‫גליקוליזה‪ :‬תהליך אנארובי המפרק מול' גלוקוז ל‪ 2-‬מול' פירובט‪ 2+‬מול' ‪ .

ATP‬גלוקוז הוא מקור האנ' היחיד למח ולתאי הדם מ ‪ 2‬סיבות‪ :‬תנאי היווצרות קדומים; אינו נקשר לחלבונים באופן ספציפי עקב מבנה טבעתי יציב (לרוב לא נפתח לשרשראות)‪ .‬שלבי הגליקו'‪.1 :‬הפיכת‬
‫גלוקוז ל‪:F-1,6-BP -‬א‪ .‬הוספת ‪ 2PO3-‬ל ‪ Glu‬בעזרת ‪ Hexokinase‬הבנוי ‪ 2‬תתי יחדות העוטפות את הגלו' פרט לחלק אליו תוצמד‪( 2PO3-‬מ ‪ )ATP‬ובכך מונע תחרות עם המים על ה ‪ .)Pi)induced fit‬ב‪.‬איזומריזצית אלדוז בעל טבעת פירנוז (משושה) לקטוז פוראן (מחומש)‪.‬‬
‫מקוטלז ע"י ‪ )Phosphoglucose isomerase )PFK‬שמעביר קרבוניל מ ‪ '1‬ל ‪ '2‬תוך פתיחת השרשרת וסגירתה‪ .‬ג‪ .‬זרחון ‪ '1‬של הפרוקטוז ע"י ‪.ATP. 2‬פרוק ל ‪ 2‬טריוזות‪ )Glyceraldehid 3-p )GAP :‬ו ‪ .)DHAP )Dihdroxyacetate P‬שני איזומרים (אלדהיד‪-‬קטוז) שמעבר‬
‫בינהם מזורז ע"י ‪)Triose Phospatase )TIM‬בפקטור ‪ .1010‬בשוו"מ רגיל ‪ DHAP 96%‬אך מכיוון ש ‪ GAP‬ממשיך בתהליך‪ ,‬נוטה לכיוונו‪ .‬כך מנצלים בזבוז ‪ DHAP. TIM‬קטלזיטור חומצה‪-‬בסיס המעביר ‪ +H‬בין ‪ '1‬ו ‪( '2‬יוצר ‪ HIS‬שלילי) ונוצרת טאטומריה ל ‪ .GAP‬כלומר ‪ 2‬מול'‬
‫‪ GAP‬מ ‪ F1,6 BP‬אחד‪.‬‬
‫‪.3‬שלב המתרחש פעמיים (‪ 2‬מול' ‪ :)GAP‬א‪.‬הפיכת ‪ GAP‬ל ‪( BPG 1,3‬אציל פוספט‪-‬פוט' גבוה להעברת ‪ .)P‬תהליך חמצון אלדהיד לח‪.‬קרבוקסילית ע"י ‪ +NAD‬שמקבל ‪ -H‬ואח"כ זרחון‪ .‬צימוד הריאקציות מקנה ‪ ∆G‬שלילי‪ .‬המנגנון מתחיל בהתקפה נוקלאופילית של ‪ S‬מ ‪ Cys‬על‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬
‫פחמן ‪-GAP‬נוצר המיתיואצטל ‪ H‬עובר מ ‪ GAP‬ל ‪ NAD . His‬לוקחת פרוטון מ ‪( OH GAP‬סה"כ ‪ 2‬מימנים יצאו)‪ .‬עם נוכחות ‪ NAD‬חדש‪ P ,‬תוקף וה ‪ Cys‬משתחרר‪ .‬ב‪.‬העברת פוספוריל ל ‪ ADP‬יוצרת ‪ ATP‬ו‪ Phosphoglycerate -3-‬ע"י קינאז‪ .‬ג‪ .‬פוספוריל עובר מ ‪ c3‬ל ‪c2‬‬
‫ליצירת ‪ Phosphoglycerate-2‬שלב המקוטלז ע"י ‪ ,Mutase‬הדורש ‪ BPG 2,3‬כקופקטור‪ .‬ד‪ .‬הוצאת מול' מים ליצירת ‪( PEP‬אנול)‪ ,‬מקוטלז ע"י ‪ .Enolase‬מול' לא יציבה מכיוון ש ה ‪ P‬מונע ממנה לעשות טאטומריה קטואנולית‪ .‬לכן מוסרת ‪ P‬ליצירת ‪ ATP‬ועוברת טאטומריה‬
‫לפירובאט (מקוטלז ע"י ופרובאט קינאז)‪ .‬נוצרות ‪ 2‬מול' ‪Glu cos e + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD + → 2 Pyruvate + 2 ATP + 2 NADH + 2 H + + H 2 O .ATP‬‬
