Универзитет Св.

Кирил и Мтодиј – Скопје

Медицински факултет

Семинарска работа по предметот ,, Улогата на развојните гени во појавата на

мултималформативните синдроми’’

Тема:
Пореметувања во ембриогенезата поради мутации на SRY генот

Ментор: Изработка:
Содржина
Вовед..........................................................................................................................................................3
Експресија на SRY генот........................................................................................................................4
Функција на SRY (TDF) генот...............................................................................................................5
Дејство во јадрото................................................................................................................................5
Улогата на SOX9 во диференцијација на тестисот........................................................................6
Пореметувања на SRY кои влијаат на половата експресија...........................................................6
Улога на SRY во други пореметувања.................................................................................................8
Заклучок....................................................................................................................................................8
Користена литература............................................................................................................................9

2
Вовед

Половата детерминација е основен чекор преку кој едно животно станува машко или
женско. Иако ова одлуката е заедничка за повеќето видови, механизмот кој го одредува
сексуалниот диморфизам е многу разновиден. Прашањето ,,Како се одредува полот’’ ги
мачело научниците и филозофите со векови. Аристотел во 335 п.н.е. предвидел дека полот
е одреден од фактори на околината , конкретно, од температурата на двата партнери за
време на сексуалниот однос. Теоријата дека определувањето на полот зависи од
надворешни фактори и дека се случува кај сите видови останува популарен до крајот на
дваесеттиот век. Во 1891 година, било забележано дека сперматозоидот од оса содржи
нееднаков број на хромозоми. Некои од сперматозоидите имале неидентификуван 12-ти
хромозом, кој бил именуван како X елемент, а подоцна и дополнителен хромозом. Во 1902
година во два одделни труда се претпоставува дека овој хромозом е вклучен во
определувањето на полот[1,2]. Понатамошни истражувања од 1910 година покажале дека
нееднаквиот број на секс хромозоми е присутен само кај некои животни. Кај најголем дел
од испитуваните видови бил присутен еднаков (парен) број на хромозоми меѓутоа еден
пар бил морфолошки различен кај мажјаците и кај женките. Во средината на дваесеттиот
век преку експериментирање нсе докажало постоењето на “тестис детерминирачи фактор”
(testis determining factor) присутен во Y хромозомот. Овој фактор конечно бил
детерминиран во 1990 година градејќи го модерниот поглед на полова детерминација кај
човекот[3].
Половата детерминација кај цицачите се заснова на генетски фактори. Кај плаценталине
цицачи хетерогаметните хромозоми го детерминираат полот. Имено, хомогаметни
индивидуи (оние кои поседуваат два Х хромозоми) генетски се женки додека пак
хетерогаметните индивидуи (оние со X и Y хромозоми) се генетски мажјаци [4]. Ова се
должи на присуството на SRY (Sex – determinig region on the Y chromosome) генот на Y
хромозомот кој е неопходен за детерминација и развој на машки единки[5].

SRY генот исто познат као TDF (Testis ditermnig factor) е дел од групата SOX на ДНК
врзувачки протеини (гени чија што функција е детерминација и диференцијација на
полот). SRY во комплекс со SF1 протеинот има улога на трнскрипциски фактор кој
предизвикува апрегулација (upregulation) на други транскрипциски фактори [6]. Неговата
експресија предизвикува формирање на примарните полови хорди кои подоцна ќе се
развијат во семиниферни каналчиња. Хордите во централниот дел на сеуште
недиференцираната гонада понатаму ќе го формираат тестисот. Од таму ќе се индуцираат
Лајдигиевите клетки кои ќе почнат да лачат тестостерон и Сертолиевите клетки кои лачат
анти – Милеров хормон (инхибира фоликулогенеза)[7]. Експресијата на SRY се случува
од 6 – 8 недела од ембрионалниот развој при што доаѓа до инхибиција на женските
анатомски структури и експресија на машките а воедно и развивање на машки
карактеристики кај ембрионот а понатаму и фетусот.

