Vol.

14, No
.3/4 精细与专用化学品 第 14卷第 3 /4期
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双乙烯酮在医药中间体
合成中的应用
＊1 2 3 4
刘彩娟 　王银华 　王荣耕 　赵有贵
(1.
河北省深泽县科技局 , 河北 深泽 052560;2.
河北宏源化工有限公司 , 河北 石家庄 050091;
河北科技大学 , 河北 石家庄 050018;4.
3. 河北医药化工职业技术学院 , 河北 石家庄 050034)

摘 　要 :介绍了双 乙烯酮在精细化工 行业 , 特别 是医药中间体行业 中的应用 。 国内一般是 将双乙烯酮水解成

乙酰乙酸乙酯 , 再经过肟化 、醚化 、环合 、水 解等步骤制备氨噻肟酸系列产品 , 而国 外主要是将 双乙烯酮 直接与氯气
反应 , 制备成 4-氯丁 酰氯 , 再继续反应制备氨噻肟酸系列产品 。 国外工艺比国内工艺 路线短 , 成本低 。
关键词 :双乙烯酮 ;氨噻肟酸 ;乙酰乙酸乙酯 ;4-氯丁酰氯

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　　双乙烯酮是十分重要的化工原料 , 因为其活性 用于合成头孢类抗生素中大量使用的氨噻肟酸系列

较高 , 在精细化工 , 特别是医药中间体方面有着重要 产品 。国内一般是以乙酰乙酸乙酯为起始原料 , 经
的应用 。目前双乙烯酮在工业上的主要用途是将其 过肟化 、醚化 、卤代 、环合 、水解得到氨噻肟酸 、头孢
与乙醇反应制备乙酰乙酸乙酯 , 后者也是重要的化 他啶侧链酸 、头孢克肟侧链酸等系列产品 。
工原料 。 但是国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯
医药中间体行业大量使用乙酰乙酸乙酯 , 特别 反应 , 制备成 4-溴 丁酰衍 生物 或 4-氯丁 酰氯衍 生

＊ 收稿日期 :2005-12-15
　作者简介 :刘彩娟 (1968-), 女 , 工程师 , 曾在深泽县石油化工厂 、石家庄柏奇化 工公司从事化工研究 、化工分析工 作 , 现
就职于深泽县科学技 术局 。
　2006年 2月 21日 刘彩娟 , 等 :双乙烯酮在医药中间体合成中的应用 · 11·

物 , 再继续进行反应 , 最终制备出氨 噻肟酸系列产 入二氯甲烷 , 用浓盐酸将水相的 p

H值调整到 0.40,
品 。国外工艺比国内现有工艺减少了使用乙醇酯化 分离有机相 , 用饱和食盐水洗涤 , 减压下蒸出溶剂 ,
和最后水解的步骤 , 缩短了反应路线 , 降低了产品成 得到 43g产品 (油状物 , 产率 85.72%, 顺反异构体
本 , 提高了收率 。 的比例为 90∶10)。
下面介绍国外由双乙烯酮制备的一些重要的中 利用二甲苯或邻二甲苯进行重结晶 , 得到顺式
间体及其应用 。 , 产率 54%。
产品 30g

