8/4/2018

Ứng Dụng Dược Động

Aminoglycosides
DR. HUNG M. LE

Giới Thiệu
INTRODUCTION

1
 8/4/2018

Phổ Kháng Khuẩn 3

 Trực trùng Gr- hiếu khí  Không có hiệu quả

 Vài Cầu trùng Gr+ ❖ Kỵ khí
❖ Staph. aureus ❖ Đa số Cầu trùng Gr-
❖ Strep. viridans ❖ Đa số Trực trùng Gr+

 Dùng phối hợp kháng sinh

khác
❖ Hiệu ứng đồng vận (synergistic)

Phổ Kháng Khuẩn 4

Đồng Vận

http://www.webedition-dva-sanfordguide.com//comparisons-1/activity-spectra/interactive-antibiogram

2
 8/4/2018

Dược Lực Học của AG 5

(Pharmacodynamics)
 Tác dụng diệt khuẩn (bactericidal)
 Diệt khuẩn theo nồng độ (concentration-dependent
killings)
❖ Nồng độ đỉnh
 Nguy cơ Độc Thận (nephrotoxicity)
❖ Nồng độ đáy cao (excessive trough conc.)
❖ Dùng thuốc kéo dài (prolonged drug exposure)
 Hiệu ứng đồng vận (synergistic effect)
❖ Beta-lactam, extended-spectrum PCN, vancomycin

Hiêu Ứng Sau Kháng Sinh 6

(Post-antibiotic effect -PAE)

 Trực khuẩn Gr – hiếu khí (aerobic GN Bacilli): 2 - 6 hrs

https://clinicalgate.com/principles-of-drug-dosing-in-critically-ill-patients/

3
 8/4/2018

Tác Dụng Phụ 7

 Độc thận: ❖ Chóng mặt (vertigo) do tổn

thương trên cơ quan tiền đình
❖ Tích tụ aminoglycosides trong tế (vestibular organ)
bào ống niệu gần (cells of
proximal renal tubules) ❖ Không thể dùng nồng độ thuốc để
tiên đoán độc tai.
❖ Hoại tử ống tiết (tubular
necrosis) → suy thận ❖ Không thể đảo ngược
(irreversible)
❖ Có thể đảo ngược (reversible)
 Chặn thần kinh cơ
 Độc tai (neuromuscular blockade):
❖ Tích tụ aminoglycosides ở tai hiếm
trong (inner ear)
❖ Lưu ý khi dùng chung với các
❖ Điếc (deafness) do độc tính trên thuốc như indomethacine
ốc tai (cochlear toxicity)

Aminoglycosides có Độc Tính Khác Nhau 8

 Gentamicin, amikacin
❖ Tích tụ chủ yếu ở thận (accumulate extensively in kidneys)
 Tobramycin
❖ Ít độc thận hơn (less nephrotoxic)
❖ Các nghiên cứu không có kết luận nhất quán (Clinical trials not consistent)
 Nguy cơ độc thận
❖ Tăng khi phối hợp với
➢ Cyclosporine, vancomycin, amphotericin B, radio-contrast
❖ Giảm khi phối hợp với
➢ Anti-pseudomonal penicillin
➢ Dùng AG liều ngày 1 lần

4
 8/4/2018

Cơ Chế Tác Động 9

http://faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit2/control/misred.html

Cơ Chế Đề Kháng 10

1. Giảm hấp thu thuốc hoặc giảm tính thấm (reduced

uptake or decreased cell permeability)
❖ Pseudomonas aeruginosa và các trực trùng Gr-

❖ Cơ chế thay đổi trong chromosomes

❖ Hậu quả: đề kháng chéo

5
 8/4/2018

Cơ Chế Đề Kháng 11

2. Thay đổi hoạt tính enzyme (enzymatic modification)

❖ Gây bất hoạt thuốc.

❖ Gene đột biến thường nằm trong plasmids và transposons

❖ Đề kháng cao.

❖ Thường gặp.

Cơ Chế Đề Kháng 12

3. Thay đổi ribosome tại vị trí tác động (altered

ribosome binding sites)
❖ Đề kháng chéo ít xảy ra. Aminoglycosides tác động trên nhiều
vị trí của ribosome khác nhau
❖ Đề kháng với streptomycin (do có 1 vị trí tác động)

