‫גלוקונאוגנזה‬

‫מסלול זה מתרחש בכבד ובמהלכו גלוקוז מסונתז מחומרים שאינם סוכרים‪.‬‬

‫בבע"ח אין אפשרות לייצר גלוקוז מאצטיל קו‪ ,A-‬לכן יש צורך במסלולים עוקפים‪.‬‬

‫במצב של חוסר גלוקוז בדם (איתות גלוקגון)‪ ,‬הכבד מייצא גלוקוז לדם ע"י פירוק גליקוגן‪ .‬אולם כמות‬
‫הגליקוגן מוגבלת ואינה מספיקה‪ .‬פירוק הגליקוגן מספק את המנה הראשונית של הגלוקוז‪ ,‬ולאחר‬
‫מכן הכבד מייצר גלוקוז ע"י הגלוקונאוגנזה‪.‬‬

‫מסלול הגלוקונאוגנזה מתרחש בכבד כאשר רמות הגלוקוז בדם יורדות (במהלך היום אם מפספסים‬
‫ארוחה‪ ,‬ובמהלך הלילה כשישנים)‪ .‬הוא מתרחש גם בכליה‪ ,‬אולם רק במצבי רעב‪.‬‬
‫האנזימים שמשתתפים בתהליך נמצאים רק בכבד‪ ,‬ובכליה הם באים לידי ביטוי רק במצבי רעב‪.‬‬

‫מסלול זה דומה למסלול הגליקוליזה‪ ,‬כאשר ההבדל הוא שהוא כולל מעקפים לשלושת השלבים‬
‫הבלתי הפיכים‪.‬‬

‫חומרים שיכולים לשמש כחומרי בניין של גלוקוז‪:‬‬

‫מטבוליטים של מעגל קרבס\גליקוליזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גליצרול (לא חומצות שומן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולים להפוך למטבוליטים‬ ‫לקטט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קרבס\גליקוליזה‪.‬‬ ‫מעגל‬ ‫של‬
‫חומצות אמינו (חוץ מלאוצין וליזין)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫גליצרול‪:‬‬

‫באיתות גלוקגון‪ ,‬כאשר הכבד צריך לספק סוכר לדם‪ ,‬הוא מפסיק לבצע גליקוליזה ומתחיל לפרק‬
‫טריגליצרידים לגליצרול ולחומצות שומן‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬כאשר איתות הגלוקגון מגיע לרקמות השומן הן מתחילות לפרק את הטריגליצרידים שאגורים‬
‫בהן לגליצרול ולחומצות שומן‪ .‬תוצרי הפירוק משוחררים לדם ומגיעים לכבד‪.‬‬

‫שלב ‪ :1‬גליצרול ‪ ‬גליצרול‪-3-‬פוספט‪.‬‬

‫על מנת שלא יצא מחוץ לכבד‪,‬‬
‫הגליצרול עובר זרחון תוך השקעת ‪.ATP‬‬
‫האנזים‪ :‬גליצרול קינאז‪.‬‬
‫כאשר הכבד מחמצן שומנים‪ ,‬כמות‬
‫האנרגיה שהוא מקבל מהם גבוהה הרבה‬
‫יותר מזו שמתקבלת מחמצון פחמימות‪.‬‬
‫לכן הוא יכול להשקיע ‪ ATP‬בזרחון הגליצרול‪.‬‬

‫שלב ‪ :2‬גליצרול‪-3-‬פוספט ‪ ‬דהידרוקסי‪-‬אצטון‪-‬פוספט (מטבוליט של גליקוליזה)‪.‬‬

‫האנזים‪ :‬גליצרול פוספט דהידרוגנאז‪.‬‬
‫קואנזים ‪ +NAD‬הופך ל‪.NADH -‬‬

‫לקטט‪:‬‬

‫מגיעה משני מקורות ‪ -‬שריר מתכווץ ואריתרוציטים‪ .‬מהם היא משוחררת‬ ‫‪‬‬
‫לדם ומגיעה לכבד‪.‬‬
‫בכבד‪ ,‬הלקטט הופכת לפירובט (מטבוליט של גליקוליזה) ע"י האנזים‬ ‫‪‬‬
‫לקטט דהידרוגנאז‪.‬‬
‫במהלך התגובה מתקבל ‪.NADH‬‬ ‫‪‬‬

