‫بنام خدا‬

‫اسالیدهایدرسایمونولوژیبرایدانشجویانغیرپزشکی‬
Immunology For Graduate Students
:‫تهیه و ارائه‬
Prepared and present by:
‫دکترمحمد فریدونی‬
Mohammad Ferei douni
،‫استادیاردانشگاه علوم پزشکی بیرجند پزشک و دکترای تخصصی ایمونولوژی پزشکی‬
MD, PhD of Medical Immunology, Assistant professor of Immunology
Birjand University of Medical Sciences (BUMS)

‫چکیده ایمونولوژی بنجامین‬: ‫منبع‬

Immunology a short course by E Benjamin
‫فصل نهم ‪ :‬مجموعه سازگاری بافتی اصلی‬
‫مولکولهای ‪ MHC‬برای تکامل لنفوسیت های تی در تیموس و برای پاسخ‬
‫سلولهای تی بالغ به آنتی ژن اهمیت دارند‬
‫شناسایی کمپلکس سازگاری بافتی بر اساس نتایج پیوند اعضا موشها بود‬
‫مطالعات نشان دادند که بجای یک ژن مجموعه ای ژنها که دارای ارتباط‬
‫نزدیک با یکدیگر بوده و بصورت واحد به ارث می رسند و موسوم به‬
‫مجموعه سازگاری بافتی اصلی هستند در رد یا قبول پیوند نقش دارند‬

‫با توجه به اینکه افراد بطور طبیعی تحت عمل پیوند قرار نمی گیرند‬
‫پس نقش اصلی این مجموعه ژنی چیست ؟‬
‫ژنها و فرآورده های ‪MHC‬‬

‫همه مهره داران دارای ژنهای ‪ MHC‬هستند‬

‫این ژنها در انسان موسوم به ‪ HLA‬هستند‬
‫مولکولهای ‪ MHC‬به دو کالس یک و دو تقسیم میشوند‬
‫کالس یک از سه آلل ‪ A,B,C‬تشکیل شده است‬
‫کالس دو نیز از سه آلل ‪ DP,DQ, DR‬تشکیل شده است‬
 ‫تفاوت های ‪BCR, TCR‬‬
‫ظرفیت و شکل ساختمانی‪ TCR :‬تک ظرفیتی است و انعطاف پذیری چندانی‬
‫ندارد‬
‫شناسایی آنتی ژن‪ TCR :‬قطعات کوچک پپتیدی که بر سطح مولکول ‪MHC‬‬
‫عرضه می شوند را شناسایی میکند که فاقد ساختمان فضایی می باشد‬

‫ترشح گیرنده‪ TCR :‬فاقد شکل ترشحی می باشد و فعال شدن لنفوسیت های تی‬
‫باعث ترشح سیتوکین ها و یا کشته شدن سلولهای آلوده میزبان می انجامد‬