6
 8/4/2018

13

Sơ Lược về Dược Động Học của

Aminoglycosides
PHARMACOKINETICS OF AMINOGLYCOSIDES

Mô Hình Ngăn Dược Động (Compartment Models) 14

https://aneskey.com/intravenous-anesthetics-and-
sedatives/

7
 8/4/2018

Mô Hình Dược Động Nhiều Ngăn 15

(Multi-compartment model)
Bolus ❖ α-phase: ngắn
❖ ß-phase:
➢ Cân bằng nồng độ giữa máu và mô
(blood-tissue “near” equilibrium)
➢ Chịu ảnh hưởng bởi chức năng thận (loại
thải qua thận)
❖ γ-phase: nồng độ <MIC
➢ Tích tụ thuốc theo thời gian (accumulate
over time)
➢ Có vai trò trong độc thận

www.rxkinetics.com

Mô Hình Dược Động Nhiều Ngăn 16

(Multi-compartment model)

https://clinicalgate.com/principles-of-drug-dosing-in-critically-ill-
patients/

8

Thông số Dược Động
 F (sinh khả dụng)
 Vd (thể tích phân bố)
 Cl (Độ thanh thải)
 T ½ (Thời gian cần thiết để
nồng độ còn ½)
 Ke (Hằng số loại thải)
Volume Distribution (Vd)
𝐷𝑜𝑠𝑒
Vd =
𝐶0
 Vd: lượng thuốc trong cơ thể chia cho
nồng độ trong máu thời điểm zero
❖ Thể tích sinh lý ảo
 Ảnh hưởng bởi lượng tỷ lệ phân bố
nước và mỡ trong cơ thể
❖ Tỷ lệ nước
➢ Sơ sinh 80%
➢ 1 tuổi: 60%
8/4/2018
17
 Cpss (Nồng độ ổn định)
 Cpeak (Nồng độ Đỉnh)
 Ctrough (Nồng độ Đáy)
 Crandom (Nồng độ ngẫu
nhiên)
18
❖ Tỷ lệ mỡ
➢ Sinh non: 1-2%
➢ Sinh đúng tháng: 10-15%
➢ 1 tuổi: 20-25%
9
 8/4/2018

Volume Distribution (Vd) 19

𝐷𝑜𝑠𝑒
Vd =
𝐶0
 Vd trên trẻ em ≠ người lớn
❖ Thuốc tan trong nước: dùng liều cao hơn trên trẻ em
➢ Gentamicin: Vd trẻ em 0.5L/kg vs. người lớn: 0.2-0.3L/Kg

 Protein binding (Gắn Protein) trên trẻ em

❖ Giảm số lượng

❖ Giảm gắn

❖ Phức tạp hóa việc tính Vd

Thay Đổi Phân Bố Nước và Mỡ Cơ Thể 20

Theo Tuổi

https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/principles-of-drug-treatment-in-
children/pharmacokinetics-in-children

10
 8/4/2018

Loại Thải AG 21

 Thuốc loại thải tại thận qua 3 quá trình: lọc thận
(glomerular filtration), thải qua ống thận (tubular
excretion), tái hập thu tại ống thận (tubular
reabsorption)
 GFR
❖ Sơ sinh 40 mL/min/173 m2

❖ Ở 3 tháng tuổi, GFR đạt mức người lớn 100 mL/min/173 m2

❖ Sau 3 tháng tuổi, GFR vượt hơn mức người lớn

Loại Thải AG 22

 Thuốc loại thải qua ống thận (tubular secretion)

❖ Tùy thuộc vào GFR

❖ Tăng dần cho đến 6-12 tháng

❖ Ảnh hưởng lên kháng sinh

➢ Aminoglycosides, penicillins, cephalosporins

 Thuốc tái hấp thu tại ống thận (tubular reabsorption)

❖ Chưa phát triển hoàn toàn cho đến 2 tuổi

11
 8/4/2018

Hằng số thanh thải (Elimination rate 23

constant -Ke)
 Lượng thuốc loại thải theo đơn vị thời gian

t1 t2

Thời gian Bán Hủy (Half-life - t1/2) 24

 Thời gian để nồng độ thuốc huyết thanh giảm 50%

12
 8/4/2018

25

Nồng độ hằng định (Steady State - Cpss) 26

 Khi lượng thuốc đưa vào =

lượng thuốc loại thải (rate of
drug administration = drug
elimination)
 Nồng độ thuốc trung bình
không đổi (mean
concentration remains
constant)
❖ Steady state
 5 half-lives → ~ 97% of
steady state

13
 8/4/2018

Nồng Độ Đỉnh (Peak) - Cmax 27

 Nồng độ cao nhất của aminoglycosides

❖ Đo khoảng 30 phút sau khi ngưng truyền
❖ Thời gian cần thiết giúp aminoglycosides phân bố đều (distribution
phase)
 Cmax ~ hiệu quả
❖ Diệt khuẩn theo nồng độ (concentration-dependent bactericidal activity)
 Phương pháp liều truyền thống
❖ Cần phải đo Cmax
❖ Nồng độ đỉnh quá cao: gây độc tính tai
 Phương pháp “Ngày 1 Lần”: Không đo Cmax

