‫تهیهکنندگان‪:‬‬

‫‪5‬‬
‫دکتر گیالنی‬
‫پیادهسازی و تایپ و ویرایش‪:‬‬
‫شبنم فریدفر‬
‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪1‬‬
 ‫در جلسات گذشته با انواع ‪ excipients‬آشنا شدیم‪ .‬از جمله‪:‬‬

‫‪(Carrier.5‬درسیستم ‪)disperse‬‬ ‫‪(vehicle.4‬حامل)‬ ‫‪filler.3‬‬ ‫‪cosolvent.2‬‬ ‫‪solven.1‬‬

‫‪(Propellant.6‬مواد پیشران) ‪( Absorption Enhance.7‬افزایش دهنده های جذب)‬

‫در این جلسه با ‪Excepient‬های دیگری از جمله‪:‬‬

‫‪-1‬امولسیفایر(امولژنت)‪:‬سورفاکتانت‬

‫‪-2‬مواد محافظ(‪)Preservative‬‬

‫‪-3‬پایدار کننده ها‬

‫‪-4‬بافرها‬

‫‪-5‬آنتی اکسیدان ها(‪)Antioxidants‬‬

‫‪-6‬مواد جذب کننده رطوبت(‪ )Humectant‬آشنا می شویم‪.‬‬

‫در دو جلسه قبل اشاره کردیم که ‪ PEG‬براساس وزن مولکولی حالت های فیزیکی مختلفی دارد ‪:‬‬

‫‪-1‬مایع ‪-2‬نیمه جامد ‪-3‬جامد‬

‫در داروسازی ‪ PEG‬نقش بسیاری دارد و در واقع آن چه ما به عنوان ‪ Co solvent‬یا کمک حالل در نظر می‬
‫گرفتیم را ‪ PEG‬های مایع پوشش می دادند‪.‬‬

‫از ‪Solid‬و ‪ Semi solid‬بیشتر در پمادها استفاده می شود‪.‬در قرص ها و کپسول ها از انواع جامد برای افزایش‬
‫حاللیت داروها استفاده می کنیم‪.‬‬

‫‪ : Liquid dispersion‬پراکندگی ذرات جامد در مایع‬

‫‪ : Solid dispersion‬پراکندگی ذرات جامد در جامد‬

‫‪ PEG‬ها پلیمرهای محلول در آب اند‪.‬هر وزن مولکولی آن باشد فرقی ندارد‪،‬راحت درآب حل می شود‪.‬حدود ‪%45-44‬‬
‫مواد ‪،‬مشکل حاللیت دارند و اکثر اشکال دارویی ما به صورت جامدند(‪%54‬اشکال دارویی به صورت قرص و کپسول‬
‫اند‪).‬لذا یکی از راه های افزایش حاللیت مواد برای به دست آوردن شکل جامد از آن ها‪ ،‬این است که آن مواد را‬
‫همراه با ‪ PEG‬ها در پروسه ای مثل ذوب کردن ببریم ‪.‬مثال داروهایی را که نسبت به حرارت حساس نیستند را با‬
‫‪ ، 24444،PEG‬به دمای ذوب می بریم و سریع سرد می کنیم اگر مواد را سریعا از حالت جامد به حالت مایع‬
‫درآوریم شکلی که به ما می دهد ‪،‬شکل آمورف است و به صورت کریستال درنمی آید‪.‬مثال تراپونازول را که ترکیبی‬
‫بسیار نامحلول است با ‪، PEG‬همزمان ذوب می کنید یا همزمان در خاللی آلی حل می کنید و یک دفعه به صورت‬
‫جامد در می آورید‪،‬در این جا‪،‬فرمی که به دست می آوریم ‪،‬آمورف است‪.‬فرم آمورف از لحاظ شیمیایی تغییری نمی‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪2‬‬

‫کند ولی حاللیت آن بیشتر از کریستال است چون یک بار بر پیوندهای مولکول غلبه کرده ایم‪،‬پس حاللیت آن‬
‫بیشتر می شود‪.‬‬

‫پس ما ‪ PEG‬را برای افزایش حاللیت مصرف می کنیم ولی به عنوان ‪ Co-solvent‬مطرح نیستند‪.‬ما آن ها را در‬
‫فرآیندی مثل ‪ Solid dispersion‬می بریم‪.‬آن هایی ‪ Co-solvent‬هستند که خودشان به صورت مایع هستند‪.‬‬

