

? Vai trò các thành phần trong công thức

Phương pháp điều chế
Kín, để nơi mát
Tránh ánh sáng
Tránh sự thay đổi về nhiệt độ

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH

• Dùng kính hiển vi: hình dạng, kích thước,
sự kết tụ của các tiểu phân rắn
• Dùng máy đếm hạt
• Dùng máy đo độ đục
• Xác định tốc độ lắng bằng ống đong
• Xác định độ nhớt
• Kiểm tra vi sinh
• Kiểm tra tính ổn định bằng chu trình nhiệt

DUNG NHŨ HỖN

DỊCH TƯƠNG DỊCH
Hệ dị thể
Hệ đồng thể Hệ dị thể L/L
R/L

Chất làm Chất nhũ Chất gây

tăng độ tan hóa thấm

Hòa tan Keo ướt Phân tán cơ học

Keo khô Ngưng kết
trong DM Dùng chung DM Phối hợp