Nồng Độ Đáy (Trough) - Cmin 28

 Nồng độ thấp nhất của aminoglycosides

❖ Cmin

 Đo Cmin để giúp ngăn ngừa độc thận

❖ Đo 30 phút trước khi liều kế

 Không phải đo hiệu quả

 Đo Cmin
❖ Phương pháp Truyền Thống

❖ Phương pháp Ngày 1 Lần

14
 8/4/2018

Nồng Độ Khoảng Giữa (Mid-level) 29

Dùng trong Phương pháp cho Liều Ngày 1 lần

Lấy NĐ trong 6-14h tính từ lúc truyền

30

Hai Phương Pháp Dùng Liều AG

15
 8/4/2018

Các Phương Pháp Dùng Liều (Dosing 31

Methods)
 Theo cách Truyền Thống (Traditional Dosing)
❖ Liều nhỏ, khoảng cách liều ngắn: q8h – q12h – (24h)
❖ Theo dõi nồng độ dỉnh và nồng độ đáy
 Theo cách Ngày Một Lần (One Daily Dosing)
❖ Liều lớn, khoảng cách liều dài: q24h – q48h –q72h
❖ Dùng toán đồ (nomograms) trong theo dõi nồng độ
➢ Harford
➢ Barnes-Jewish Hospital
➢ Sanford Guide
➢ University of Rochester

Phương Pháp Truyền Thống 32

(Traditional Dosing)
 Dùng liều nhỏ
 Khoảng cách liều ngắn
❖ Chia làm nhiều liều trong ngày: q8h – q12h – (24h)

 Nguyên thủy và có được nhiều nghiên cứu

 Cách duy nhất khi dùng trong Hiệu Ứng Đồng Vận
(synergy)
❖ Đa số dùng trong nhiễm trùng Gr+
❖ Phối hợp Gentamicin + (beta-lactam, PCN phổ rộng,
vancomycin)

16
 8/4/2018

Phương Pháp Ngày Một Lần (ODA) 33

 ODA (Once Daily dosing of Aminoglycosides)

 Khuyến cáo: nên dùng trên bệnh nhân có chức năng thận bình
thường
❖ Chức năng thận không ổn định: Chuyển sang phương pháp truyền thống
 Thuận Lợi
❖ Giúp cải thiện hiệu quả lâm sàng
❖ Giảm độc tính
 Contopoulos-Ioannidis DG, et al. Pediatrics. 2004;114(1):e111-8
❖ Phân tích 24 nghiên cứu so sánh giữa phương pháp ODA và Truyền thống
trên trẻ em
❖ Tỷ lệ độc thận trên trẻ em thấp hơn người lớn: 2% vs. 7.9%

Jenh AM, et al. Pediatr Infect Dis J. 34

2011;30(4)338-9
 Phân tích Dược Động và
Dược Lực của
Aminoglycosides
 Tác động diệt khuẩn dựa vào
nồng độ
❖ ODA tạo ra NĐ đỉnh cao → tối
ưu hóa hiệu quả diệt khuẩn

17
 8/4/2018

35

Tính Liều của Aminoglycosides theo

Phương Cách ‘Truyền Thống’
AG CONVENTIONAL DOSING

AG: Traditional dosing and monitoring 36

Khoảng NĐ
Antibiotics Liều NĐ Đáy NĐ Đỉnh
Đỉnh Đáy
Genta/Tobr 1-3mg/kg/dose 30 min before 30 min after 3rd
6-10 <1.5
a q8-12h 3rd dose dose
7.5-
30 min before 30 min after 3rd
Amikacin 10mg/kg/dose 20-30 <4
3rd dose dose
q12h

Pharmacy Service, Broward General Medical Center 2005

18
 8/4/2018

Sanford Guide 2018 37

CrCl ml/min >50-90 10-50 <10 Hemodialysis

Gentamicin/ Q8h Q12-24h Q48h 1.7-2.0 mg/kg q48h, 50%

Tobramycin normal dose, after HD
1.7-2.0 mg/kg
Amikacin Q12h Q24h Q48h 7.5mg/kg q48h,
7.5 mg/kg 50% normal dose, after HD

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Web Ed. 2018

Thông số Dược Động 38

 Béo phì
DW = IBW + 0.4 (TBW – IBW)
 Vd = 0.25 -0.35 L/kg

19
 8/4/2018

39

http://clincalc.com/Aminoglycoside

Yêu Cầu về Nồng Độ Đỉnh 40

Bệnh Lý NĐ Đỉnh
 Nồng độ Đỉnh độc hại
Viêm phổi 7-10mcg/ml
(Pulmonary infections)
❖ 12-14mcg/ml
Nhiễm trùng hệ thống 6-8mcg/ml ❖ Tăng nguy cơ độc cho tai nghe
(Systemic infections) và ốc tiền đình (auditory and
Nhiễm trùng niệu (UTI) 4-5mcg/ml vestibular ototoxicity)

Đồng vận điều trị Gram + 3-5mcg/ml

❖ Tổn thương vĩnh viễn
(endocarditis, enterococcal
➢ Mất vùng tần số cao (high
infection)
frequency zone)
➢ Mất thăng bằng (loss of
Nhiễm trùng Gram - 5-10mcg/ml
(Gram-negative infections)
balance)
Nhiễm trùng Pseudomonas 8x MIC
(Pseudomonas infections)