‫‪ − 47 kcal‬אנרגיה‪ .‬התהליך ממשיך שכן אינו מאוזן מבחינת חמצון חיזור (יצירת ‪ +NAD‬מ ‪ .)NADH‬פירובט מפורק ב ‪ 3‬דרכים‪ .1 :‬פירוק לאתנול‪-‬תסיסה אלכוהולית‪ .2 .‬פרוק ללקטט‪ .3 .‬ארובי‪ -‬פרוק לאצטיל קו אנזים ‪( A‬מעגל קרבס)‪ .‬כניסת פרוקטוז וגלקטוז‪-‬עיכול‬
‫ושחרור ‪mol‬‬
‫פרוקטוז בכבד‪ .‬זרחון פרוקטוז ע"י פרוקטוקינאז גורם לפירוק ע"י ‪ Fructose 1p aldose‬לגליצראלדהיד ו ‪( DHAP‬תוצר ביניים בגליקו')‪ .‬גליצראלדהיד מזורחן ל ‪ .GAP‬אפיניות ‪ Hexokinase‬לגלו' היא פי ‪ 20‬מפרוקטוז ולכן זרחון פשוט של ‪ Fru‬ל ‪F6p‬איטי ביותר‪ .‬גלקטוז אינו‬
‫מעוכל ע"י הגוף ולכן מזורחן ל ‪ G1p‬ע"י גלקטוקינאז‪ .‬חיבורו ל ‪ UDP Glucose‬יוצר ‪ Glu1-p‬שעובר איזומריזציה ל ‪ .Glu 6-P‬בקרה‪,)Hexokinase )Glu 6P<- Glu :‬פוספופרוקטוקינאז (‪ )F1,6 BP<-F6P‬ופרובאט קינאז (‪ PEP‬לפירובאט) מקטלזים ראקציות בלתי הפיכות‪.‬‬
‫‪( ATP . ADP+ADP‬אדינלאט ציקלז)‪ .‬אקטיבטור נוסף ‪ F2,6 BP‬מגדיל אפיניות האנזים ממצב ‪ T‬ל‪ R-‬ומבוקר ע"י ‪ .PFK2‬ה ‪PFK‬‬ ‫פוספופרוקטוקינאז מעוכב אלוסטרית ע"י ‪( ATP‬בריכוזים גבוהים עקומת ההיפרבולה הופכת סיגמוידאלית)‪ AMP .‬מנטרל ‪↔ ATP+AMP‬‬
‫הוא אתר הבקרה העיקרי‪-‬שק"מ‪.‬‬
‫גלוקונאוגנזה‪ :‬סינתזת גלוקוז מאבני בניין לא פחמימניות‪ ,‬שתחילתו בפירובט‪ .‬זה לא התהליך ההפוך של הגליקוליזה! הגליצרול יכול להיכנס למסלול הגליקוליטי או הגליקונאוגנטי ע"י הפיכתו ל‪ .NHAP-‬אתר הפעילות העיקרי של התהליך הוא הכבד‪ ,‬אך מתרחש גם ב‪ :‬כליות‪,‬‬
‫מח‪ ,‬שרירי השלד והלב‪ .‬התהליך בכליות ובכבד שומר על רמת גלוקוז בדם‪ ,‬ע"מ שיהיה מספיק למח ולשרירים‪ .‬מאחר וש"מ נוטה לפירובט ישנם שלושה מסלולים עוקפים‪.1:‬במיטוכונדריה‪:‬עקיפת פירובאט קינאז ע"י פירובאט קרבוקסילז והתגובה‬
‫‪+‬‬
‫‪ . Pyruvate + co2 + ATP + H2O ↔ Oxaloacetate + ADP + Pi + 2 H‬קרבוקיסלצית פירובאט מתבצעת ב ‪ 3‬שלבים במהלכן מזורחנות מולקולות ‪ HCO3-, CO2‬משופעל מועבר לביוטין הנמצא בקצה ה ‪ C‬טרמינלי בפירובאט‪ .‬קשירה זו מתרחשת רק בנוכחות‬
‫אצטיל קו אנזים ‪( A‬משפעל אלוסטרי)‪ .‬עודף ממנו מעיד על פירובאט סיגנל לעיכוב גליקוליזה והפעלת גלוקונאוגנזה‪ ADP .‬מודלטור שלילי‪ :‬הורדת ‪ energy charge‬גורמת לעיכוב התהליך והגברת גליקוליזה‪ .‬האוקסלואצטט מחוזר ע"י ‪ NADH‬ומלאט דהידרוגנז למלאט ובעת‬
‫יציאתו מהמיטוכונדריה מחומצן חזרה ע"י אותו אנזים ו ‪ +NAD‬לאוקסלואצטט‪.‬‬
‫האוקסלו' עובר דקרבוסילציה ופוספורילציה בו"ז ע"י פירובאט קרבוקסילז בציטוזול והופך לפוספואנול פירובאט‪ .‬יצירת האנול הלא יציב מונעת ע"י דקרבוקסילציה‪-‬חמצון החומצה הקרבוקסילית ל ‪,CO2‬וכולא אותו במצב זה ע"י הוספת ‪ P‬לפחמן ‪ 2‬ב ‪.GTP‬‬