‫מעגל קורי‪:‬‬
 ‫חומצות אמינו‪:‬‬

‫חלק מהן הופכות למטבוליטים של מעגל קרבס\גליקוליזה בעקבות הורדת הקבוצה האמינית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אלנין בטרנסאמינציה פשוטה הופכת לפירובט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חומצות אמינו מסוימות יכולות להפוך לאוקסלו‪-‬אצטט‪ ,‬שהופכת לפוספואנול פירובט במעקף‬ ‫‪‬‬
‫הראשון של הגלוקונאוגנזה‪.‬‬

‫מטבוליטים של מעגל קרבס‪ :‬כל אחד מהם יכול להפוך לאוקסלו‪-‬אצטט‪ ,‬שיכולה להפוך לפוספואנול‬
‫פירובט‪.‬‬

‫הגלוקונאוגנזה היא אינה "גליקוליזה הפוכה"‪.‬‬

‫בגליקוליזה יש ‪ 3‬ריאקציות בלתי הפיכות ‪ -‬הקסוקינאז‪ ,‬פוספופרוקטוקינאז ופירובט קינאז‪ .‬יש צורך‬
‫לעקוף את שלושת הריאקציות האלה‪.‬‬

‫מעקף ‪ :1‬פירובט ‪ ‬פוספואנול פירובט‬

‫שלב ‪ :1‬פירובט ‪ ‬אוקסלו‪-‬אצטט‪.‬‬

‫מתרחש במטריקס של המיטוכונדריה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פירובט (‪ 3‬פחמנים) הופכת לאוקסלו‪-‬אצטט (‪ 4‬פחמנים)‬ ‫‪‬‬
‫בתהליך קרבוקסילציה (הוספת קבוצה קרבוקסילית)‪.‬‬
‫ריאקציה אנאפלרוטית (נכנסת או יוצאת ממעגל קרבס)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪ :‬פירובט קרבוקסילאז (נמצא אך ורק במטריקס)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים צורך ‪.ATP‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים משתמש ב‪( CO2 -‬ביקרבונט) ובמים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאנזים‪ ,‬בדומה לשאר הקרבוקסילאזות‪ ,‬יש קבוצה פרוסטטית ביוטין (ממשפחת ויטמין ‪,)B‬‬ ‫‪‬‬
‫שנחוצה על מנת לבצע את הריאקציה‪ .‬הביוטין קושרת את הביקרבונט בצורת קבוצה‬
‫קרבוקסילית ומאפשרת את יצירת האוקסלו‪-‬אצטט‪.‬‬

‫שלב ‪ :2‬אוקסלו‪-‬אצטט ‪ ‬מלט‪.‬‬

‫האנזים‪ :‬מלט דהידרוגנאז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בריכוזים גבוהים של אוקסלו‪-‬אצטט האנזים עושה את הפעולה ההפוכה ומסנתז מלט‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫שלב ‪ :3‬מלט ‪ ‬אוקסלו‪-‬אצטט (בציטוזול)‪.‬‬

‫האנזים‪ :‬מלט דהידרוגנאז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאשר המלט בריכוז גבוה במטריקס‪ ,‬היא יכולה לצאת ע"י טרנספורטר לציטוזול‪ ,‬שם ריכוזה‬ ‫‪‬‬
‫נמוך‪ .‬במיטוכונדריה אין טרנספורטר של אוקסלו‪-‬אצטט‪ ,‬לכן היא הייתה צריכה להפוך למלט‬
‫בשביל לצאת‪.‬‬

‫שלב ‪ :4‬אוקסלו‪-‬אצטט ‪ ‬פוספואנול פירובט‪.‬‬

‫האנזים‪ :‬פוספואנול פירובט קרבוקסי קינאז (‪.)PEPCK‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים משתמש ב‪.GTP -‬‬ ‫‪‬‬
‫משתחרר ‪.CO2‬‬ ‫‪‬‬