Micromedex; Broward General Medical Center 2005

20
 8/4/2018

Yêu Cầu về Nồng Độ Đáy 41

 Yêu cầu NĐ Đáy  NĐ Đáy độc hại (Toxic

❖ Đích: <1.5mcg/ml trough)
❖ Phải là <2mcg/ml ❖ >2-3mcg/ml
❖ AG offers PAE ❖ Tăng nguy cơ độc thận
➢ NĐ Đáy thấp không ảnh hưởng ➢ Có thể đảo ngược (Reversible)
đến hiệu quả
 Tăng nguy cơ độc thận khi
➢ Giảm thấp NĐ Đáy: giảm nguy dùng chung với vancomycin
cơ độc thận

42

Tính Liều của Aminoglycosides theo

Phương Cách ‘Ngày Một Lần’
AG EXTENDED-INTERVAL DOSING

21
 8/4/2018

Once Daily Dosing of Aminoglycosides 43

 Once-daily dosing (ODA) ~ ‘Ngày 1 lần’

❖ Liều cao

❖ Có thể dùng khoảng cách liều dài: 24h, 36h, 48h

 Dùng Toán đồ (nomogram)

❖ Điều chỉnh liều dựa theo liều đầu tiên

❖ Đo nồng độ ở ‘khoảng giữa’

❖ Thường từ 6-14h sau khi truyền

ODA: Hiệu Quả 44

 Có tương tự tỷ lệ độc cho thận và tai

❖ Kéo dài khoảng cách liều cho phép các mô thải AG (Prolonged
interval may allow diffusion of AG out of relevant tissue)
 Có tương tự tỷ lệ chữa lành về lâm sàng và vi sinh như
cách ‘truyền thống’
❖ Thường dùng trong các nhiễm trùng quan trọng, cần NĐ Đỉnh
cao

22
 8/4/2018

ODA: Lợi Ích 45

 Diệt khuẩn theo nồng độ (Concentration-Dependent

Killing)
❖ Tỷ số ‘Peak/MIC’ cao → tỷ lệ diệt khuẩn cao (higher kill rate)
❖ Đạt NĐ Đỉnh cao hơn → tỷ lệ diệt khuẩn cao hơn
➢ Peak/MIC: ODA (10) vs TDA (5)

 Post-antibiotic effect (PAE)

❖ Đè nén vi khuẩn mọc trở lại khi mà NĐ thấp hơn MIC

❖ 2-6 hrs: tùy thuộc vào NĐ đỉnh trước đó cao cỡ nào

International J. Clin Pharmacol & Therap 1997; 35(6):223-226

ODA: Lợi Ích 46

 “Adaptive post-exposure resistance”

❖ More frequent dosing (tần suất liều càng nhiều) → reduce AG
uptake in GNR (Trực trùng Gr - giảm hấp thu AG)
➢ Enterobacteriaceae and P. aeruginosa in vitro
❖ ODA: giảm tần suất liều

23
 8/4/2018

ODA: Chỉ Trích 47

 Tiếp cận cứng nhắc với 1 liều (Fixed Dose Approach)

 Không điều chỉnh theo loại nhiễm trùng (Not adjusted
for infection type)
 Không có cá nhân hóa dựa trên dược dộng riêng của
mỗi bệnh nhân (Not individualized based upon kinetic
properties)
 Khó khăn đối với bệnh nhân suy thận (Difficulty in
administering to patients with renal insufficiency)

48

ODA: 7mg/kg q24h

Traditional dosing: 1.5mg/kg q8h

Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655

24
 8/4/2018

49

Drug
free
3-5 hr

- Achieve a high aminoglycoside peak (~10 x MIC) to maximize efficacy

- Allow a drug-free interval of 3 - 5 hr to ↓ toxicity

http://www.dizziness-and-balance.com/disorders/bilat/PCD.html

50

Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655

25
 8/4/2018

ODA: Tránh Dùng 51

 Suy thận nặng (CrCl < 30 mL/min)

 Có bệnh sử hoăc dấu hiệu của lãng tai hay là rối loạn
tiền đình (History or signs of a hearing loss or
vestibular dysfunction)
 AG cho Đồng vận
❖ Viêm nội mạc tim do Enterococcus (Enterococcal
endocarditis)
❖ Nhiễm trùng do Gr+ (Gram positive infections)

ODA: Thận Trọng 52

 Ít nghiên cứu trên trẻ em (not well studied in children

population)
 Bệnh nhân mang thai (Pregnant patients)
 Bệnh nhân có độ thanh thải cao (high clearance)
❖ Khoảng cách liều <24h phù hợp hơn (<24 h interval more
appropriate)
❖ Bệnh nhân trẻ tuổi (young adults)
❖ Bệnh nhân với cystic fibrosis
❖ Bỏng nặng (extensive burn)
➢ Bỏng >20% diện tích cơ thể (>20% of body surface area)