3
Експресија на SRY генот

SRY има малку заедничко со гените за определување на полот на други организми затоа
глувците се главниот модел организам што може да се користат за негово проучување.
Разбирањето на неговата регулација е дополнително комплицирано бидејќи дури и помеѓу
видовите цицачи, постои мало зачувување на протеинската секвенца. Единствената
зачувана група кај глувците и другите цицачи е полето на групата со висока подвижност
(HMG – high motility group) кое е одговорно за врзување на ДНК. Мутациите во овој
регион резултираат со промена на полот, каде што се создава спротивниот пол. Бидејќи
има малку зачувувње, промоторот на SRY, регулаторните елементи и регулацијата не се
добро разбрани. Во сродните групи на цицачи има хомологии во рамките на првите 400-
600 базни парови нагоре од местото за почеток на преводот. Ин витро студиите на човечки
промотор на SRY покажаа дека за функцијата на промоторот на SRY е потребен регион од
најмалку 310 bp горе до местото на започнување на транслација. Докажано е дека
врзувањето на три фактори на транскрипција, стероидоген фактор 1 (SF1), специфичен
протеин 1 (фактор на транскрипција Sp1) и туморски протеин Вилмс 1 (WT1), со хуманата
промоторна секвенца, влијае на експресијата на SRY.[8]
Регионот на промоторот има две места за врзување на Sp1, на -150 и -13 кои
функционираат како регулаторни места. Sp1 е фактор на транскрипција кој ги врзува
консензусните секвенци богати со GC, а мутацијата на местата за врзување на SRY води
до 90% намалување на генската транскрипција. Студиите за SF1 резултираа со помалку
дефинитивни резултати. Мутациите на SF1 може да доведат до промена на полот, а
бришењето да доведе до нецелосен развој на гонадите. Сепак, не е јасно како SF1
директно комуницира со промоторот SR1. Регионот на промоторот, исто така, има две
места за врзување WT1 на -78 и -87 bp од ATG кодонот. WT1 е фактор на транскрипција
кој има четири C-терминални цинкови прсти и N-терминален регион богат со Pro/Glu и
првенствено функционира како активатор. Мутацијата на прстестите протрузии на цинкот
или деактивирањето на WT1 резултира со намалена големина на машките гонади
(хипогонадизам). Бришењето на генот резултирало со целосно реверзирање на полот. Не е
јасно како WT1 функционира за да го регулира SRY, но некои истражувања сугерираат
дека помага да се стабилизира обработката на пораките.[9] Сепак, постојат компликации
во оваа хипотеза, бидејќи WT1, исто така, е одговорен за изразување на антагонист на
машкиот развој, DAX1, што значи промена на полот чувствителен на дозата на експресија,
критичен регион за надбубрежна хипоплазија, на Х хромозомот. Дополнителна копија на
DAX1 кај глувците доведува до промена на полот. Не е јасно како функционира DAX1 и
се предложени многу различни патишта, вклучувајќи ја и транскрипциската
дестабилизација на SRY и врзувањето на РНК. Постојат докази од работата на супресија
на машкиот развој дека DAX1 може да се меша со функцијата на SF1, а воедно и со
транскрипцијата на SRY со регрутирање на супресори.[8]

4
Функција на SRY (TDF) генот

За време на бременоста, клетките на примордијалната гонада кои лежат по

урогениталниот гребен се во бипотенцијална состојба, што значи дека поседуваат
способност да станат или машки клетки (Сертолиеви и Лејдигиеви клетки) или женски
клетки (фоликуларни и тека клетки). TDF иницира диференцијација на тестисите со
активирање на машки специфични транскрипциски фактори кои им овозможуваат на овие
бипотенцијални клетки да се диференцираат и да се размножуваат. TDF го постигнува ова
со регулација на SOX9, фактор на транскрипција со место за врзување на ДНК многу
слично на TDF. SOX9 доведува до нагорна регулација на факторот на раст на
фибробластите 9 (Fgf9), што пак води до понатамошна регулација на SOX9. Откако ќе се
постигнат соодветните нивоа на SOX9 експресија, бипотенцијалните клетки на гонадата
почнуваат да се диференцираат во Сертолиеви клетки. Дополнително, клетките кои
изразуваат TDF ќе продолжат да се размножуваат за да формираат исконски тестис. Иако
ова ја сочинува основната серија на настани, овој краток преглед треба да се земе со
претпазливост бидејќи има многу повеќе фактори кои влијаат на половата
диференцијација.
Дејство во јадрото
TDF протеинот се состои од три главни региони. Централниот регион го опфаќа доменот
HMG (група со висока мобилност), кој содржи секвенци на нуклеарна локализација и
делува како домен за врзување на ДНК. С-терминалниот домен нема конзервирана
структура, а N-терминалниот домен може да се фосфорилира за да се подобри врзувањето
за ДНК.[9] Процесот започнува со нуклеарна локализација на TDF со ацетилација на
сигналните региони за нуклеарна локализација, што овозможува врзување на импортин β
и калмодулин за TDF, олеснувајќи го неговиот увоз во јадрото. Откако во јадрото, TDF и
SF1 (стероидоген фактор 1, друг регулатор на транскрипција) се сложени и се врзуваат за
TESCO (тестиси-специфичен засилувач на Sox9 јадрото), специфичниот за тестисите
засилувачки елемент на генот Sox9 во клеточните прекурсори на Сертоли, лоциран нагоре
од почетната локација за транскрипција на генот Sox9.[7] Поточно, тоа е HMG-регионот
на TDF кој се врзува за малиот жлеб на целната секвенца на ДНК, предизвикувајќи
виткање и одмотување на ДНК. Воспоставувањето на оваа конкретна „архитектура“ на
ДНК ја олеснува транскрипцијата на генот Sox9.[15] Во јадрото на клетките на Сертоли,
SOX9 директно го таргетира генот Amh како и генот на простагландин D синтаза (Ptgds).
Врзувањето на SOX9 за подобрувачот во близина на Amh промоторот овозможува синтеза
на Amh додека SOX9 врзувањето за генот Ptgds овозможува производство на
простагландин D2 (PGD2). Повторното влегување на SOX9 во јадрото е олеснето со
автокрина или паракрина сигнализација спроведена од PGD2.[18] Протеинот SOX9 потоа
иницира циклус на позитивна повратна информација, вклучувајќи SOX9 кој дејствува
како свој фактор на транскрипција и резултира со синтеза на големи количини на SOX9.
[15]