1　4-溴 -2-肟基丁酸 2　3-氧基丁酸叔丁酯

1.1　4-溴 -2-肟基丁酸 3-氧 基丁酸叔丁酯在有机合成特别是头孢类抗
由双乙烯酮制备 4-溴 -2-肟 基丁 酸可以通过两 生素的合成方面有重要的应用 , 在农药 、医药 、染料
〔2〕
种不同的路线 。 方面有许多应用 。
方法 1　双乙烯酮与乙 醇反应 , 制备成乙酰乙 在搅拌下 , 将 84.1g双乙烯酮滴加到 74.1g叔
酸乙酯 , 在酸的存在下与亚硝酸盐进行肟化反应生 丁醇和 0.61g4-(
二甲基氨基 )
哌啶中 , 温度保持在
成 2-肟 基 -3-氧 基丁酸乙酯 , 也可以继续与烷基化试 50 ～ 60℃, 滴加时间 1h
。 滴加完毕后再反应 1h,温
剂反应对肟基进行保护 。 然后将溴滴加到 2-肟基 - 度保持在 30 ～ 50℃, 得到无色透明的混合物 。 减压
3-氧基丁酸乙酯中水解 , 或者溴化与水解同时进行 。 蒸馏 , 收集 2666Pa
、85℃下的馏分 , 得到油状物 3-氧
方法 2　直接将双乙烯 酮进行溴化反应 , 得到 基丁酸叔丁酯 , 产率 98.6%。
4-溴 -3-氧基丁酰溴 , 后者再与乙 醇反应 , 制备成 4- 制备的 3-氧 基丁酸叔丁酯可以直接使用 , 也可
溴 -3-氧基丁酸乙酯 , 然后在酸的存在下与亚硝酸盐 以通过浓缩 、精馏 、调节 p
H值 、萃取 、层析等方法提
进行肟化反应 , 也可以继续与烷基化试剂反应对肟 纯 。 该产品可以继续制备成 4-氯 -2-甲 氧基亚氨基 -
基进行保护 。 3-氧 基乙酸 、4-溴 -2-甲氧基亚氨基 -3-氧 基乙酸和 4-
〔3〕
在工业生产中 , 一般使用第一种方法 , 第二种方 碘 -2-甲 氧基亚氨基 -3-氧 基乙酸 。
法由于双乙烯酮的运输贮存不方便 , 只能应用在双
3　制备 2-甲氧基亚氨基 -3-氧基丁酸叔丁酯
乙烯酮的生产厂家 , 而且 4-溴 -3-氧基丁酰溴很不稳
定 , 因此该方法的应用受到一定的限制 。 3.
1　合成
〔1〕
美国专利 提出 利用含有一定 量醇类化合物 将 840.7g双 乙 烯 酮 搅 拌 下 在 1h内 滴 加 到
的氯代烷烃做溶剂进行溴化反应 , 不但可以减少二 741.
2g叔丁醇和 6.1g4-(
二甲基氨基 )
哌啶的混合
溴和多溴副产品 , 而且可以减少反应所需要的溴 。 物中 , 温度保持在 50 ～ 60℃。 滴加完毕后 , 在 30 ～
将 2-肟 基 -3-氧基丁酸溶解在含有 C1 ～ 4的低级 50℃继续 搅拌 1h, 在 无色 透明 的混 合物 中 , 加 入
醇和乙酰溴的有机溶剂中 , 冷却到 -15 ～ 15℃, 慢慢 1501g乙酸 , 滴 加溶 有 773.2g亚硝酸 钠的 水溶 液
加入同温度下溶解在相同溶剂的液溴 , 加完液溴后 , 1.35L,温度保持 5 ～ 9℃, 滴加完毕后在 5 ～ 9℃下继
在同温度下引发 反应 , 保 持这个温度 , 直到反应完 续搅拌 1.5h, 8 ～ 18℃下继续搅拌 1.5h
。 在反应物
成 。蒸出溶剂 , 有机层结晶得到产品 , 纯度 >95%。 中加入 1.42L甲苯 , 5%氯化钠溶液 1.3L,加入溶有
1.2　4-溴 -2-甲氧亚氨基 -3-氧 基丁酸 600g氢氧化钠的水溶液 1.
1L,将 p
H值调整到 6.7。
将 2-甲 氧 亚 氨 基 -3-氧 基 丁 酸 叔 丁 酯 (50g
, 反应物静置分成两层 , 水相用 0.7L甲苯萃取 , 合并
0.248mol)、乙 酰 溴 (31g , 0.25mo
l)、甲 醇 (23g
, 萃取液 , 用 1.
2L5%氯化钠溶液 洗涤 , 减压 蒸出甲
0.5mo
l)混合溶于 200mL乙酸乙酯中 , 溶解温度控 苯 , 得到 2-羟肟基 -3-氧 基丁酸叔丁酯油状物 。
制在 5 ～ 10℃。 然后将溶液冷却到 -6 ～ -10℃, 滴 产品中加入 6L水 , 在 28℃下 , 边搅拌边将 30%
加溶有 39.68g溴 (0.248mo
l)的乙酸乙酯 50mL,在 的氢氧化钠溶液 800mL加入到 2-羟 肟基 -3-氧基丁
同样的温度下搅拌 , 直到反应完成 。 用连二亚硫酸 酸叔 丁 酯中 , 调 整 p
H值 到 9.0, 在 28 ～ 30℃下 ,
钠溶液洗涤 , 再用饱和食盐水洗涤 。 分出有机相 , 将 20mi
n内加入硫酸二 甲酯 1324g
, 在此温 度下 搅拌
水相用碱调整 p
H值到 6.
50 ～ 7.
00。分出水相 , 加 。 加入 30%的氢氧化钠溶液 500mL,将 p
4h H值调
 · 12· 精细与专用化学品 第 14卷第 3 /4期

整到 8.7 ～ 9.0。 反应完毕后 , 用 4L二氯甲烷萃取 , 8.4g双乙烯酮 , 33.1g四溴化碳 、0.