26
 8/4/2018

ODA: Thận Trọng 53

 Bệnh nhân có báng bụng (patients with ascites)

 Bệnh nhân có chạy thận (patients with dialysis)

Tính liều đầu tiên (initial dose) 54

 Liều
❖ Amikacin = 15 mg/kg
❖ Gentamicin, Tobramycin = 5 mg/kg
 Dùng Dosing Weight (DW)
❖ ≤ 130% trọng lượng lý tưởng (ideal body weight –IBW) ⟶ dùng
Trọng lượng cơ thể (TBW)
❖ > 130% IBW ⟶ dùng Trọng lượng điều chỉnh (Adjusted body
weight - ABW)
ABW = IBW + 0.4 (TBW-IBW)
❖ Lưu ý: một số tác giả dùng ≤ 120%

27
 8/4/2018

55

http://clincalc.com/Aminoglycoside

Mục Tiêu Chính (Main Objectives) 56

 ODA giúp đạt NĐ Đỉnh cao (>10 x MIC)

❖ Đạt hiểu quả diệt khuẩn tối đa

 Nên có thời kỳ ‘drug-free interval’ khoảng 3 - 5 giờ

❖ Hạn chế độc tính trên thận (minimize toxicity on kidneys)

❖ Tạo điều kiện cho việc đảo ngược ‘adaptive post-exposure

resistance’ (permit the reversal of the adaptive post-exposure
resistance)

28
 8/4/2018

Điều Chỉnh Liều 57

 Lấy nồng độ khoảng giữa (mid-interval drug level)

trong vòng 6 -14 giờ sau khi bắt đầu truyền
❖ Đánh giá khoảng cách liều dựa theo nomogram

 Nếu nồng độ khoảng giữa (nghĩa là 6-14 hour level)

quá thấp (undetectable) và nhiễm trùng không có đáp
ứng
❖ Nên chuyển sang phương pháp liều truyền thống (traditional
dosing method)

58

Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655

29
 8/4/2018

Hartford Nomogram 59

Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655; Freeman, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1997;39:677–686

University of Rochester (?) 60

Anaizi,N. Int J Clin Pharmacol Ther. 1997; 35(6):223-6

30
 8/4/2018

61

Barnes-Jewish Hospital Tool Book 2014

Gentamicin, Tobramycin 5mg/kg

Interval
Gentamicin and Tobramycin Nomogram q24h q36h q48h

Barnes-Jewish Hospital Time After

Dose
Max concentration (mcg/ml) 62
0h 17.0 17.2 18.1
-Obtain single random gentamicin/ 0.5h 15.8 16.3 17.6
1h 14.6 15.4 17.1
tobramycin level approximately 8-12h after
2h 12.5 13.9 16.1
the initial dose. (Lấy NĐ gentamicin/ 3h 10.7 12.5 15.2
tobramycin khoảng giữa liều ở 6-12 giờ 4h 9.2 11.2 14.4
sau khi bắt đầu truyền) 5h 7.9 10.1 13.6
6h 6.8 9.1 12.8
7h 5.8 8.2 12.1
8h 5.0 7.4 11.4
9h 4.3 6.6 10.7
10 h 3.6 5.9 10.1
11 h 3.1 5.4 9.6
12 h 2.7 4.8 9.0
13 h 2.3 4.3 8.5
14 h 2.0 3.9 8.0
15 h 1.7 3.5 7.6
16 h 1.4 3.1 7.2
17 h 1.2 2.8 6.8
18 h 1.1 2.5 6.4
19 h 0.9 2.3 6.0
20 h 0.8 2.1 5.7
21 h 0.7 1.9 5.4
22 h 0.6 1.7 5.1
23 h 0.5 1.5 4.8
http://aladdin.wustl.edu/bjc/pharmdingotools.nsf/aminoglycosidesextended.html 24 h 0.4 1.3 4.5

31
 8/4/2018

63

Barnes-Jewish Hospital Tool Book 2014

Amikacin 15mg/kg
Interval
Amikacin Nomogram q24h q36h q48h
Barnes-Jewish Hospital Time After
Dose
Max conc (mcg/ml) for given interval 64
0h 51.1 51.5 54.3
-Obtain single random Amikacin level 0.5h 47.3 48.9 52.8
1h 43.8 46.3 51.3
approximately 8-12h after the initial dose.
2h 37.5 41.7 48.4
(Lấy NĐ amikacin khoảng giữa liều ở 6-12 3h 32.2 37.5 45.7
giờ sau khi bắt đầu truyền) 4h 27.6 33.7 43.1
5h 23.6 30.3 40.7
6h 20.3 27.3 38.4
7h 17.4 24.5 36.2
8h 14.9 22.1 34.2
9h 12.8 19.8 32.2
10 h 10.9 17.8 30.4
11 h 9.4 16.1 28.7
12 h 8.0 14.4 27.1
13 h 6.9 13.0 25.6
14 h 5.9 11.7 24.1
15 h 5.1 10.5 22.8
16 h 4.3 9.4 21.5
17 h 3.7 8.5 20.3
18 h 3.2 7.6 19.1
19 h 2.7 6.9 18.1
20 h 2.3 6.2 17.0
21 h 2.0 5.6 16.1
22 h 1.7 5.0 15.2
23 h 1.5 4.5 14.3
http://aladdin.wustl.edu/bjc/pharmdingotools.nsf/aminoglycosidesextended.html 24 h 1.3 4.0 13.5

