Thuốc kháng H2

Ebrotidine

Liên kết đặc hiệu 3H-thiotidine với thụ thể H2 mạnh hơn ranitidine và cimetidine

Hiệu quả chống tiết của nó tương tự như của ranitidine và cao hơn 10 lần so với cimetidine

Đặc tính bảo vệ niêm mạc của ebrotidine, có thể do tăng cường tổng hợp niêm mạc của cả hai
prostaglandin nội sinh (PGs) và oxit nitric (NO)

Cải thiện chất lượng bảo vệ gel nhầy của ebrotidine có liên quan trực tiếp đến khả năng của thuốc để
tăng cường tổng hợp và bài tiết của sulfo-, sialomucin và phospholipid của chất nhầy dạ dày và thúc đẩy
sự tập hợp đại phân tử chất nhầy

Ức chế chống lại H.pylori có tác dụng hiệp đồng với một số kháng sinh, nó ức chế enzyme urease và
phân giải protein và hoạt động tiêu chất nhầy của H.pylori, đồng thời chống lại tác dụng tác dụng ức chế
của H. pylori lipopolysaccharide

Thuốc đã rút sớm khỏi thị trường vì nhiễm độc gan nghiêm trọng

Lafutidine

Hoạt tính kháng tiết và bảo vệ niêm mạc

Khả năng ức chế mạnh mẽ và lâu dài sự liên kết của thiotidine và quá trình sản xuất cyclo-39,59-
adenosine monophosphate do histamine gây ra ở tế bào buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc biểu
hiện thụ thể H2 ở người

Lafutidine làm tăng pH trong dạ dày cả ngày lẫn đêm ở những đối tượng âm tính với H. Pylori

Hiệu quả của nó không bị ảnh hưởng bởi trạng thái kiểu gen CYP2C19

Cả trong điều kiện nhịn ăn và sau bữa ăn trạng thái, thời gian tác dụng kháng tiết dài hơn hơn PPI vì
thuốc duy trì độ pH vượt quá một ngưỡng nhất định trong một khoảng thời gian liên tục

Lafutidin có tăng giải phóng SST, điều này có thể góp phần vào khả năng chống lại hiệu ứng sáng tạo

SAR: sự hiện diện của furfurylsulfinyl, pyridyl và phần amit rất quan trọng về mặt hóa học đối với hoạt
động bảo vệ dạ dày

Tác dụng bảo vệ niêm mạc của lafutidine bị suy giảm do tiền xử lý bằng chất đối kháng CGRP (CGRP8-37)
và chất ức chế sản xuất NO (NG-nitro-L-arginine),

H2- RA này ức chế sự giải phóng IL-8 do H. pylori gây ra từ tế bào biểu mô dạ dày và làm suy yếu sự bám
dính tế bào của vi sinh vật

Hoạt động kháng tiết rõ rệt và lâu dài của nó, cùng với các đặc tính bảo vệ niêm mạc, có thể sẽ cho phép
thuốc vượt xa tác dụng nội tại những hạn chế của H2-RA thông thường, chỉ bảo vệ tá tràng

Gastrin CCK 2
Gastrin là chất điều hòa nội tiết chính của axit dạ dày. Peptide nội tiết tố này được sản xuất bởi các tế
bào G hang vị để đáp ứng với protein thực phẩm và các sản phẩm phụ tiêu hóa của chúng cũng như khi
được kích thích bởi các peptide giải phóng gastrin từ postganglionic sợi của dây thần kinh phế vị [241].
Ngoài vai trò trung tâm trong điều hòa tiết acid, gastrin cũng ảnh hưởng đến vận động đường tiêu hóa
và kích thích tăng sinh tế bào biểu mô khắp đường tiêu hóa

Gastrin thể hiện sự tương đồng về cấu trúc với cholecystokinin (CCK), một peptide đường tiêu hóa khác
được giải phóng bởi tế bào I của ruột non. Cả hai peptit đều liên kết với cùng một thụ thể nằm ở tế bào
thành và CCK còn kích thích tiết axit bài tiết cả in vitro và in vivo. Tuy nhiên, CCK kích thích các tế bào D
cơ bản tạo ra SST, từ đó ức chế cả việc giải phóng gastrin và bài tiết axit