‫‪: Pegylation‬‬

‫در این فرآیند از ‪ PEG‬استفاده جدیدتری می کنیم‪ .‬وقتی یک ترکیب دارویی وارد بدن می شود‪،‬پروتئین های‬
‫کمپلمان موجود در خون می خواهند به آن ذره دارویی بچسبند و آن را حذف کنند‪.‬برای این که مدت زمان حضور‬
‫دارو در خون را افزایش دهیم ‪ ،‬می توانیم تغییراتی در سطح مولکول دارویی ایجاد کنیم‪.‬رشته های پلیمر ‪ PEG‬را‬
‫روی سطح آن ذرات چسباندند(اتصال فیزیکی یا شیمیایی)‪.‬پلیمرهای ‪ PEG‬چون آب دوست هستند و ترکیبات آب‬
‫دوست کمتر شناسایی می شوند‪،‬وقتی وارد بدن می شوند چون دائما این رشته ها در حال حرکت اند این سیستم‬
‫کمپلمان نمی تواند آن ها را شناسایی کند‪.‬پس چون دیرتر شناسایی می شوند بیشتر در خون می مانند‪.‬‬

‫اصطالح‬
‫‪ Surface treatment‬یعنی تغییرات سطحی و یک راه اش ‪ Pegylation‬است‪.‬‬

‫وقتی ماده ‪ Uncoated‬است خیلی از پروتئین های بدن ‪،‬حتی آلبومین به آن می چسبند(پدیده اپسونیزاسیون)‬
‫پس از این واقعه ‪،‬عمدتا در کبد و طحال دریافت می شوند‪.‬‬

‫مثال می گویند ‪ propranolol‬را با غذا بخورید چون در آن زمان آنزیم های کبد ‪ ،‬کمتر با دارو درگیر می شوند‪.‬هر‬
‫ماده ای که سریعا وارد کبد و طحال شود سریعا دفع می شود‪.‬‬

‫از جمله موارد دیگری که برای ‪ Excipients‬استفاده می کنیم‪ ،‬مبحث افزایش جذب (‪Absorbtion enhancer‬‬
‫) است‪.‬در واقع هر قسمت بدن را می توانیم به عنوان یک راه تجویز استفاده کنیم‪ :‬گوش‪ ،‬بینی‪ ،‬رکتال‪ ،‬واژینال‪،‬‬
‫زیرزبانی‪ ،‬پوست‪ ،‬انواع تزریق(داخل چشم‪ ،‬در عضله‪ ،‬زیرجلد‪ ،‬درون خون و‪)....‬‬
‫غیر از راه وریدی که مستقیما دارو را وارد می کنیم‪،‬در بقیه راه های تجویز‪،‬که می خواهیم اثر سیستمیک داشته‬
‫باشیم‪،‬یک یا چند سطح در برابر عبور دارو و رسیدن آن به خون را داریم‪.‬‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪3‬‬

‫در ابتدا بحث ‪( Penetration‬نفوذ) را داریم و وقتی وارد خون شد ‪ ،‬تازه بحث ‪ Absorbtion‬را داریم‪ .‬مثل چسب‬
‫های نیتروگلیسرین که روی سطح سینه می چسبانند‪.‬‬
‫مخاط نیز یک سطح است‪.‬بعضی مواقع سرعت جذب مواد از راه رکتال یا بینی (سطوح مخاطی) تقریبا برابر ‪ IV‬است‪.‬‬
‫ماده هر چه وزن مولکولی آن بیشتر باشد ‪،‬مشکل نفوذ آن بیشتر باشد‪.‬پس در هر راهی غیر از ‪ IV‬برای این که اثر‬
‫سیستمیک داشته باشیم ‪ ،‬باید افزایش دهنده جذب را داشته باشیم‪.‬به خصوص در مورد مولکول های درشت‪.‬‬

‫‪(Cyclodextrins‬سیکلودکسترین) و ‪( Chitosan‬کایتوزان) در ‪ Excipients‬برای افزایش جذب هستند‪ .‬این دو‬

‫ماده‪،‬کاربردهای مختلف دارند‪(.‬مثال سیکلودکسترین به عنوان افزایش دهنده حاللیت‪ ،‬افزایش دهنده جذب و افزایش‬
‫دهنده پایداری و ‪ ...‬ولی مانیتول به عنوان ‪ Filler‬یا ‪ Carrier‬به کار می رود‪.‬‬