‫عدم تغییر در طی پاسخ به آنتی ژن‪ TCR :‬برخالف آنتی بادی فاقد جهش های‬
‫سوماتیک بوده و لذا بلوغ میل پیوندی و تغییر رده در آن دیده نمی شود‬
 ‫مولکولهای همراه گیرنده‬
‫گیرنده لنفوسیت های تی همراه با یکسری مولکولهای کمکی همراه بر سطح‬
‫سلول ظاهر می شود که عبارتند از ‪ CD4‬و یا ‪CD8‬‬
‫بطور معمول هر لنفوسیت بی تنها یکی از این دو مولکول همراه را بر سطح خود‬
‫بارز می کند و لذا بر این اساس لنفوسیت های تی به دو دسته ‪ CD4+‬و‬
‫‪ CD8+‬تقسیم می شوند‬
‫لنفوسیت های نابالغ در تیموس هر دو گیرنده را همزمان بارز می کنند‬
‫وظایف مولکولهای همراه‪:‬‬
‫‪ -1‬اتصال به ‪ MHC‬بر سطح سلولهای عرضه کننده آنتی ژن‬
‫‪ -2‬تقویت چسبندگی بین لنفوسیت و سلول عرضه کننده آنتی ژن‬
‫‪ -3‬نقش در انتقال پیام به لنفوسیت تی پس از اتصال به آنتی ژن‬
‫‪ CD4 -4‬بعنوان گیرنده ویروس ایدز نیز عمل میکند‬
 ‫کمپلکس گیرنده لنفوسیت تی‬
‫زنجیره های آلفا و بتا در کنار مولکول های دیگری در سطح لنفوسیت‬
‫قرار می گیرند که اینها را مجموعا کمپلکس گیرنده لنفوسیت تی گویند‬
‫یک مولکول ‪ CD3‬و دو زنجیره یکسال زتا در کنار زنجیره های آلفا‬
‫و بتا قرار دارند‬
‫‪ CD3‬خود از سه پلی پپتید مجزای گاما‪ -‬دلتا و اپسیلون تشکیل شده‬
‫و فقط روی لنفوسیت های تی قرار داشته و لذا بعنوان مارکر شناسایی‬
‫لنفوسیت تی استفاده میشود‬
‫‪ CD3‬و زتا به آنتی ژن متصل نمی شوند ولی وظیفه انتقال سیگنال‬
‫ناشی از اتصال را به داخل سلول به عده دارند زیرا درانتهای داخل‬
‫سیتوپالسمی آنها واحدهای تیروزین دار وجود دارد‬
 ‫سایر مولکولهای سطحی لنفوسیت های تی‬

‫لیگاندهای تحریک کننده همراه‪ :‬مولکول ‪ CD28‬در واقع لیگاند اتصالی به ‪ B7‬روی سلولهای عرضه‬
‫کننده آنتی ژن است که اتصال ایندو باعث ایجاد سیگنال ثانویه برای فعال شدن لنفوسیت تی می شود‪.‬‬
‫لیگاند دیگر )‪ CD152(CTLA-4‬است که شبیه ‪ CD28‬بوده ولی بعد از آن ظاهر شده و بجای فعال‬
‫کردن سلول آنرا مهار میکند‬

‫مولکولهای چسبان‪ :‬باعث تقویت اتصال بین لنفوسیت و سلولهای عرضه کننده آنتی ژن می شوند و عبارتند‬
‫از ‪CD2,CD4,CD8, integrin‬‬
‫اینتگرین ظاهر شده بر سطح لنفوسیت عمدتا ‪ LFA1,VLA4‬است که در جریان التهاب و در اثر کموکین‬
‫ها و سیتوکین ها بارز شده و بترتیب با ‪ VCAM1,ICAM1‬بر سطح اندوتلیوم یا سلولهای عرضه کننده‬
‫آنتی ژن واکنش میدهد‬
‫لیگاندهای مقیم شدن‪ :‬جایگیری ترجیحی لنفوسیت های تی در یک بافت خاص ناشی از اتصال ‪CD62L‬‬
‫روی لنفوسیت با لیگاند آن که آدرسین ها هستند و روی اندتلیوم گره لنفی بارز میشود صورت می گیرد‪.‬‬
‫در سلولهای تی فعال و خاطره ای کاهش ‪ CD62L‬و بیان برخی دیگر از گیرنده ها مانند‬
‫‪ CD44‬باعث خروج لنفوسیت از گره لنفی و مهاجرت آن به بافت می شود‬
 ‫سلولهای تی گامادلتا‬

‫زیرگروه کوچکی از لنفوسیت های تی دارای گیرنده از نوع گامادلتا هستند‬

‫این سلولها غالبا فاقد ‪ CD4‬بوده ولی ‪ CD3‬و زتا را دارند و ندرتا ممکن‬
‫است ‪ CD8‬را نیز بروز دهند‬
‫تعداد این سلولها بسیار کم است و در فرآیندهای عفونی ممکن است زیاد شود‬
‫ظهور این سلولها در تیموس قبل از سلولهای آلفا بتا می باشد‬
‫تجمع این سلولها عمدتا در پوست یا ریه و روده است‬
‫از لحاظ تنوع آنتی ژنی محدود هستند‬
‫احتماال خط اول دفاعی در برابر باکتریها در نواحی مانند روده هستند‬
 ‫ساختار ژنی گیرنده لنفوسیت تی‬