Các thụ thể của CCK là một họ protein G được kết hợp với nhau thụ thể, lần đầu tiên được đặc trưng
trên tuyến tụy tế bào acinar và được xác định là thụ thể CCK loại A (hiện nay gọi là CCK1), với phát hiện
tiếp theo trong cùng năm của thụ thể thứ hai với tác dụng dược lý khác trong não, tức là các thụ thể CCK
loại B (nay là CCK2)1 [244, 245]. Hai loại thụ thể CCK này có thể được phân biệt về mặt dược lý dựa trên
ái lực của chúng. cho các chất chủ vận CCK và gastrin và bởi các chất đối kháng đặc hiệu cho từng loại
phụ được phát triển gần đây. Các thụ thể CCK1 là có tính chọn lọc cao (500 đến 1.000 lần) đối với các
chất tương tự sunfat của CCK, trong khi thụ thể CCK2 có ái lực cao tương tự đối với cả các chất tương tự
peptide sunfat và không sunfat của CCK và peptide gastrin [245, 246]. Tuy nhiên, mặc dù gắn kết với
cùng các thụ thể nhưng gastrin chủ yếu là một phối tử ngoại vi, trong khi CCK được coi là phối tử não
peptide nhờ tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Trước đây, Thụ thể gastrin làm trung gian bài tiết axit
trong dạ dày được cho là tạo thành loại thụ thể có ái lực cao thứ ba dựa trên vị trí của nó, những khác
biệt nhỏ về ái lực với CCK và các peptide giống gastrin, và sự đảo ngược ái lực tương đối với các chất đối
kháng chọn lọc tiểu loại thụ thể trong tuyến dạ dày của chó. Nhân bản tiếp theo của thụ thể gastrin từ
dạ dày chó và thụ thể CCK2 từ não chó tiết lộ danh tính phân tử của chúng, dẫn đến việc phân loại các
thụ thể gastrin là CCK2 thụ thể [245]. Những phân nhóm thụ thể này đã được tìm thấy không chỉ trên
các tế bào thành phần [246] mà còn trên các tế bào ECL [247], tế bào D cơ bản [248] và dây thần kinh
phế vị [246].

Các mục tiêu đã biết của sự bài tiết axit qua trung gian gastrin là các tế bào ECL giải phóng histamine và
các tế bào thành tiết axit, cả hai đều có thụ thể CCK2 [249]. Khái niệm hiện nay về điều hòa tiết acid
gastrin liên quan đến một cơ chế phức tạp nhưng được mô tả chưa đầy đủ. Vòng phản hồi được cấu
thành bởi ít nhất ba các yếu tố chính: tế bào G, tế bào ECL và tế bào đỉnhtế bào và các sản phẩm của
chúng là gastrin, histamine và axit clohydric. Gastrin có tác dụng bài tiết trực tiếp trên cả tế bào thành và
tế bào ECL, mặc dù tế bào sau hiệu quả có lẽ còn đáng kể hơn nhiều. Peptide làm trung gian giải phóng
histamine từ tế bào ECL thông qua hoạt hóa Thụ thể CCK2. Các sự kiện truyền tín hiệu ban đầu liên quan
đến sự gia tăng tạm thời lượng canxi nội bào, sau đó là sự xuất bào của hạt histamine [249]. Quá trình
này xảy ra tối đa trong vòng 5 phút. Sau đó, canxi ngoại bào dòng chảy và kích hoạt histidine
decarboxylase (HDC) được cho là có vai trò trong việc giải phóng histamine tiếp theo [249]. Histamin
được giải phóng là chất kích thích mạnh axit bài tiết, có tác dụng kích thích trực tiếp lên H2- thụ thể của
tế bào thành. Sự bài tiết của tế bào đỉnh Sản phẩm axit clohydric gây ức chế tuyến yên giải phóng gastrin
từ tế bào G, có thể thông qua cơ chế điều hòa SST cơ chế. Có vẻ như cũng có khả năng xảy ra SST do trực
tiếp hoạt động trên các tế bào ECL có thể ức chế sự giải phóng histamine, do tác dụng trực tiếp của
peptide paracrine lên tế bào thành không được phát âm trong ống nghiệm [4]. Thật vậy, các tế bào ECL
đã đượcđược báo cáo là biểu hiện thụ thể SST, gợi ý sự điều hòa kép của tế bào ECL bởi cả gastrin và SST
[250].
Mặc dù gastrin dường như là chất kích thích chính giải phóng histamine nhưng cũng có bằng chứng quan
trọng về vai trò này. của các chất dẫn truyền thần kinh khác trong ruột, cụ thể là acetylcholine, peptide
đường ruột vận mạch, PYY và peptide liên quan đến gen corticotropin (CGRP) trong quá trình này [251].