‫זהו מעקף לשלב ‪ 10‬של הגליקוליזה שהתבצע ב‪ 2-‬שלבים‪:‬‬

‫פירובט ‪ ‬אוקסלו‪-‬אצטט ‪ ‬פוספואנול פירובט‪( .‬השלב של המלט מתבטל)‪.‬‬
‫במיטוכונדריה‬ ‫בציטוזול‬

‫התגובה הכוללת‪:‬‬
‫‪Pyruvate + ATP + GTP  PEP + ADP + GDP + Pi‬‬
 ‫במהלך התגובה התבזבזו שתי מולקולות עתירות אנרגיה‪.‬‬
‫על מנת לסנתז גלוקוז יש לבצע את המסלול פעמיים‪ ,‬לכן במהלך הסינתזה מבוזבזות סה"כ ‪4‬‬
‫מולקולות עתירות אנרגיה‪.‬‬
‫פוספואנול פירובט נכנסת לגליקוליזה‪ ,‬והמסלול ממשיך לאורך השלבים ההפיכים עד שלב ‪ 3‬הבלתי‬
‫הפיך‪:‬‬
‫פוספואנול פירובט ‪- 2‬פוספוגליצרט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪ :‬אנולאז‪.‬‬
‫‪-2‬פוספוגליצרט ‪- 3‬פוספוגליצרט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪ :‬פוספוגליצרט מוטאז‪.‬‬
‫‪-3‬פוספוגליצרט ‪- 1,3‬ביספוספוגליצרט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪ :‬פוספוגליצרט קינאז‪.‬‬
‫משתמש ב‪.ATP -‬‬
‫‪-1,3‬ביספוספוגליצרט ‪ ‬גליצראלדהיד ‪ 3‬פוספט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪.GAPDH :‬‬
‫הורדת פוספט מפחמן ‪ 1‬בצורת פוספט אנאורגני ולא ‪.ATP‬‬
‫‪ NADH‬הופך ל‪.+NAD -‬‬
‫גליצראלדהיד ‪ 3‬פוספט ‪ ‬דהידרוקסי אצטון פוספט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪ :‬טריוז פוספט איזומראז‪.‬‬
‫גליצראלדהיד ‪ 3‬פוספט ‪ +‬דהידרוקסי אצטון פוספט ‪ ‬פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספט‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האנזים‪ :‬אלדולאז‪.‬‬

‫מעקף ‪ :2‬פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספט ‪ ‬פרוקטוז‪-6-‬פוספט‬

‫האנזים פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספטאז מוריד פוספט מפחמן ‪ 1‬ע"י הידרוליזה‪.‬‬

‫הפוספט יורד כפוספט אנאורגני ‪ -‬פוספסה הזדמנות לייצר ‪ ,ATP‬אין רווח אנרגטי‪.‬‬

‫פרוקטוז‪-6-‬פוספט ממשיך בגליקוליזה והופך בשלב ההפיך לגלוקוז‪-6-‬פוספט ע"י‬

‫האנזים פוספו‪-‬גלוקוז‪-‬איזומראז‪.‬‬

‫מעקף ‪ :3‬גלוקוז‪-6-‬פוספט ‪ ‬גלוקוז‬

‫האנזים‪ :‬גלוקוז‪-6-‬פוספטאז‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הפוספט יורד כפוספט אנאורגני ‪ -‬שוב אין רווח אנרגטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המעקף מתרחש בתוך ה‪( ER-‬אילו היה מתרחש בציטוזול היה מתקבל‬ ‫‪‬‬
‫מעגל עקר ‪ -‬ההקסוקינאז היה מזרחן בחזרה את הגלוקוז)‪ .‬גלוקוז‪-6-‬פוספטאז‬
‫קשור ממברנלית ל‪ ,ER-‬והאתר הפעיל שלו פונה ללומן של ה‪ .ER -‬כאשר‬
‫הגלוקוז‪-6-‬פוספט בתוך הלומן (נכנס לשם ע"י טרנספורטר)‪ ,‬האנזים מוריד‬
‫ממנו את הפוספט‪ .‬הגלוקוז יוצא מהתא דרך אזורים בהם ה‪ ER-‬נושק לממברנה‪,‬‬
‫כך אין חשיפה שלו להקסוקינאז‪.‬‬
‫גלוקוז‪-6-‬פוספטאז נמצא אך ורק בכבד‪ .‬זו הסיבה לכך שהשריר לא יכול לשחרר‬ ‫‪‬‬
‫גלוקוז החוצה‪.‬‬