‫زنجیره های آلفا و گاما دارای نواحی ‪ V,J‬و زنجیره های بتا و دلتا حاوی قطعه‬
‫اضافی ‪ D‬نیز هستند‬
‫تعداد ژنهای ناحیه متغیر آلفا و بتا بمراتب بیشتر از زنجیره های گاما و دلتا است‬
‫برخی نواحی متغیر در زنجیره بتا در پاسخ به سوپر آنتی ژنها دخیل هستند‬
‫سوپرآنتی ژنها ترکیباتی هستند که قادرند تمام لنفوسیت های تی دارای یک قطعه‬
‫خاص ‪ Vβ‬را فعال کنند و عمدتا سموم باکتریال هستند‬
‫انحصار اللی در مورد زنجیره های بتا – دلتا و گاما وجود دارد ولی برخی‬
‫لنفوسیت ها ممکن است دو زنجیره آلفا داشته باشند و دو ویژگی آنتی ژنی‬
‫مختلف داشته باشند‬
 ‫مکانیسم های ایجاد تنوع در ‪TCR‬‬

‫مکانیسم های ایجاد تنوع در گیرنده لنفوسیت تی شبیه گیرنده لنفوسیت‬

‫های بی است‬
‫ژن های ‪ RAG1,2‬نقش مهمی در فعال کردن رکومبینازها در هر دو‬
‫سلول دارند‬
‫مهمترین تفاوت در عدم ایجاد جهش های سوماتیک در ساختار گیرنده‬
‫لنفوسیت های تی است‬
‫گنجینه گیرندهای لنفوسیت تی بزرگتر از آنتی بادیها است و تا ‪1015‬‬
‫برای آلفا بتا و ‪ 1018‬نوع گیرنده مختلف برای سلولها گاما دلتا از لحاظ‬
‫تئوری تخمین زده میشود‪.‬‬
‫بیشترین تنوع در ناحیه ‪ CDR3‬است‬
 ‫تمایز لنفوسیت های تی در تیموس‬

‫تکامل سلولهای پیش ساز به لنفوسیت های تی در تیموس رخ‬

‫میدهد‬
‫فقدان تیموس باعث عدم تولید لنفوسیت های تی می شود‬
‫تمایز لنفوسیت های تی بعد از بلوغ کاهش چشمگیری پیدا میکند و‬
‫تیموس کوچک می شود‬
‫حذف تیموس در سنین باالتر اثرات بسیار کمی روی جمعیت‬
‫لنفوسیت های تی دارد‬
 ‫کنش واکنش تیموسیت ها در تیموس‬

‫لنفوسیت های تی در حال تکامل در تیموس را تیموسیت گویند‬

‫در داخل تیموس شبکه ای سلولهای غیر لنفوئیدی (استرومایی)‬
‫تیموس وجود دارند که در طی حرکت لنفوسیت ها از قشر به مرکز‬
‫با آنها در ارتباط هستند‬
‫مهمترین سلولهای استرومایی عبارتند از سلولهای اپی تلیال قشری‬
‫و سلولهای دندریتی دندانه دار که نقشی مشابه سلولهای عرضه‬
‫کننده آنتی ژن را بعهده دارند‬
‫سلولهای استرومایی قادر به تولید ‪ IL-7‬می باشند که برای‬
‫مراحل اولیه تکامل لنفوسیت ها نقش حیاتی دارد‬
 ‫بازآرایی ژنی گیرنده لنفوسیت تی‬