5
Улогата на SOX9 во диференцијација на тестисот
Протеинот SF1, сам по себе, води до минимална транскрипција на генот SOX9 и во XX и
во XY бипотенцијални гонадални клетки долж урогениталниот гребен. Сепак, врзувањето
на комплексот TDF-SF1 со специфичниот амплификатор за тестисите (TESCO) на SOX9
доведува до значително зголемување на регулацијата на генот само во XY гонадата,
додека транскрипцијата во XX гонадата останува занемарлива. Дел од оваа над-регулација
е постигната од самиот SOX9 преку циклус на позитивна повратна информација; како
TDF, SOX9 се комплекси со SF1 и се врзува за засилувачот TESCO, што доведува до
понатамошно изразување на SOX9 во XY гонадата. Два други протеини, FGF9 (фактор на
раст на фибробластите 9) и PDG2 (простагландин D2), исто така ја одржуваат оваа
нагорна регулација. Иако нивните точни патишта не се целосно разбрани, тие се докажани
како суштински за континуирано изразување на SOX9 на нивоата неопходни за развој на
тестисите.[6]
Се верува дека SOX9 и TDF се одговорни за клеточно-автономната диференцијација на
помошните клеточни прекурсори на гонадите во Сертолиевите клетки, во почетокот на
развојот на тестисите. Овие почетни Сертолиеви клетки, во центарот на гонадата, се
претпоставува дека се почетна точка за бранот на FGF9 кој се шири низ развојната XY
гонада, што доведува до понатамошна диференцијација на клетките преку нагорна
регулација на SOX9.[10] Се верува дека SOX9 и TDF се одговорни за многу од
подоцнежните процеси на развој на тестисите (како што се диференцијација на
Лајдиговите клетки, формирање на половиот врв и формирање на васкулатура специфична
за тестисот), иако точните механизми остануваат нејасни.[11] Сепак, се покажа дека
SOX9, во присуство на PDG2, делува директно на Amh (кодирајќи го анти-Милеровиот
хормон) и е способен да поттикне формирање на тестис кај XX гонадите на глувците, што
укажува дека е од витално значење за развојот на тестисите.[10]

Пореметувања на SRY кои влијаат на половата експресија

Ембрионите се гонадално идентични, без оглед на генетскиот пол, до одреден момент во

развојот кога факторот што го одредува тестисот предизвикува развој на машките полови
органи. Типичен машки кариотип е XY, додека женскиот е XX. Меѓутоа, постојат
исклучоци во кои SRY игра главна улога. Поединците со Клинефелтеров (Klinefelter)
синдром наследуваат нормален Y хромозом и повеќе X хромозоми, давајќи им кариотип
на XXY. Овие лица се сметаат за мажи.[12] Атипичната генетска рекомбинација за време
на вкрстувањето, кога се диференцира сперматозоидната клетка, може да резултира со
кариотипови кои не се совпаѓаат со нивната фенотипска експресија.
Поголемиот дел од времето, кога сперматозоидите во развој се подложени на вкрстување
за време на мејозата, SRY генот останува на Y хромозомот. Ако генот SRY се префрли на