‫מסלול הגלוקונאוגנזה מתרחש ב‪ 3 -‬מדורים‪:‬‬

‫מטריקס (מעקף ‪.)1‬‬ ‫‪‬‬
‫ציטוזול (מעקף ‪.)2‬‬ ‫‪‬‬
‫‪( ER‬מעקף ‪.)3‬‬ ‫‪‬‬

‫קיימים מצבים בהם הגליקוליזה והגלוקונאוגנזה פועלים בו זמנית‪ ,‬ומתקבל מעגל עקר‪.‬‬
‫דבר זה נפוץ בחרקים (פויקלותרמיים)‪ :‬בימים קרים הם עושים מעגל עקר ומבזבזים ‪ ATP‬שמשתחרר‬
‫כחום‪ .‬כך הם יכולים להעלות את טמפרטורת הגוף שלהם‪.‬‬
 ‫גלוקוז‬ ‫גלוקונאוגנזה‪ -‬סיכום‪:‬‬
‫‪G‬‬

‫הקסוקינאז‬ ‫‪1‬‬ ‫גלוקוז‪-6-‬פוספטאז‬

‫גלוקוז‪-6-‬פוספט‬
‫‪G6P‬‬

‫פוספו‪-‬הקסוז‪-‬איזומראז‬
‫בתא‪.‬אי‪2‬‬ ‫לבי ה‪>-‬ינאז ‪1‬ליצרטפטור ספציפי םואת הגליקוליזה‪.‬יה גבוהה‬

‫פרוקטוז‪-6-‬פוספט‬
‫‪F6P‬‬

‫בתא‪.‬אי‪3‬‬ ‫לבי ה‪>-‬ינאז ‪1‬ליצרטפטור ספציפי םואת הגליקוליזה‪.‬יה גבוהה‬

‫פוספו‪-‬פרוקטו‪-‬קינאז ‪1‬‬ ‫פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספטאז‬

‫פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספט‬
‫‪F-1,6-BP‬‬

‫‪4‬‬

‫אלדולאז‬
‫דהידרוקסי‪-‬אצטון‪-‬פוספט‬ ‫גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט‬
‫‪DHAP‬‬ ‫‪GA3P‬‬

‫טריוז‪-‬פוספט‪-‬איזומראז‬ ‫‪5‬‬

‫גליצראלדהיד‪-3-‬פוספט‬
‫‪GA3P‬‬ ‫‪6‬‬
‫‪GAPDH‬‬
‫‪-1,3‬ביספוספו‪-‬גליצרט‬
‫‪BPG-1,3‬‬

‫פוספו‪-‬גליצרט‪-‬קינאז‬ ‫‪7‬‬

‫‪-3‬פוספו‪-‬גליצרט‬
‫‪3PG‬‬

‫פוספו‪-‬גליצרט‪-‬מוטאז‬ ‫‪8‬‬

‫‪-2‬פוספו‪-‬גליצרט‬
‫‪2PG‬‬

‫אנולאז‬ ‫‪9‬‬

‫פוספואנול‪-‬פירובט‬ ‫‪PEPCK‬‬
‫‪PEP‬‬

‫ליצרטפטור ספציפי םואת הגליקוליזה‪.‬יה גבוהה בתא‪.‬אי‪10‬‬ ‫בי ה‪>-‬ינאז ‪1‬‬

‫פירובט קינאז‬ ‫אוקסלו‪-‬אצטט‬
 ‫סטוכיומטריה של הגלוקונאוגנזה‪:‬‬

‫‪pyruvate + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 6H2O  glucose + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD + + 2H 2‬‬
‫‪+‬‬

‫‪ ΔG‬של התהליך‪ . 9- :‬מכאן שהתהליך הוא ספונטני‪ ,‬למרות ההשקעה האנרגטית‪.‬‬

‫אילו לא היו אנזימי מעקפים והתהליך היה גליקוליזה הפוכה‪ ,‬ה‪ ΔG -‬היה ‪ .20+‬לכן תהליך זה לא‬
‫מתרחש‪.‬‬