Do vai trò sinh lý quan trọng của gastrin trong kích thích tiết acid dạ dày, chọn lọc CCK2- chất đối kháng
thụ thể đưa ra một cách tiếp cận tiềm năng để điều chỉnh sản xuất axit. Thuốc đối kháng nonpeptide có
ái lực cao đối với cả hai loại thụ thể CCK đều được tổng hợp nhiều hơn 15 năm trước. Sự sẵn có của
chúng đã kích thích một lượng lớn loạt nghiên cứu về hoạt động sinh lý của Các peptit giống CCK [252],
bao gồm gastrin [253].

Ít nhất 12 loại hóa chất đối kháng thụ thể CCK đã được mô tả [254]. Trong số đó, một số các phối tử có
ái lực cao với thụ thể CCK2 đã được được xác định và đặc trưng bởi các nghiên cứu liên kết và dược lực
học [246]. Tuy nhiên, chỉ có một số ít được thử nghiệm ở người về tác dụng của chúng đối với việc tiết
axit hoặc hoạt động giải lo âu2. 5 hợp chất có tác dụng kháng tiết đã được nghiên cứu trong các thử
nghiệm lâm sàng sẽ được xem xét chi tiết. Chúng thuộc về axit amin (tức là spiroglumid và itriglumide)
hoặc benzodiazepine (tức là L-365,260, YF-476 và Z-360) (hình 17).

Trong số các dẫn xuất của axit amin, proglumide, từ lâu đã được sử dụng làm thuốc chống loét [256],

được coi là chất đối kháng CCK nguyên mẫu [257]. Nó thấp hiệu lực và tính đặc hiệu (hợp chất liên kết
với cả hai loại thụ thể) kích thích sự tổng hợp glutaramic dẫn xuất axit, những chất được quan tâm nhất
là lorglumide và loxiglumide (là chất đối kháng thụ thể CCK1 chọn lọc) và spiroglumid và itriglumide (là
chất đối kháng thụ thể CCK2). Các hợp chất này (được phát triển tại Phòng thí nghiệm nghiên cứu Rotta,
Milan, Ý) hoạt động sau dùng đường uống và có khả năng đối kháng tác dụng của cả peptide nội sinh và
ngoại sinh (tức là CCK và gastrin) [258, 259].

Các nghiên cứu trên động vật [260, 261] đã chỉ ra rằng spiroglumid (hợp chất được đánh dấu CR-2194) là
một chất đối kháng CCK2 chọn lọc, có khả năng ức chế pentagastrin- phụ thuộc vào liều nhưng không ức
chế axit do carbachol- hoặc histamine kích thích bài tiết. Các nghiên cứu được thực hiện trên những
người tình nguyện khỏe mạnh [262] đã xác nhận hoạt động ức chế chống lại gastrin gây ra tiết axit và
cũng cho thấy khả năng ức chế bài tiết dạ dày sau bữa ăn. Bất chấp những kết quả đầy hứa hẹn này, việc
phát triển spiroglumid đã bị chấm dứt vì các dẫn xuất mạnh hơn và chọn lọc hơn đã có sẵn.