6
Х-хромозомот наместо да остане на хромозомот Y, развојот на тестисот повеќе нема да се
случи. Ова е познато како Сојеров (Swyer) синдром, кој се карактеризира со XY кариотип
и женски фенотип. Поединците кои го имаат овој синдром имаат нормално формирани
матки и јајцеводи, но гонадите не се функционални. Поединците со Сојеров синдром
генерално се воспитуваат како жени и имаат женски родов идентитет.[13] Од другиот
спектар, XX машкиот синдром се јавува кога телото има женски хромозоми и SRY се
прикачува на еден од нив преку транслокација. Луѓето со XX машки синдром имаат
женски кариотип, но машки физички карактеристики.[14] Поединците со кој било од овие
синдроми може да доживеат одложен пубертет, неплодност и карактеристики на раст од
спротивниот пол со кој се идентификуваат. XX изразувачи на машки синдром може да
развијат гради, а оние со Свајер синдром може да имаат влакна на лицето.[15]

Клинефелтеров синдром - Поседуваат нормален Y хромозом и два или повеќе Х

хромозоми давајќи им кариотип XXY
- Луѓето со овој синдром се прифатени како машки

Сојеров синдром - SRY генот е преместен на на Х хромозомот при што

се супресира развојот на тестиси
- Карактеристичен е XY кариотип и женски фенотип
- Интивидуите со овој синдриом најчесто имаат
оформена матка и аднекси но гонадите се
нефункционални
ХХ Маж синдром - Кај женски индивидуи со ХХ кариотип, преку
транслокација SRY генот се закачува на еден од нив
- Ваквите индивидуи имаат женски генотип и машки
фенотип

Иако присуството или отсуството на SRY генерално определува дали ќе дојде до развој
на тестиси или не, се сугерира дека има и други фактори кои влијаат на функционалноста
на истиот.[16] Затоа, постојат индивидуи кои го имаат генот SRY, но сепак се развиваат
како жени, или затоа што самиот ген е дефектен или мутиран, или затоа што еден од
факторите што придонесуваат за негова експресија е дефектен. Ова може да се случи кај
поединци кои покажуваат XY, XXY или XX SRY-позитивен кариотип.[17]
Дополнително, други системи за одредување пол кои се потпираат на SRY/TDF надвор од
XY се процесите што доаѓаат откако SRY е присутен или отсутен во развојот на
ембрионот. Во нормален систем, ако SRY е присутен за XY, TDF ќе ја активира медулата
за да ги развие гонадите во тестиси. Потоа ќе се произведува тестостерон и ќе го иницира
развојот на други машки сексуални карактеристики. Споредено, ако SRY не е присутен за
XX, ќе има недостаток на TDF во кариотип без Y хромозом. Недостатокот на TDF ќе
овозможи кортексот на ембрионските гонади да се развие во овариум, кои потоа ќе
произведуваат естроген и ќе доведат до развој на други женски полови карактеристики.
[18]

7
Улога на SRY во други пореметувања

Се покажа дека SRY е во интеракција со андрогенскиот рецептор и лицата со XY

кариотип и функционален SRY ген може да имаат надворешно женски фенотип поради
синдром на нечувствителност на андрогени (AIS – Androgen insensitivity syndrome).[19]
Поединците со AIS не можат правилно да одговорат на андрогените поради дефект во
нивниот ген за андроген рецептор, а засегнатите поединци може да имаат целосен или
делумен AIS.[20] SRY, исто така, е поврзана со фактот дека мажите имаат поголема
веројатност од жените да развијат болести поврзани со допамин, како што се шизофренија
и Паркинсонова болест. SRY кодира протеин кој ја контролира концентрацијата на
допамин, невротрансмитер кој носи сигнали од мозокот кои го контролираат движењето и
координацијата.[21] Истражувањето кај глувците покажало дека мутацијата во SOX10,
фактор на транскрипција кодиран со SRY, е поврзана со состојбата на доминантниот
мегаколон кај глувците. Овој модел на глушец се користи за да се испита врската помеѓу
SRY и Хиршпрунговата (Hirschsprung) болест или вроден мегаколон кај луѓето.[22] Исто
така, постои врска помеѓу SRY кодираниот фактор на транскрипција SOX9 и кампмелична
дисплазија. Оваа погрешна мутација предизвикува дефектна хондрогенеза, или процес на
формирање на 'рскавица, и се манифестира како скелетно – мускулна деформација. Две
третини од индивидуи со XY хромозоми на кои им е дијагностицирана оваа болест имаат
флуктуирачки количества на промена на полот од маж во жена.[23]

Заклучок

Генетиката и молекуларната биологија се алатки на новото време кои се покажуваат како