5g双 -(
特叔
水相 再 用 2L二 氯 甲 烷 萃 取 , 合 并 二 氯 甲 烷 , 用 丁基环己基 )
过氧乙酸酯和 326g四氯化碳一起加热
1mo
l/L氢氧化钠 、1mo
l/L盐酸 、5%碳酸氢钠溶液 、 到 60℃反应 2h。 抽干溶剂 , 用 (40 ～ 60℃) 石油醚
水洗涤 , 每次用量 都是 1L,用 700g无水 硫酸钠干 重结晶 2次 , 得到 4-溴 -4-(2, 2, 2-三 溴乙基 )-2-氧 杂
燥 , 减压下浓缩得到 1878g2-甲氧基亚氨基 -3-氧 基 环丁酮白色针状物 , 熔点 70 ～ 73℃。
丁酸叔丁酯油状物 , 产率 93.
3%。 〔5〕
5　(2-氨基噻唑 -4基 )
乙酸盐酸盐
3.2　应用
在 2.8L二 氯甲烷中 溶解 805g2-甲氧 基亚氨 7g氯甲 烷和 18.6g双乙烯酮导入 双层的
187.
基 -3-氧基 丁 酸 叔 丁 酯 , 向 该 溶 液 中 通 入 氯 化 氢 反应瓶中 , 冷却到 -25℃, 在 -20 ～ 25℃下 通入氯
210g , 温度保持在 3 ～ 6℃, 反应 8h
。 然后在 5℃保持 气 。 同时将 15.
2g硫脲溶解在 30.0g水中 , 冷却到
15h, 浓缩至 干 , 得 到 2-甲氧基 亚氨 基 -3-氧 基 丁酸 5℃。 将硫脲的悬浮物冷却到 5 ～ 7℃, 25mi
n内滴加
, 产率 95.8%。
556g 4-氯 丁酰氯到溶液中 , 搅拌下 , 温度保持在 7 ～ 8℃。
在 3L二氯甲烷中溶解 2-甲 氧基亚氨基 -3-氧基 滴加完毕 , 去掉冷却水 , 再继续搅拌 1h , 同时将温度
丁酸 460g。 加 入 溶 有 25%溴 化 氢 的 乙 酸 溶 液 升高到 26 ～ 27℃。 冷冻 , 使其析出结晶 , 得到 33.
6g
46mL,在 2h内 滴 加 溶 有 372g溴 的 二 氯 甲 烷 (2-氨 基 噻 唑 -4-基 )乙 酸 盐 酸 盐 , 熔 点 :151.
4 ～
372mL,在 7 ～ 9℃下通入氮气 30mi
n, 以除净产生的 9℃, 无色结晶 , 产率 78.
151. 5%。
溴化氢 , 加入硅胶 80g
(Ki
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hr60, 70 ～ 230目 , 虽然有大量的专利报道使用双乙烯酮直接与头
Me
rck生产 )和活性炭 30g(Shi
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, 孢菌素的母核 7-ACA进行反应 , 但是考虑到 7-ACA
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生产 )。在 10 ～ 15℃ 的高价值与高活性 , 在工业生产中 , 很少使用这条路
下搅拌 30mi
n, 过滤除去不溶物 , 减压浓缩滤液 , 将 线。
得到的油状物溶解在 685mL二甲苯中 , 在 5℃下放 , 但都
目前我国氨噻肟酸的产量已经接近 2000t
。 过滤收集结晶 , 用 v
置 15h (甲苯 )∶v
(正己烷 )=1 是使用乙酰乙酸乙酯为起始原料 , 如果双乙烯酮的
∶1的 100mL溶剂洗涤 , 再使用 200mL正己烷洗涤 , 生产厂家建立生产氨噻肟酸的生产装置 , 使双乙烯
真空干燥 , 得到 4-溴 -2-甲氧亚氨基 -3-氧 丁酸 434g
。 酮与液溴或者液氯直接反 应制备 4-卤 代的 丁酸衍
滤液减压浓缩后 , 加入 v (二甲苯 )∶
v(正己烷 )=100 生物 , 进而生产氨噻肟酸系列产品 , 如氨噻肟酸 、头
∶15的混合物 238mL,结晶得到 82.3g4-溴 -2-甲 氧 孢克肟侧链酸 、头孢他啶侧链酸 , 将使这些产品的成
基亚氨基 -3-氧 丁酸 , 产率 72.7%。 本有较大程度的降低 , 将使这些产品的市场发生巨
在 50mL二氯甲烷中 , 溶解 2.62g五氯化磷 , 搅 大的变化 。 ◆
拌 , 冷却到 0 ～ 5℃, 加入 4-溴 -2-甲 氧基亚氨基 -3-氧
参考文献
丁酸 。 保持该温度 , 继续搅拌 1h
, 加入 25mL水 , 搅
〔1〕 Ka
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拌 , 静置分成两层 , 有机相用 5mL水洗涤 , 减压蒸馏
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除去溶剂 , 将剩余物溶解在 5mL四氢呋喃中 , 得到
US6846952, 2004-03-18
4-溴 -2-甲氧亚氨基 -3-氧 丁酰氯的溶液 。 〔2〕 Na
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4　4-卤代 -2-氧杂环丁酮
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双乙 烯酮 , 62.
25.2g 7g一溴三 氯化碳 , 1.5g 〔3〕 Wi
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溶解在 978g四氯化碳中 ,
US4191673, 1980-04-04,
在室温下 (20 ～ 25℃) , 水泵下抽
用紫外灯 照射 5h 〔4〕 Di
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色油状物 , 冷却结晶 , 用石油醚 ( 沸点 40 ～ 60℃)
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