‫‪( Physical instability‬پایداری فیزیکی)‪:‬‬

‫‪: Precipitation-1‬در پایداری فیزیکی مهم است ماده ای که حل کردیم رسوب نکند‪.‬مثال سوکروز شربت ما‬
‫شکرک نزند (کریستالیزاسیون)‪.‬که به این فرآیند قفل شدن در(‪ ) Cap locking‬گویند‪.‬برای غلبه بر آن از گلیسرین‬
‫و سوربیتول استفاده می کنند که ‪( Humectant‬مواد جذب کننده رطوبت) هستند‪.‬یعنی رطوبت محیط را می‬
‫گیرند و در نتیجه از تبخیر آب و شکرک زدن درب شربت جلوگیری می کنند‪.‬‬

‫نکته‪:‬فرآیند ‪ Cap locking‬یک ناپایداری فیزیکی است‪.‬‬

‫‪ ( Phase separation-2‬پدیده جدا شدن فازها)‪:‬برای اینکه مولکول های مختلف به هم بچسبند (مثل آب و‬
‫روغن)باید در سطح مداخله کنیم‪.‬یعنی از عواملی استفاده کنیم که خاصیت سطحی دارند‪.‬مثل ‪Surface active :‬‬
‫‪( agent‬عوامل سطحی سورفکتنت)‪.‬وقتی از سورفکتنت استفاده می کنیم ‪ ،‬به دلیل خاصیت دوگانه دوستی اش ‪،‬‬
‫در سطح مواد قرار می گیرد‪.‬پس از ‪ Surfactant‬استفاده می کنیم که ‪ Phase separation‬اتفاق نیافتد‪.‬‬

‫‪ ( Denaturation-3‬دناتوره شدن پروتئین ها)‪ :‬به هم ریختن ساختار سه بعدی پروتئین ها که ناشی ازباز شدن‬
‫پیوند های هیدروژنی موجود در ‪ Back bone‬آن هاست‪.‬با این که پیوند های هیدروژنی‪،‬پیوند های ضعیفی در‬
‫مقایسه با پیوند های کواالن هستند ولی شکسته شدن همین پیوند هاست که سبب بهم ریختن ساختار یک ماده‬
‫می شود‪.‬حال آنکه در مورد پروتئین ها‪،‬حفظ ساختار برای اعمال اثرات بیولوژیک آن ها ضروریست‪.‬دناتوره شدن به‬
‫دلیل گرما‪،‬انرژی ‪ ،‬هم زدن‪ Sodification،‬و‪ ...‬رخ می دهد و متعاقب این پدیده و باز شدن رشته های یک‬
‫پروتئین‪،‬آمینواسیدهای هیدروفوب موجود در پروتئین سعی می کنند تا خود را از آب دور کنند و برای دور شدن ‪ ،‬یا‬
‫ساختار را تغییر می دهند و سبب تا خوردن آن می شوند و یا به دیواره ظرف می چسبند که سبب می شود دیگر‬
‫ساختاری به خود نگیرند و اثر بیولوژیکی از خود بروز ندهند‪ .‬برای جلوگیری از این پدیده اوال نباید پروتئین ها را‬
‫وارد هر تنشی کرد‪.‬دوما باید از مواد پایدار کننده استفاده کرد نظیر سورفاکتانت ها یا حتی خود آلبومین که به علت‬
‫ساختار دوگانه اش اثر سورفاکتانتی دارد‪.‬پایدارکننده هایی مثل سورفاکتانت به شکل رقابتی عمل می کنند و با‬
‫اتصال به دیواره ها و سطوح ‪،‬باعث اشغال ا ین نواحی می شوند‪.‬پس برای حفظ پایداری فیزیکی افزودن ‪Co‬‬
‫‪( solvents‬مثل‪:‬گلیسرین‪ PEG،‬و‪)..‬و استفاده از سورفاکتانت ها هنگام کار با ترکیبات چند فازی و پروتئین ها‬
‫ضروریست‪.‬‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪4‬‬