Itriglumide (hợp chất được đánh dấu CR-2945) là một chất đối kháng chọn lọc tiếp theo có khả dụng
sinh học đường uống tốt [263]. Sau khi tiêm vào tá tràng, thuốc được chứng minh là có tác dụng kháng
tiết mạnh hơn hợp chất hơn ranitidine hoặc omeprazole [263]. Của nó hoạt động chữa lành dạ dày do
thực nghiệm gây ra và loét tá tràng tương đương với ranitidine. Các dược lực học và dược động học của
itriglumide gần đây đã được nghiên cứu ở người, trong đó hợp chất ức chế bài tiết axit do gastrin kích
thích theo cách phụ thuộc vào liều lượng (hình 18). Dược động học đã chứng minh tuyến tính trong
khoảng liều 30–600 mg và thuốc được dung nạp tốt ở bất kỳ mức liều nào [264]. Do đó, Itriglumide
dường như là một chất đối kháng CCK2 đầy hứa hẹn, xứng đáng được nghiên cứu lâm sàng sâu hơn về
các rối loạn liên quan đến axit và gastrin

Nhóm hóa chất chính khác của chất đối kháng CCK2 đã khai thác một mẫu benzodiazepine có trong
asperlicin, lần đầu tiên được phát hiện trong tự nhiên sàng lọc sản phẩm đối kháng thụ thể CCK. Các
thuốc benzodiazepin có liên quan về cấu trúc L-365,260 và YF-476 là những chất đối kháng chọn lọc của
phân nhóm thụ thể CCK2. Hồ sơ dược lý in vitro của chúng đã được đặc trưng bằng cách sử dụng thụ thể
CCK2 ở người được biểu hiện trong tế bào buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc. Ngược lại với các
dẫn xuất benzodiazepine khác (L-740.093 và YM022), có tác dụng đối kháng không thể vượt qua, L-
365.260 (được phát triển tại Phòng thí nghiệm nghiên cứu Merck, West Point, Pa., USA) hoạt động như
một đối thủ cạnh tranh [265]. Động vật thí nghiệm [266–270] đã chỉ ra rằng hợp chất này ức chế sự tiết
axit do pentagastrin kích thích và điều đó liều cao hơn cũng ảnh hưởng đến sự bài tiết cơ bản của dạ dày
cũng như câu trả lời cho các nhà bí mật khác. Nhờ hoạt tính kháng tiết, thuốc được chứng minh là có
khả năng ngăn ngừa tổn thương dạ dày và loét tá tràng do aspirin gây ra. Ở người, L-325.260 đã được
xác nhận tính chọn lọc của nó đối với các thụ thể CCK2 có khả năng ức chế sự tiết axit do pentagastrin
kích thích [271] nhưng không làm rỗng túi mật do chất béo [272]. Thuốc làm không ức chế – ở liều thử
nghiệm lâm sàng – tiết axit cơ bản và có sinh khả dụng kém. Sự phát triển của nó như do đó một hợp
chất chống tiết là khó xảy ra. Tuy nhiên, vì L-325.260 vượt qua hàng rào máu não [273], tiếp cận và liên
kết các thụ thể CCK2 trung tâm, nó đại diện cho một công cụ hữu ích để đánh giá sinh lý và sinh lý bệnh
của CCK trong hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, một thử nghiệm đối chứng giả dược ở bệnh nhân rối
loạn hoảng sợ [274] đã cho thấy kết quả đáng thất vọng. Một hợp chất dự phòng (L-368,935) với khả
năng hòa tan trong nước nhiều hơn [275] và ít thâm nhập vào CNS hơn [276] và do đó phù hợp hơn với
thụ thể ngoại vi lệnh phong tỏa đã bước vào giai đoạn I ở Mỹ