‫‪.2 Oxaloacetate + GTP ↔ P − enolpyruvate + CO2 + GDP‬עקיפת ‪F 1,6 BP + H 2 O → F 6 P + Pi :PFK‬‬
‫ע"י ‪– F1,6BPase‬אנזים רגולטורי המשתתף בבקרה‪.3 .‬עקיפת ‪G 6 P + H 2 O → Glu + Pi : Hexokinase‬‬
‫ברוב התאים לא נוצר גלוקוז חופשי ו ‪ G6P‬ממשיך ליצירת חומרי תשמורת‪ .‬היתרון‪ G6P :‬לא עובר בקלות ממברנה‪ ,‬כמו הגלוקוז‪ .‬הפיכתו לגלוקוז מבוקרת ב ‪ 2‬דרכים‪ :‬א‪ .‬בקרת האנזים שמסיר ‪ P‬מ ‪ .)G6P)G6 Phosphatase‬ב‪ .‬האנזים נמצא רק ברקמות שתפקידן המטבולי‬
‫שמירת גלוקוז בדם‪ ,‬בעיקר כבד ומעט בכליות‪ .‬הצעד הסופי ביצירת גלוקוז מתרחש ב ‪ lumen‬של ה ‪ ER‬ע"י ‪ G6Pase‬הקשור לממברנת ה ‪ ER‬ואליו קשור חלבון הקושר סידן שחיוני לפעילותו‪ .‬גלוקוז ואורטופוספט נישאים לציטוזול ע"י צמד נשאים ממברנת ה ‪ .ER‬התהליך‬
‫‪Pyruvate + 4 ATP + 2GTP + 2 NADH + 6 H 2 O → Glu + 4 ADP + 2GDP + 6 Pi + 2 NAD + + H +‬‬
‫התהליכים גליקו' גלוקוא' מבוקרות בצורה הפוכה כאשר אחד פעיל מאוד השני כמעט לא (אחרת היה איבוד של ‪ NTP 4‬בכל מחזור)‪ .‬ע"י מודלטורים הנקבעים ע"פ רמת הגלוקוז בתא (‪ ATP‬ואבני הבניין לביוסינתזה) נשלטת פעילות המסלולים‪ ,‬מאחר ואין מחסום תרמודינמי‪.‬‬
‫קצב הגליקו' נקבע ע"י הגלוקוז והגולוקו' עפ"י הלקטט ואבני הבניין של הגלוקוז‪ .‬בקרת שיעתוק‪ :‬איטית יותר‪ .‬אינסולין‪-‬רמה עולה כששבעים‪<-‬מעלה את ביטוי הגנים של פוספופרוקטוקינאז‪ ,‬פירובאט קינאז ו ‪ .F2,6BP‬רמת גלוקגון עולה כאשר רעבים‪ :‬מעכב ביטוי גנים אלו‬
‫ומעלה את ביטוי אנזימי הגלוקו'‪.‬‬
‫מעגל קורי‪ -‬הכבד משחזר את רמת הגלוקוז הנחוצה לתאי שריר פעילים שמפיקים ‪ ATP‬מהפיכה גליקוליטית של גלוקוז ללקטט‪ .‬תאי שרירי שלד בזמן מאמץ מספקים לקטט לכבד המשמש שם ליצירת גלוקוז ע"י קלוקו'‪ .‬יצירת לקטט "קונה זמן" לגליקוליזה ע"י הספקת חומר‬
‫מחמצן ‪ +NAD‬ומעבירה חלק מהנטל המטבולי מהשרירים לאיברים אחרים‪ .‬לקטט ופירובאט יוצאים בדיפוזיה מתאי שריר ונקלטים בתאים החדירים להם‪ .‬בתנאים אלה אספקת החמצן אליהם יותר יעילה ולקטט יכול להפוך לפירובט‪ .‬שימוש בלקטט במקום גלוקוז מאפשר רמה‬
‫גבוה של גלוקוז לתאי השרירים הפעילים‪ ,‬החסרים חמצן‪ .‬עודף לקטט נכנס לכבד‪ ,‬הופך לפירובט שהופך לגלוקוז ע"י הגלוקו'‪ .‬גם אלנין מהווה אבן בניין לגלוקוז‪ .‬נוצרת בשרירים ע"י טרנסאמינציה של פירובאט והופכת חזרה לפירובאט בכבד בריאקציה הפוכה‪ .‬תהליך זה מסייע‬
‫בשמירת מאזן החנקן‪.‬‬