MELANOSİTİK

HASTALIKLARIN PATOLOJİSİ:
Melanositik Nevus:
• Melanositlerden kaynaklanan konjenital veya edinsel benign
lezyonlardır
• BRAF veya RAS genlerinde somatik fonksiyon kazanımı mutasyonları
sonucunda ortaya çıkar
• Epidermis bazal keratinositleri arasında bulunan melanositlerden
köken alır
Melanositik Nevus:
• Nevus hücreleri çoğalarak dermoepidermal bileşkeden daha derindeki
dermise doğru göç eder
• Yüzeydeki nevus hücreleri daha büyüktür, daha fazla pigment üretir ve
daha çok yuvalanma eğilimi gösterir (daha immatur görülür)
• Derindeki nevus hücreleri ise daha küçük, daha az pigmentli ve diziler
halinde ya da tek tek görünür
• En derindeki hücreler ise iğsi şekillidir
• Derine doğru maturasyonu gösteren bu morfolojik değişiklikler
melanomda görülmez
• Mitoz yok ya da çok az
Melanositik Nevus:
• Makroskobik olarak bej-kahve renkli, düzenli pigmentasyon gösteren,
küçük, papüler, iyi sınırlı lezyonlardır
• Başlangıçta dermoepidermal bileşkede yuvalar şeklinde çoğalır
(junctional nevus)
• Zamanla yuvalanmalar şeklinde dermise büyür (kompound nevus)
• Geç dönemde ise dermoepidermal bileşkedeki yuvalanmaların
ortadan kalkmasıyla sadece dermal komponenti bulunan intradermal
nevus oluşur
DİSPLASTİK NEVUS:
• Sporadik veya ailesel
• Melanom gelişme riski artmıştır
• RAS ve BRAF mutasyonları sık görülür
• Edinsel nevuslerden daha büyüktür
• Yassı maküler ya da hafifçe kabarık plaklar şeklinde olup, yüzeyleri
pürtüklüdür
• Çok rekli (farklı pigmentasyon özellikleri gösteren ) ve sınırları
düzensizdir
• Hem yapısal hem de sitolojik olarak anormal proliferasyon bulguları
gösteren genellikle kompound yapıda nevuslerdir
DİSPLASTİK NEVUS:
• Epidermis içindeki komşu hücre yuvaları büyük olabilir ve komşu
hücre yuvaları ile anormal birleşme eğilimi (köprüleşme)
gösterebilirler
• Ayrıca bazal tabakada tek tek duran nevus hücreleri çoğalarak, bazal
tabaka hücrelerinin yerini alabilirler (lentiginöz hiperplazi)
• Angüle çekirdek konturları ve hiperkromatik görünüm
• Yüzeyel dermiste hafif lenfositik infiltrasyon ve melanin inkontinansı
(konak yanıtı ilişkili)
• Epidermal melanosit gruplarını çevreleyen lineer fibrozis
DİSPLASTİK NEVUS:
• Sıradan nevuslerden farklı olarak güneş görmeyen vücut bölgelerinde
de görülme eğilimi vardır
• Ailesel displastik nevus sendromunda yaşam boyu malign melanom
gelişme riski %100 e yakındır
• 10 ve üzeri sayıda displastik nevus bulunan kişilerde de melanom
görülme sıklığı artar
• Displastik nevus zemininde malign melanom gelişebilir ancak nadirdir
• Daha çok, displastik nevuslu kişilerde de novo melanom gelişme
riskinin habercisidir!!!!!
MELANOM:
• Bazal ve skuamöz hücreli karsinoma göre daha nadirdir ancak daha
ölümcüldür
• Birkaç milimetre kalınlığında olan tümörler bile ölümcül metastazlara
neden olabilir
• Son birkaç dekad içinde görülme sıklığında büyük bir artış mevcuttur
MELANOM:
• UV maruziyetine bağlı DNA hasarı sonucu oluşan Driver mutasyonlar
gelişiminde başlıca rol oynar
• Özellikle güneş gören deri bölgelerinde,açık ten renkli, aralıklı ancak
şiddetli güneş maruziyeti bulunan kişilerde görülür
• Herediter vakaların yaklaşık %40 ında CDKN2A geninde germ-line
mutasyon görülür
• Bu gen lokusu normalde, p16 (RB) ve p14 (p53) olmak üzere 2 tümör
supresörü kodlar
MELANOM:
• Melanom gelişiminin ana fazları:
-radyal
-vertikal büyüme fazlarıdır
RADYAL FAZ
• Tanınabilir en erken faz, dermoepidermal bileşkede lentiginöz
proliferasyon gösterdiği fazdır (lentiginöz hiperplazi ve lentiginöz
kompound nevus)
• Radyal büyüme; melanomun epidermis içinde yatay olarak (in situ)
büyümesidir. Uzun sürebilen bir dönemdir.