YF-476 là chất đối kháng CCK2 mạnh và hoạt động bằng đường uống tổng hợp tại Viện nghiên cứu
Ferring (Southampton, UK) [277] và được đồng phát triển với Công ty Dược phẩm Yamanouchi (Tsukuba,
Nhật Bản). Các thí nghiệm in vitro và vivo [278, 279] đã xác nhận tính chọn lọc cao của nó bằng cách cho
thấy ái lực của nó với thụ thể CCK2 ở não chuột cao hơn 4.100 lần so với CCK1 tuyến tụy của chuột thụ
thể và thuốc có khả năng ức chế pentagastrin nhưng không ức chế sự tiết axit do histamine kích thích ở
chuột và chó. Ở chó bị rò dạ dày, hoạt tính kháng tiết của nó được phát hiện là mạnh hơn lần lượt là 7 và
40 lần so với famotidine và omeprazole [279]. Tác dụng chống tiết mạnh và lâu dài của YF-476 là được
xác nhận trong các nghiên cứu ở người sau khi dùng liều duy nhất của thuốc [280], cũng cho thấy dược
động học tuyến tính có thời gian bán hủy là 7,1 giờ sau khi uống 100 mg. Tuy nhiên, tác dụng của liều lặp
lại (7 ngày) của hợp chất này có độ pH trong dạ dày thật đáng thất vọng, với liều 200 mg mỗi ngày mang
lại sự ức chế đáng kể chỉ tiết axit trong giai đoạn sau bữa ăn [281]. Sự thích ứng của tác dụng chống tiết
của YF-476 sau sử dụng ngắn hạn khó có thể là do tăng gastrin nội sinh [282] và có thể phản ánh sự điều
chỉnh tăng của các thụ thể gastrin (CCK2) và/hoặc histamine.

Theo R&D Focus, dẫn xuất benzodiazepine thứ ba, hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu ở Anh, là hợp
chất được đánh dấu Z-360, được phát triển tại Zeria Pharmaceutical. Công ty, Nhật Bản. Các nghiên cứu
tiền lâm sàng [283] đã cho thấy rất độ chọn lọc cao (615 lần) đối với thụ thể CCK2 của con người so với
CCK1. Thuốc ức chế sự tiết axit do kích thích pentagastrin- chứ không phải histamine- hoặc carbachol với
hiệu lực cao hơn 50 lần. hơn L-365.260. Ở chó túi Pavlov, sự tiết axit sau bữa ăn bị ức chế 70% bởi Z-360
trong khi thuốc đối kháng CCK2 khác (cụ thể là L-365.260 và YM 022) được chứng minh là không hiệu
quả [284]

Là thụ thể CCK2 được biểu hiện trong quá trình tái tạo niêm mạc tiếp giáp với rìa vết loét, chúng có thể
làm trung gian cho quá trình sự tăng sinh tế bào được tăng cường bằng gastrin làm cơ sở chữa lành vết
loét [285]. Vì vậy, mặc dù có tác dụng hạ axit, Thuốc đối kháng CCK2 có thể làm chậm quá trình lành
niêm mạc. Bởi vì của mối quan tâm này và do sự phát triển của khả năng dung nạp (xem ở trên), không
chắc các hợp chất này sẽ dùng làm thuốc chống loét. Tương tự, thật khó để tưởng tượng những thuốc
này có thể thay thế cho PPI trong GERD. TRÊN ngược lại, việc sử dụng chúng cùng với việc ức chế axit lâu
dài sẽ ngăn ngừa hậu quả do PPI gây ra. tăng gastrin trong máu (ví dụ như tăng sản tế bào ECL hoặc các
khối u ác tính ở đường tiêu hóa do gastrindriven) [286–289]. Như một vấn đề của thực tế, một nghiên
cứu tiền lâm sàng sử dụng chất đối kháng thụ thể CCK2 benzodiazepine Z-360 dường như đã xác nhận
giả thuyết này. Chuột được cho uống liều lặp lại Z-360, omeprazole hoặc sự kết hợp của hai hợp chất
trong 4 tuần. Mặc dù cả hai loại thuốc này đều gây tăng gastrin trong máu, nhưng omeprazole nhưng Z-
360 không gây tăng sản ECL. Ngoài ra, Z- 360 làm giảm đáng kể tình trạng tăng sản do omeprazole gây ra
[283], do đó gợi ý rằng việc phong tỏa thụ thể CCK2 có thể ngăn chặn sự tăng sinh tế bào ECL được kích
thích bởi điều trị lâu dài bằng PPI. Liên quan đến vấn đề này, một số bằng sáng chế liên quan đến ứng
dụng cụ thể này của Thuốc đối kháng CCK2 đã được cấp cho James Black Foundation [290]. Một cách sử
dụng logic bổ sung của lớp này thuốc là điều trị ung thư đường tiêu hóa và tuyến tụy. Thật vậy, ngày
càng rõ ràng rằng gastrin và các thụ thể gastrin (CCK2) được biểu hiện bằng một số của các vị trí khối u
(GI và không GI) trên khắp cơ thể [291]. Đáng chú ý là trong các tế bào tân sinh này quá trình xử lý
gastrin sau dịch mã không được phát triển tốt. như trong các tế bào nội tiết và các tế bào khác ít được
xử lý hoàn toàn hơn các dạng gastrin, chẳng hạn như gastrin mở rộng glycine, có thể cũng có một vai trò
[292]. Mặc dù có sức hấp dẫn từ một quan điểm lý thuyết, nhắm mục tiêu thụ thể CCK2 trong tuy nhiên
ung thư vẫn chưa mang lại tác dụng có lợi tối ưu [293].