есенцијални во разбирање на целокупната човакова состојба. Благодарение на
модернизацијата и новата технологоија човештвото зазема позиција да може да открие
скоро се што е непознато од аспект на човековата биологија. Па така, во овој семинарски
труд претставивме дел од тие откритија поврзани со SRY генот кои придонесуваат за
подобро разбирање на неговата улога во ембрионалниот развој и физиологијата на
човекот но, воедно и пореметувањата, малформациите и патологиите поврзани со него. Се
надеваме дека со овој труд ја доловивме важноста на познавањето на развојните гени и
промените кои може да настанат при нивни мутации а воедно и важноста на SRY генот за
развој на една полово здрава или нездрава единка. Со оглед на тековните западни евро –
амерички политики за либерализација на транс – половите и транс – родовите индивидуи,
сметаме дека податоците дадени во овој краток труд можат многу да придонесат за
индивидуите кои патат од дискутиратинте промени и патологии за пронаоѓање на нивниот

8
полов и родов идентитет а истовремено се од бенефит за лекарите кои ги третираат
ваквите состојби патофизиолошки и психопатолошки аспект.

Користена литература

1. McCLung CE. The accessory chromosome: sex determinant? Biol Bull 1902;3:43–84.
2. Sutton WS. On the morphology of the chromosome group in Brachystola magna. Biol
Bull 1902;4:24–39.
3. . Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, et al. A gene from the human sex-determining region
encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature
1990;346:240–4.
4. Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, et al. Genetic evidence equating SRY and the testis
determining factor. Nature 1990;348: 448–50.
5. Koopman P, Gubbay J, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge R. Male development of
chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature 1991;351:117–21.
6. Kashimada K, Koopman P (December 2010). "Sry: the master switch in mammalian sex
determination". Development. 137 (23): 3921–30.
7. Mittwoch U (October 1988). "The race to be male". New Scientist. 120 (1635): 38–42.
8. Ely D, Underwood A, Dunphy G, Boehme S, Turner M, Milsted A (November 2010).
"Review of the Y chromosome, Sry and hypertension". Steroids. 75 (11): 747–53.
9. Harley VR, Clarkson MJ, Argentaro A (August 2003). "The molecular action and
regulation of the testis-determining factors, SRY (sex-determining region on the Y
chromosome) and SOX9 [SRY-related high-mobility group (HMG) box 9]". Endocrine
Reviews. 24 (4): 466–87.
10. McClelland K, Bowles J, Koopman P (January 2012). "Male sex determination: insights
into molecular mechanisms". Asian Journal of Andrology. 14 (1): 164–71.
11. Sekido R, Lovell-Badge R (2013). "Genetic control of testis development". Sexual
Development. 7 (1–3): 21–32.
12. "Klinefelter syndrome". Genetics Home Reference. National Library of Medicine,
National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. Retrieved
3 March 2020.
13. Swyer syndrome". Genetics Home Reference. National Library of Medicine, National
Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. Retrieved 3 March
2020.
14. "XX Male Syndrome {". encyclopedia.com. Retrieved 3 March 2020.
15. "46,XX testicular disorder of sex development". Genetics Home Reference. National
Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and
Human Services. Retrieved 3 March 2020.
16. Polanco JC, Koopman P (February 2007). "Sry and the hesitant beginnings of male
development". Developmental Biology. 302 (1): 13–24.

9
17. Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M, DeBeaufort C, Schoenle EJ (May 2009).
"Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the
CBX2 gene". American Journal of Human Genetics. 84 (5): 658–63.
18. Мarieb EN, Hoehn K (2018). Human Anatomy & Physiology (Eleventh ed.). [Hoboken,
New Jersey].
19. Yuan X, Lu ML, Li T, Balk SP (December 2001). "SRY interacts with and negatively
regulates androgen receptor transcriptional activity". The Journal of Biological
Chemistry. 276 (49).
20. Lister Hill National Center for Biomedical Communications (2008). "Androgen
insensitivity syndrome". Genetics Home Reference. U.S. National Library of Medicine.
21. Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF,
Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E (February 2006). "Direct regulation of
adult brain function by the male-specific factor SRY". Current Biology. 16 (4): 415–20.
22. Herbarth B, Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, Hermans-Borgmeyer I, Puliti A,
Wegner M (1998). "Mutation of the Sry-related Sox10 gene in Dominant megacolon, a
mouse model for human Hirschsprung disease". Proceedings of the National Academy of
Sciences. 95 (9): 5161–5165
23. Pritchett J, Athwal V, Roberts N, Hanley NA, Hanley KP (2011). "Understanding the
role of SOX9 in acquired diseases: lessons from development". Trends in Molecular
Medicine. 17 (3): 166–174.

10