‫سلولهای پیش ساز بازآرایی نشده وارد ناحیه خارجی قشر تیموس (سینوس زیر کپسولی)‬
‫میشوند‬
‫ابتدا بازآرایی زنجیره های گاما و دلتا شروع می شود‬
‫بازآرایی ژنهای زنجیره آلفا و بتا با تاخیر شروع میشود‬
‫سلولهای بازآرایی کننده گامادلتا از سلولهای آلفا بتا در تیموس جدا میشوند‬
‫در سلول تی آلفا بتا‪ ،‬ابتدا زنجیره بتا بارز شده و سپس با مولکول ‪ pre-Ta‬متصل میشود که‬
‫این سلول را ‪ Pre-T‬گویند و همراهی با زنجیره ‪ CD3‬و زتا منجر به تشکیل ‪Pre-TCR‬‬
‫میشود‬
‫در مرحله بعد ژنهای آلفا بازآرایی میکنند و بروز همزمان هر دو ژن ‪ CD4,Cd8‬نیز شروع‬
‫میشود‬
‫بدلیل حضور قطعات ژنی زنجیره های آلفا و دلتا روی یک کروموزوم‪ ،‬امکان جفت شدن آنها با‬
‫همدیگر وجود ندارد‬
‫سلول مرحله بعدی موسوم به سلول دوگانه مثبت است که ‪ CD4,CD8‬را همزمان عرضه‬
‫میکند‬
 ‫انتخاب مثبت در تیموس‬

‫تیموست های دوگانه مثبت تحت روندی چند مرحله ای بنام انتخاب تیموسی قرار‬
‫می گیرند که شامل انتخاب مثبت و منفی است‬
‫در انتخاب مثبت گیرنده سلول دوگانه مثبت با ‪ MHC‬بارز شده روی سلولهای‬
‫اپی تلیال قشری واکنش می دهد و در صورت شناسایی تمایز و بقای سلول‬
‫تضمین میشود و در غیر اینصورت سلول دچار آپوپتوز میشود‬
‫انتخاب مثبت باعث خاموش شدن ژنهای ‪ RAG1,2‬میشود‬
‫در جریان انتخاب مثبت لنفوسیتهای تی الفا بتا آموزش می بینند تا بتوانند در‬
‫سرتاسر عمر خود ‪ MHC‬خودی را شناسایی کرده و آنتی ژن را تنها روی‬
‫‪ MHC‬شناسایی میکنند که اینرا محدودیت به ‪ MHC‬گویند‬
 ‫انتخاب منفی در تیموس‬

‫بازآرایی تصادفی ژنهای گیرنده لنفوسیتی ممکن است منجر به ایجاد گیرنده ای‬
‫با قابلیت اتصال به آنتی ژنهای خودی شود‬
‫برای پرهیز از ورود لنفوسیت های خود واکنشگر به جریان خون انتخاب ثانویه‬
‫ای بنام انتخاب منفی انجام می شود‬

‫در پیوستگاه قشر و مدوال لنفوسیتهای در حال تکامل با سلولهای دندریتی که بر‬
‫سطح ‪ MHC‬خود پپیتیدهای خودی را بارز می کنند مواجهه می شود‬
‫در صورت اتصال قوی لنفوسیت های تی به این پپیتدهای خودی‪ ،‬این سلولها در‬
‫نتیجه آپوپتوز حذف میشوند‬
‫سلولهای باقیمانده در مرحله بعد یکی از مولکولهای ‪ CD4‬یا‬
‫‪ CD8‬را کاهش داده و لذا در نهایت سلولهای یگانه مثبت ایجاد‬
‫شده و تیموس را ترک میکنند‬
 ‫نقش پپتیدها در انتخاب تیموسی‬

‫پپتیدهای عرضه شده توسط سلولهای اپی تلیال تیموس ناشی از آنتی ژنهای‬
‫تیموسی یا آنتی ژنهای سایر اعضای بدن هستند‬
‫مشخص نیست چطور واکنش سلول دوگانه مثبت با یک پپتید عرضه شده بر‬
‫سطح ‪ MHC‬سلول اپی تلیال باعث انتخاب مثبت و بقا و تمایز آن میشود در‬
‫حالیکه واکنش همین سلول با پپتید روی سلول دندریتی تیموس باعث القای یک‬
‫پیام منفی و مرگ سلول می گردد‬

‫در نتیجه انتخاب تیموسی لنفوسیت های خارج شده از تیموس‪:‬‬

‫‪ -1‬محدود به ‪ MHC‬خودی هستند‬
‫‪ -2‬نسبت به آنتی ژنهای خودی تحمل (تولرانس) دارند‬