Antigastrin Vaccine
G-17DT là một liên hợp miễn dịch của trình tự đầu amino của gastrin 17 (G-17) được liên kết bằng một
peptide đệm để giải độc tố bạch hầu (hình 19) [294]. Nó có được phát triển bởi Aphton Corp. (Miami,
Fla., USA), ban đầu được dán nhãn là Gastrimmune™ và sau đó được gọi là Insegia™. Được tiêm dưới
dạng tiêm bắp, nó có đã được chứng minh là có tác dụng kích thích sự hình thành các kháng thể có thể vô
hiệu hóa không chỉ G-17 mà còn cả G-17 mở rộng glycine tiền thân của nó, chất này cũng kích thích sự
phát triển của ung thư dạ dày ở người và có thể cả các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác [295]. Những
cái này Kháng thể kháng gastrin có thể ức chế sự tăng sinh của dòng tế bào ung thư tuyến tụy. Trong một
nghiên cứu giai đoạn II trên 30 bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy, 67% trong số họ được chứng minh để tạo
ra phản ứng miễn dịch với vắc-xin. Tám mươi hai phần trăm bệnh nhân được tiêm liều vắc xin cao nhất
(250 mg) đạt được phản hồi. Thực sự có sự khác biệt đáng kể giữa thời gian sống sót trung bình được ghi
nhận cho những bệnh nhân tạo ra phản ứng miễn dịch và cho những người không [296]. Mặc dù sơ bộ,
những kết quả này đầy hứa hẹn và ba thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (đã đăng ký tại
www.clinicaltrials.gov) với G-17DT, đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu, đang được tiến hành [297]
Ngoài việc điều trị ung thư đường tiêu hóa và tuyến tụy, việc sử dụng G-17DT đã được đề xuất để kiểm
soát GERD. Thật vậy, bên cạnh việc kích thích tiết axit, G-17 cũng ảnh hưởng đến chức năng cơ vòng
thực quản dưới. Thật vậy, truyền tĩnh mạch liên tục peptide này để tình nguyện viên khỏe mạnh làm tăng
đáng kể kích thước dạ dày thực quản trào ngược và số lần giãn cơ vòng thực quản dưới thoáng qua liên
quan đến trào ngược [298]. Việc miễn dịch tích cực chống lại G-17 không chỉ vô hiệu hóa các đặc tính
kích thích axit của nó mà còn làm giảm chứng trào ngược dạ dày thực quản sau bữa ăn. Các nghiên cứu
trên động vật [299–301] thực sự có cho thấy vắc-xin antigastrin này ức chế mạnh mẽ bệnh dạ dày bài tiết
axit. Do đó, G-17DT sẽ là phương tiện đáng tin cậy để đạt được hiệu quả ức chế axit đồng thời tránh tăng
gastrin máu. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II ở bệnh GERD đã được thực hiện đã được bắt đầu mặc
dù hiện tại không tuyển dụng bệnh nhân [302]. Aphton cũng đã được cấp bằng sáng chế cho việc sử dụng
G-17DT cùng với các chất chống tiết để điều trị GERD [303]. Liệu pháp kết hợp được coi là một Phương
pháp kiểm soát bài tiết axit dạ dày hiệu quả hơn vì hai cơ chế độc lập sẽ hoạt động. Ngoài ra, chất gây
miễn dịch gastrin sẽ ngăn chặn tình trạng tăng gastrin trong máu do PPI gây ra, do đó làm giảm tình trạng
tăng sản niêm mạc [290]