 ‫از سورفاکتانت های معروف‪:‬‬

‫‪(Tweens-1‬پلی سورباتها)‪:‬تمایل به آب‬

‫‪(Spans-2‬استرهای سوربیتان)‪:‬تمایل به چربی‬

‫سورفکتنت‪:‬مولکولی است که دارای دو بخش قطبی و غیر قطبی است‪.‬برحسب اینکه بخش غیرقطبی آن بیشتر‬
‫بچسبد یا بخش قطبی آن‪،‬تمایلشان به آب یا چربی بیشتر است‪.‬مثال در امولسیون روغن در آب‪،‬باید از سورفکتنت‬
‫هایی استفاده کنیم که تمایلشان به آب باالتر است) ‪ HLB‬آن ها باالتراست‪،‬بین ‪ 7‬تا ‪)9‬مثل ‪Tweens‬‬

‫ناپایداری شیمیایی‪:‬هیدرولیز‪،‬اکسیداسیون‬

‫مثال کرم هیدروکینون بعد از دو روز تیره می شود ‪.‬اگر خوب تهیه نشود ‪،‬اکسید می شود و تیره می شود زیرا به نور‬
‫حساس است‪.‬نیفیدیپین ( ‪ ) Nifidipine‬نیز به نور حساس است‪.‬‬

‫در بسیاری از مایعات از بافرهایی مثل‪:‬سیترات‪،‬فسفات و استات استفاده می کنیم که هیدرولیز را کنترل کنیم‪.‬‬

‫آنتی اکسیدان ها‪:‬‬

‫موادی مثل ‪( α -tocopherol:‬آلفا‪-‬توکوفرول) و ‪(Propyl gallate‬پروپیل گاالت) رقابتی هستند ‪ ،‬خودشان با‬
‫رادیکال آزاد واکنش می دهند تا دارو با رادیکال واکنش ندهد‪(.‬خود اکسید می شوند تا از اکسیداسیون ماده مورد‬
‫نظر جلوگیری کنند‪).‬بعضی مواقع در داروخانه ها در ترکیبات از ویتامین ‪ C‬استفاده می کنند که به اکسیداسیون‬
‫حساس است‪،‬با رادیکال ها واکنش می دهد تا بقیه مواد درگیر نشوند‪.‬‬

‫‪: Coating‬از مواد جانبی برای روکش قرص ها استفاده می کنیم‪.‬به منظور پوشاندن طعم ‪ ،‬افزایش پایداری و بهبود‬
‫ظاهراستفاده می کنند ولی زمان بر است و وابسته به تجربه‪.‬‬

‫انواع ‪: Coating‬‬

‫‪: Sugar coating-1‬بیشتر برای پوشش ط عم(در مولتی ویتامین کودکان برای افزایش جذابیت و بهبود شکل قرص‬
‫استفاده می شود‪).‬‬

‫‪ :film coating-2‬در مواردی که شیار روی قرص وجود دارد‬

‫‪ : Entric coating-3‬در روده باز شود‪.‬‬

‫مقایسه ‪ film coating‬و ‪: Sugar coatimg‬‬

‫‪ :Film coating‬حدود ‪ % 2-3‬افزایش وزن دارد‪-‬می توان آن را نصف کرد‬

‫‪ : Sugar coating‬افزایش ‪% 44-54‬وزن دارد‪-‬افزایش قطر‪-‬نمی توان آن را خرد کرد‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪5‬‬

 ‫‪(Preservatives‬مواد محافظ)‪:‬‬

‫برای کنترل رشد میکروب ها در بعضی از اشکال دارویی به کار می رود‪.‬در محلول های مایع و فرآورده های‬
‫تزریقی‪ Preservative،‬استفاده می کنیم‪.‬از مواد محافظ در درصد های خیلی کم (‪ %4/41‬و نهایتا ‪)%4/1‬استفاده‬
‫می شود‪.‬چرا که با وجود درصد بسیار پایین ‪ ،‬چون در حجم زیاد باید مصرف شود‪،‬ممکن است برای بیمار عوارضی را‬
‫ایجاد کند‪.‬‬

‫نکته‪:‬از این مواد در سرم های تزریقی لستفاده نمی شود چرا که با وجود درصد بسیار پایین ‪،‬چون در حجم زیاد باید‬
‫مصرف شود ممکن است برای بیمار عوارضی را ایجاد کند‪.‬اما کاربرد آن در فرآورده های که ‪Multiple dose‬‬
‫هستند و سر سوزن چندین بار بار وارد آن ها می شود الزامی است ‪.‬چرا که هر بار ورود سر سوزن به داخل آنها‬
‫ممکن است سبب ورود میکروارگانیسم داخل فرآورده شود‪.‬مثال مواد محافظ‪:‬‬