‫הבקרה על המסלול‪:‬‬

‫בקרה לוקלית‪:‬‬

‫פירובט קרבוקסילאז ופוספואנול פירובט קרבוקסי קינאז מעוכבים‬

‫ברמות אנרגיה נמוכות‪.‬‬

‫פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספטאז‪:‬‬
‫עיכוב ע"י רמות גבוהות של פרוקטוז‪-2,6-‬ביספוספט‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫מעידות כי הגליקוליזה ממשיכה כרגיל ואין צורך בגלוקונאוגנזה‪.‬‬
‫‪ -‬מעוכב גם ע"י ‪.AMP‬‬
‫שפעול ע"י רמות גבוהות של ציטרט‪ :‬ציטרט הוא תוצר של מעגל‬ ‫‪‬‬
‫קרבס‪ .‬במצב אנרגטי טוב (כאשר רמות הציטרט גבוהות) אין צורך‬
‫בהרבה גליקוליזה ‪ ‬מעכב את הפוספופרוקטוקינאז ומעודד את‬
‫הגלוקונאוגנזה‪.‬‬

‫פירובט קרבוקסילאז‪:‬‬
‫משופעל ע"י אצטיל קו‪ :A-‬כמות רבה של אצטיל קו‪ A-‬מעידה על כך שהכבד‬
‫מפרק שומנים (מתפרקים ליחידות של אצטיל קו‪ )A-‬ושיש צורך לסנתז‬
‫פחמימות‪.‬‬

‫בקרה גלובלית‪:‬‬

‫איתות גלוקגון\אפינפרין מביא לעיכוב הגליקוליזה ולהאצת הגלוקונאוגנזה ‪ -‬עלייה בייצור ובייצוא‬
‫הגלוקוז מהכבד לדם‪.‬‬

‫באיתות גלוקגון\אפינפרין מופעלת שרשרת הריאקציות שמביאה ליצירת ‪:cAMP‬‬

‫‪ cAMP‬נקשר ל‪:PKA -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ PKA -‬מזרחן את הפירובט קינאז ומעכב את הגליקוליזה‪.‬‬
‫‪ PKA -‬מזרחן את האנזים הבי‪-‬פונקציונלי ‪ ‬הפוספטאז פעיל ‪ ‬רמת פרוקטוז‪-2,6-‬ביספוספט‬
‫יורדת ‪ ‬הורדת המודולטור החיובי של הפוספופרוקטוקינאז ‪ +‬הורדת המודולטור השלילי של‬
‫הפרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספטאז ‪ ‬עיכוב הגליקוליזה ‪ +‬הגברת הגלוקונאוגנזה‪.‬‬
‫‪ cAMP‬נקשר לחלבון ‪ .CREB‬חלבון זה נקשר לאלמנטים על ה‪ DNA -‬של האנזים ‪ PEPCK‬ומעלה‬ ‫‪‬‬
‫את הביטוי שלו ‪ ‬הגברת הגלוקונאוגנזה‪.‬‬
 ‫במצב רגיל‪:‬‬

‫פוספופרוקטוקינאז ‪2‬‬
‫(הקינאז פעיל)‬
‫פרוקטוזביספוספטאז ‪2‬‬

‫פרוקטוז‪-2,6-‬ביספוספט‬ ‫פרוקטוז‪-6-‬פוספט‬

‫פעילות פוספופרוקטוקינאז עולה‬

‫הגברת הגליקוליזה‬

‫באיתות גלוקגון\אפינפרין‪:‬‬
‫פוספופרוקטוקינאז ‪2‬‬
‫‪P‬‬ ‫(הפוספטאז פעיל)‬
‫פרוקטוזביספוספטאז ‪2‬‬

‫הגברת‬ ‫הורדת המעכב של‬ ‫פרוקטוז‪-2,6-‬ביספוספט‬ ‫פרוקטוז‪-6-‬פוספט‬

‫הגלוקונאוגנזה‬ ‫פרוקטוז‪-1,6-‬ביספוספטאז‬

‫פעילות פוספופרוקטוקינאז יורדת‬ ‫גלוקוז‪-6-‬פוספט‬

‫עיכוב הגליקוליזה‬ ‫גלוקוז‬