32
 8/4/2018

Sanford Guide 2018 65

CrCl ml/min <10 10-20 20-30 30-40 40-60 60-80 >80

Gentamicin/ 2 3 4 2.5 3.5 4 5.1

Tobramycin q72h q48h q48h q24h q24h q24h (7 if critical ill)
mg/kg AD Q24h

Amikacin 3 4 7.5 4 7.5 12 15

mg/kg Q72h q48h q48h q24h q24h q24h Q24h
AD

Monitor levels Peak Trough

(1hr post dose)
Gentamicin/Tobramycin Toán đồ Hartford <1 mcg/ml
Amikacin 56-64 mcg/ml <1mcg/ml

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Web Ed. 2018

66

Tính từ thời điểm bắt

đầu truyền kháng sinh

33
 8/4/2018

ODA Methods: Comparison 67

Wallace, eta t. Pharmacotherapy 2002;22(9):1077–1083

Độc Thận trên Người Lớn Tuổi 68

 Ravel, et al . Q J Med 2002; 95:291–297

 Nguy cơ độc thận ở người lớn tuổi khi tiêm AG ngày 1
lần (risk factors of nephrotoxicity in elderly patients
receiving once-daily aminoglycosides)
❖ Nghiên cứu trên bệnh nhân nhận AG: 11 ngày

❖ Nếu NĐ Đáy được kiểm soát thường xuyên

➢ Tỷ lệ thiểu niệu và suy thận hiếm ở người già (Oliguric and/or lasting
renal toxicity is rare in elderly)

34
 8/4/2018

Aminoglycosides có Độc Tính Khác Nhau 69

 Gentamicin, amikacin
❖ Tích tụ chủ yếu ở thận (accumulate extensively in kidneys)

 Tobramycin
❖ Ít độc thận hơn (less nephrotoxic)

❖ Các nghiên cứu không có kết luận nhất quán (Clinical trials
not consistent)

70

Tính Liều trên Trẻ Em

35
 8/4/2018

Tính Trọng Lượng trên Trẻ em 71

 Tính liều Aminoglycosides theo mg/kg

 Aminoglycosides phân bố rất ít trong mô mỡ
 Dùng IBW (Ideal Body Weight) thường chính xác hơn
so với dùng trọng lượng thật (Total Body Weight)
 Béo phì (BMI>30)
❖ Một số tài liệu đề nghị dùng adjusted body weight (trọng
lượng điều chỉnh)
➢ Adjusted body weight (ABW) = IBW + 0.4 (TBW - IBW)
❖ Một số tài liệu khác đề nghị dùng IBW

IBW trên Trẻ em 72

 Chưa có đồng thuận (consensus) trong xác định IBW trên

trẻ em
 3 phương thức
❖ Body Mass Index (BMI)
❖ McLaren method: dùng chart (biểu đồ)
❖ Growth Chart (Moore method): dùng chart (biểu đồ)
➢ CDC khuyến cáo dùng
➢ Trẻ 0 - 2 tuổi: dùng WHO growth charts để ước tính IBW
❑ https://www.cdc.gov/growthcharts/who_charts.htm
➢ Trẻ > 2 tuổi: dùng CDC growth charts để ước tính IBW
❑ https://www.cdc.gov/growthcharts/clinical_charts.htm

36
 8/4/2018

73

74

37
 8/4/2018

Các Tính Liều Khác theo Trọng Lượng 75

Thật
 Nếu trọng lương thật (total body weight) ≤130% IBW
(trọng lượng lý tưởng)
❖ Dùng trọng lương thật để tính liều

 Nếu trọng lượng thật > 130% IBW, dùng trọng lượng
điều chỉnh (Adjusted BW) để tính liều
❖ ABW = IBW + 0.4 (Trọng lượng thật- IBW)

 Ít dùng trên trẻ em

Tính Độ Thanh Thải Creatinine 76

 Công thức Schwartz 𝐾 ∗ 𝐶ℎ𝑖ề𝑢 𝑑à𝑖 (𝑐𝑚)

CrCl =
𝑆𝑐𝑟

Tuổi K
Sinh nhẹ cân ≤ 1 tuổi 0.33
Sinh đủ tháng ≤ 1 tuổi 0.45
> 1 tuổi – 12 tuổi 0.55
13-16 tuổi (Nữ) 0.55
13-16 tuổi (Nam) 0.7

38
 8/4/2018

Nguyên Tắc Cần Nhớ trên Trẻ Em 77

 Nên hạn chế dùng aminoglycosides trên trẻ em:

1. Bị thiểu năng thận
2. Dùng nhiều thuốc có tác dụng độc thận
 Dùng liều truyền thống (q8h) dùng khá phổ biến ở trẻ em > 1 tháng
tuổi
 Dùng liều truyền thống trong đồng vận
 Dùng ODA
❖ Trên trẻ > 3 tuổi bị cystic fibrosis
❖ Bệnh nặng

 NĐ đỉnh: giúp về hiệu quả (diệt khuẩn)

 NĐ đáy: giúp theo dõi độc thận

78

Dùng Liều Ngày 1 Lần trên Trẻ Em

ODA

39
 8/4/2018

ODA / Chức Năng Thận Bình Thường 79

Tuổi Postnatal Age Gentamicin/Tobramycin Amikacin

0-7 ngày 5mg/kg mỗi 48h 18-20mg/kg mỗi 48h

Sơ sinh <30 tuần

8-28 ngày 4mg/kg mỗi 36h 15-16mg/kg mỗi 36h
(postmentrual age)

≥ 28 ngày 4mg/kg mỗi 24h 15-16mg/kg mỗi 24h

0-7 ngày 4.5mg/kg mỗi 36h 16-18mg/kg mỗi 36h

Sơ sinh 30-34 tuần
(postmentrual age)
≥ 8 ngày 4mg/kg mỗi 24h 15-16mg/kg mỗi 24h

Sơ sinh ≥ 35 tuần (postmentrual age) 4mg/kg mỗi 24h 15-16mg/kg mỗi 24h

postmenstrual age = gestational age + postnatal age

https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/ www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2011-8018.pdf

ODA / Chức Năng Thận Bình Thường 80

Tuổi Gentamicin/Tobramycin Amikacin

7.5 - 8.5mg/kg mỗi 24h 15-30 mg/kg mỗi 24h

1 tháng – 12 tuổi
Tối đa 320mg Tối đa 1250mg

12-16 tuổi 7mg/kg mỗi 24h 15-30 mg/kg mỗi 24h

≥ 16 tuổi 7mg/kg mỗi 24h 15-30 mg/kg mỗi 24h

Trẻ em với Cystic Fibrosis 10-12mg/kg mỗi 24h 30-35mg/kg mỗi 24h

https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/
www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2011-8018.pdf

40
 8/4/2018

81

https://www.universityhealthsystem.com/~/media/files/clinical-pathways/aminoglycoside-dosing-
pediatrics.pdf

82

https://www.starship.org.nz/for-health-professionals/starship-clinical-guidelines/a/aminoglycosides/

41
 8/4/2018

83

Dùng Liều Truyền Thống trên Trẻ Em

TRADITIONAL DOSING

Traditional Dosing Aminoglycosides 84

Tuổi Gentamicin/Tobramycin Amikacin

Sơ sinh (≤ 28 ngày) 2-2.5mg/kg q12h 10mg/kg x1
Rồi 7.5mg/kg q12h
Trẻ em (> 28 ngày) 2.5mg/kg q8h 5mg/kg q8h
7.5mg/kg q12h
Tối đa: 1500mg/d

https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/

Tuổi Gentamicin/Tobramycin Amikacin

>28 ngày 2.5mg/kg q8h 5 - 7.5mg/kg q8h

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Web Ed. 2018

42
 8/4/2018

85

Dùng Liều trên Trẻ Em Suy Thận

AG DOSING FOR RENAL IMPAIREMENT

86

www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2011-8018.pdf

43
 8/4/2018

87

Đánh Giá Hiệu Qủa của

Aminoglycosides

AUC24 88

http://doctorlib.info/pharmacology/manual/49.html

44
 8/4/2018

AUC và Nồng Độ 89

 Thông số tốt nhất, đánh qua hiệu quả của aminoglycosides

❖ AUC 24h
❖ Đích 24h AUC: 80 – 100 mg.hr/L.
 Begg EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 605–9
❖ So sánh 2 phương pháp dùng liều: truyền thống và ODA
❖ Liều 7mg/kg trên bệnh nhân chức năng thận bình thường cho kết
quả
➢ 24h AUC = 101 mg.hr/L
❖ Trên bệnh nhân thiểu năng thận: cần dùng liều thấp hơn

Begg EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 605–9 90

A: Phương pháp truyền thống

B: Phương pháp ODA, cùng liều với A, có AUC tương tự
C: Phương pháp ODA, có Cmin = 1mg/L, có AUC cao hơn 1.8 lần
D: Phương pháp ODA, có Cmin = 2mg/L, có AUC cao hơn 2.3 lần

45
 8/4/2018

Tính 24h AUC 91

 Chương trình Excel

 Tính liều trực tiếp

Begg EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 605–9

Tính 24h AUC Đơn Giản Hóa 92

 Pai MP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;