• Bu dönemde invazyon ve metastaz oluşturma kapasitesi yoktur
MELANOM:
VERTİKAL FAZ:
• Zamanla vertikal büyüme fazına girer
• Hücresel matürasyon kaybolur.
• Gemişleyen bir kitle şeklinde dermisin daha derin katmanlarına doğru
büyür
• Bu olayın habercisi, yassı radyal faz lezyonu üzerinde bir nodülün
belirmesidir ve metastaz potansiyeli ile korelasyon gösterir
MELANOM:
• Moleküler patogenezinde BRAF ve RAS lokuslarında aktive edici bir
mutasyon ile başlar
• Ek mutasyon olmazsa benign nevus oluşur
• Telomeraz ekspresyonunu aktive eden mutasyonlar da sık görülür
• Eklenen mutasyonlar: CDKN2A ve onu kodladığı p16 kaybı sonucu
invaziv vertikal büyüme fazı başlar
• Vertikal büyüme fazı boyunca UV maruziyeti mutasyon yükünün
artmasına neden olur
• P53 ve PTEN ek mutasyonları ise tümöre metastaz yapma kapasitesi
kazandırır.
MELANOM:
• Daha az sıklıkta görülen akral ve mukozal bölge melanomlarında farklı
moleküler yolak görülür
• En sık başlatıcı mutasyon, KIT reseptör tirozin kinazda meydana gelen
aktive edici bir mutasyondur
• Göz uvea melanomlarında ise GNAQ ve GNA11 mutasyonları en sık
görülür
MELANOM:
• Melanomun ilerlemesi için konak immün yanıttan kaçma ve immün
yanıtı baskılama kapasitesi kazanması gerekir
• Çünkü bilindiği üzere eksprese ettiği neoantijenler, bağışıklık sistemi
tarafından tanınmalarına neden olur
• Bu nedenle ileri evre melanomlar immune checkpoint inhibitörleri ile
tedaviye yanıt verdikleri kanıtlanmıştır
• Bu ilaçlar, suskun T hücrelerini (melanom spesifik) etkinleştirir
MELANOM:
• Morfolojik olarak, benign melanositik lezyonların aksine belirgin
pigmentasyon düzensizliği görülür
• Sınırları düzensizdir
MELANOM:
• Mikroskopik olarak malign hücreler, belirsiz sınırlı yuvalar veya tek
hücreler halinde epidermis boyunca pagetoid yayılım gösterir
MELANOM:
• Ekspansif dermal nodüller şeklinde de görülebilir
MELANOM:
• Yüzeyel yayılan melanomlarda sıklıkla yoğun bir lenfositik infiltrasyon
görülür
• Melanomlarda artan tümör kalınlığı (Breslow Kalınlığı) olumsuz
biyolojik davranışla koreledir
MELANOM:
• Hücresel olarak, nevus hücrelerinden belirgin daha büyüktür
• Tümör hücrelerinin çekirdekleri iri ve düzensiz sınırlıdır
• Kiraz kırmızısı, eozinofilik, belirgin nukleol içeirir
• Kromatin, çekirdek membranı etrafında yoğunlaşmıştır
MELANOM:
MELANOM:
MELANOM:
• Klinik Özellikler:
• Çoğunluğu deri kaynaklı olmakla birlikte, oral ve anogenital mukozalar,
özofagus, meninksler ve gözden kaynaklanabilir
• Deri melanomları için uyarıcı başlıca klinik bulgular:
-mevcut bir nevuste hızlı büyüme
-bir lezyonda kaşıntı veya ağrı
-erişkinde yeni bir pigmentli lezyon ortaya çıkması
-pigmente lezyonda sınır düzensizliği
-renk çeşitliliği
MELANOM:
• Cerrahi girişim sırasında sentinel lenf nodu biyopsisi, biyolojik
davranış hakkında bilgi sağlar. (melanomdan lenfatik akımı alan ilk lenf
nodundan)
• Tedavide:
- BRAF ve KİT inhibitörleri
- İmmüne checkpoint inhibitörleri kullanılır
teşekkür ederim….