‫‪( Parabens‬ضد قارچ و باکتری) ‪( Benzyle alcohole ،‬بنزیل الکل)‬

‫اضافه شدن میکروارگانیسم ها از طرق مختلف صورت می گیرد‪:‬‬

‫‪-1‬کارکنان تولید ‪-2‬مواد اولیه ‪-3‬دستگاه ها‪:‬نحوه شستشوی آن ها خیلی مهم است که در فارماکوپه تعیین شده‬
‫است‪.‬‬

‫‪: Control of release‬‬

‫از مباحث بسیار مهم است‪.‬‬

‫فرموالسیون خوب برای قرص خوراکی آن است که ماده موثره را در محل مورد نظر آزاد نماید‪.‬براساس سرعت آزاد‬
‫سازی سه تقسیم بندی کلی داریم‪:‬‬

‫‪ : Immediate release= Instant release-1‬فرمی که آزاد سازی سریع داریم(مثل مسکن ها و یا حمله های‬
‫قلبی)در این فرم در جریان خون اگر پروفایل خونی را به شکل محور زمان در مقابل غلظت بررسی کنیم‪(،‬مثال داروی‬
‫آموکسی که هر ‪ 8‬ساعت استفاده می شود‪ ).‬به تدریج افزایش غلظت دارو و ظهور عوارض را داریم‪.‬‬

‫‪ : Sustained release-2‬در مواردی که فرم حاد مدنظر نیست‪،‬به منظور کنترل بهتر غلظت از ‪Sustained‬‬
‫‪ release‬استفاده می کنیم‪.‬مانند ‪ Entric coated‬ها که زمان رسیدن دارو به خون کنترل می شود‪.‬در بررسی‬
‫پروفایل آن متوجه می شویم که زمانی که در سطح درمانی است بیشتر شده و طی زمان بیشتری در خون می ماند و‬
‫عوارض کمتری هم دارد و زمان مصرف توسط بیمار فواصل بیشتری دارد‪.‬‬

‫‪: Controlled release-3‬مورد مطلوب ماست ‪ .‬در این فرم یک پیش بینی برای سرعت آزاد سازی دارو‬
‫داریم‪.‬مثال در طول یک هفته در محدوده ی غلظت درمانی باقی بماند‪.‬پس عوارض بسیار کاهش می یابد‪.‬‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪6‬‬

‫مثال‪:‬داروی ‪ Phenylpropanolamine‬که هر دو فرم ‪ Sustained release‬و ‪ Controlled release‬را‬
‫دارد‪.‬‬

‫که سه فرم دارد‪:‬‬

‫‪Controlled release: Acutrim‬‬

‫‪Sustained release: Dexatrim‬‬

‫‪Instant release: Soln‬‬

‫‪ Excipients‬مورد استفاده در سیستم های ‪: Controlled release‬‬

‫‪ ( PLG-1‬پلی الکتیک کوگلیکولیک اسید)‪:‬زیست تخریب پذیر است‪.‬‬

‫‪( EVA-2‬اتیل وینیل استات)‪:‬زیست تخریب ناپذیر است‪.‬مثل داروی ضدبارداری‪ Norplant‬که دوز ‪ 34‬میلی گرم را‬
‫به طور دائم به منظور پیشگیری از بارداری تا ‪ 5‬یا ‪ 6‬سال حفظ می کند‪.‬سرعت آزاد سازی ثابت است‪.‬اشکال آن این‬
‫است که نیاز به جراحی دارد‪.‬‬

‫‪ : Patch‬در چند الیه ی پلی مری دارو را می گنجانیم تا به آرامی آزاد شود‪.‬روی ان یک الیه ی نفوذ ناپذیر برای‬
‫جلوگیری از خروج و الیه ی دیگر به عنوان چسب وجود دارد‪.‬‬

‫مثال‪:‬نیتروگلیسرینی که روی قفسه سینه می چسبانند برای بیماران قلبی (در آلتون گفته‪ :‬پچ های گلیسریل تری‬
‫نیترات برای پیش گیری و درمان آنژین)‬

‫یا داروی ‪( Scopolamine‬اسکوپوالمین) که چسب پوستی برای پشت گوش دارد (ضد تهوع)‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪7‬‬

‫فارماسیوتیکس ‪ – 1‬دکتر گیالنی ‪ -‬صفحه ‪8‬‬