58(6) 3162–3167

Cmax: nồng độ đỉnh

Cmin: nồng độ đáy
Kel: hệ số thanh thải
t: số giờ giữa Cmax và Cmin

46
 8/4/2018

Dùng Công Cụ Phần Mềm tính 24h AUC 93

 Wong C, et al. Intern Med J. 2013 May;43(5)519-25

❖ So sánh công cụ phền mềm giúp tính 24h AUC: tương tự kết quả
❖ TCI Works
❖ Abbottbase: chương trình Excel
❖ Aladdin (Úc):
➢ Tải từ http://www.asainc.net.au/aladdin
➢ Dùng Microsoft Access
➢ Chạy trên Windows XP (không chạy được trên phiên bản Windows mới
hơn)
➢ Cần 2 nồng độ

94

Theo Dõi Nồng Độ Aminoglycosides

47
 8/4/2018

Nguyên Tắc 95

 Sự tích tụ của Aminoglycosides trên thận dẫn đến độc thận

❖ Có thể đảo ngược được
 Nguy cơ suy thận:
❖ NĐ Đáy cao
❖ Khoảng cách liều quá ngắn
❖ Dùng kèm thêm thuốc độc thận khác (vancomycin, amphotericin B…)
❖ Mất nước
❖ Dùng AG kéo dài >5 ngày
 Theo dõi NĐ đáy nếu sử dụng AG trên 48h
 Xét nghiệm chức năng thận: baseline và trong thời gian dùng AG

Theo Dõi Nồng Độ trong ODA 96

 Đích của NĐ Đáy

❖ Amikacin: <5mg/L

❖ Gentamicin/Tobramycin: <1mg/L

❖ Lấy vào thời điểm cuối của khoảng cách liều

 Nếu NĐ Đáy > đích, nên kéo dài khoảng cách liều
 Nếu tính toán khoảng cách liều >48h → nên chuyển
sang phương pháp liều truyền thống

48
 8/4/2018

Theo Dõi Nồng Độ trong ODA 97

 Chỉ lấy NĐ Đáy

❖ ~30 phút trước khi liều kế

❖ Luôn ghi nhận thời điểm cho thuốc và thời điểm lấy mẫu

❖ Nếu chức năng thận bình thường, theo đõi NĐ Đáy 2 lần/tuần

❖ Lấy NĐ Đáy sau mỗi lần điều chỉnh liều

❖ NĐ Đáy dùng để theo dõi độc thận, không phải theo dõi hiệu
quả

Theo Dõi Nồng Độ trong ODA 98

 Hoặc dùng nồng độ khoảng giữa: 6-14 giờ sau khi bắt
đầu truyền (alternatively, random level 6 - 14 hrs)
 Theo dõi chức năng thận
❖ Xác định Scr cơ bản (baseline Scr)

❖ Nếu ổn định: nên kiểm tra Scr ÍT NHẤT là 1 lần mỗi tuần (Scr
should be rechecked at least once every week)

49
 8/4/2018

Dùng Toán Đồ Hartford (nomogram)? 99

 Nicolau DP, et al. Antimicrob

Agents Chemother. 1995; 39(3):
650–655
❖ Tác giả thiết kế toán đồ cho người
lớn
 Một số tài liệu đề nghị dùng cho
trẻ em
 Nên dùng trên trẻ em lớn tuổi
❖ Lấy NĐ trong khoảng 6h-14h từ khi
truyền

Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(5):1117-8 100

50
 8/4/2018

Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother. 101

2009;64(5):1117-8

Theo Dõi Nồng Độ trong TDA 102

 Lấy NĐ Đỉnh và NĐ Đáy

❖ NĐ Đỉnh: 30 phút sau khi ngưng truyền

❖ NĐ Đáy: 30 phút trước liều kế

 Thời điểm: khi đạt nồng độ ổn định

❖ Thường trước liều thứ 4

51
 8/4/2018

Theo Dõi Nồng Độ trong TDA 103

 Đích của NĐ Đỉnh

❖ Gentamicin/Tobramycin: 6-10mg/L
➢ Cystic Fibrosis: 8-10mg/L
❖ Amikacin: 20-30mg/L
➢ Cystic Fibrosis: 80-120mg/L

 Đích của NĐ Đáy

❖ Gentamicin/Tobramycin: <2mg/L

❖ Amikacin: <10mg/L

Hiệu Chỉnh Liều 104

 Thay đổi về liều mà không thay đổi về khoảng cách liều

sẽ dẫn đến thay đổi theo tỷ lệ của NĐ Đỉnh và NĐ Đáy
 Tăng NĐ Đáy bằng cách
❖ Tăng liều hoặc

❖ Giảm khoảng cách liều

 Giảm NĐ Đáy bằng cách

❖ Giảm liều hoặc

❖ Tăng khoảng cách liều

52
 8/4/2018

105

Khoảng cách Liều: không đổi

Liều: thay đổi

ke1

ke1

ke
1

106

Khoảng cách Liều: thay đổi

Liều: không thay đổi

k
e

53