THUỐC NHỎ MẮT (Eye drop)

MỤC TIÊU HỌC TẬP:

1. Trình bày được ưu nhược điểm của 3 đường dùng thuốc trong
điều trị bệnh ở mắt; các dạng bào chế dùng tại chỗ ở mắt.
2. Phân tích được các đặc điểm sinh lý của mắt ảnh hưởng đến
hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt.
3. Phân tích được các biện pháp có thể áp dụng khi xây dựng
công thức thuốc nhỏ mắt có sinh khả dụng cao.
4. So sánh được các thành phần của thuốc nhỏ mắt với các thành
phần của thuốc tiêm.
1
MỤC TIÊU HỌC TẬP (tiếp)
5. Trình bày được kỹ thuật bào chế, yêu cầu chất lượng của thuốc
nhỏ mắt.
6. Phân tích được vai trò và trình tự pha chế một số công thức
thuốc nhỏ mắt.
TÀI LIỆU HỌC TẬP:
1. Slide bài giảng của giảng viên
2. Bộ môn Bào chế (2020), Bào chế và sinh dược học I (giáo trình
mới biên soạn).
3. Bộ môn Bào chế (2011), “Thực tập Bào chế”.
2
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC NHỎ MẮT
1. Các đường dùng thuốc trong điều trị bệnh ở mắt (Đọc GT):
- Các bệnh ở mắt?
- Các đường dùng và ưu nhược điểm?
+ Dùng thuốc tại chỗ ở mắt?
+ Tiêm trực tiếp vào các tổ chức ở mắt?
+ Dùng thuốc toàn thân (uống, tiêm bắp, dd)?
2. Các dạng thuốc dùng tại chỗ ở mắt trong điều trị bệnh mắt:
- Nhỏ mắt: dd (nhỏ mắt, rửa mắt, nước mắt nhân tạo), hd, nt là các
chế phẩm VK, đẳng trương
- Gel, mỡ tra mắt, in situ gel, kính tiếp xúc, ocusert
3
3. Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến
hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt
3.1. Hiện tượng chớp mắt
- Là hoạt động sinh lý của mắt, ngoài việc chớp mắt
do ý muốn hay do phản xạ, chớp mắt tự phát theo
chu kỳ là động tác ngoài ý muốn, không thể tránh
được.
- Do dung tích nước chứa trên bề mặt niêm mạc và
túi cùng kết mạc hạn chế (20 - 3 0 µl) nên khi nhỏ
thuốc, mắt sẽ chớp ngay sau đó, đẩy phần lớn
thuốc ra ngoài mắt hoặc đẩy xuống ống mũi lệ,
làm giảm rất nhiều lượng thuốc trước giác mạc.
4
3.2. Đặc điểm của hệ thống nước mắt

Lệ quản Tuyến lệ tiết

trên 1ml /phút
Túi lệ chứa
Khoảng 7,5ml Các ống
Tiết
Điểm lệ
Lệ quản Ống lệ mũi đổ vào
Dưới khoang miệng 2ml
mỗi lần chớp mắt

- Nước mắt tiết ra gây rửa trôi và pha loãng thuốc đã nhỏ vào mắt.
- SKD của thuốc nhỏ mắt rất thấp (1% liều thuốc đã nhỏ)
5
3.3. Giác mạc
- Lớp biểu mô gồm nhiều lớp TB thân lipid
mức độ gắn kết phụ thuốc nồng độ Ca++
- Lớp đệm là colagen thân nước
- Lớp nội mô gồm 1-2 lớp TB thân lipid
➢DC vừa thân nước vừa thân dầu mới
qua được giác mạc (KD/N= 10-100)
3.4. Kết mạc
- Diện tích 16 cm2 > dt giác mạc 5-6 lần
- Có nhiều mạch máu
- Có tính thâm cao với nhiều DC
➢DC hấp thu qua kết mạc đi vào tuần hoàn làm giảm tác dụng của
thuốc ở mắt, gây tác dụng không mong muốn.
6
3.5. Thuỷ dịch
- DC hấp thu qua giác mạc sẽ tập trung ở thủy dịch để vận chuyển đến
các bộ phận khác của mắt. Do đó, những đặc tính của thủy dịch ảnh
hưởng rất lớn đến sinh khả dụng của thuốc tác dụng tại chỗ ở mắt.
- điều bất lợi đối với SKD của thuốc là tốc độ thay thế thủy dịch tương
đối nhanh (2 - 3 ml/phút). Như vậy, nồng độ DC trong thủy dịch sẽ
giảm rất nhanh. Nếu không duy trì được thuốc trước giác mạc hoặc
DC hấp thu chậm qua giác mạc thì hiệu quả điều trị rất hạn chế.
Dược chất Thời gian bán hủy trong thuỷ dịch (giờ)
Tobramycin 0,75
Pilocarpin 0,72
Cefotaxim 0,57
Ibuprofen 0,31

7
4. Một số biện pháp lằm tăng hiệu quả điều trị của thuốc nhỏ
mắt
4.1. Kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác
- Thêm vào thuốc nhỏ mắt chất làm tăng độ nhớt:
+ Khi độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ hạn chế tác động rửa
trôi thuốc của hệ thống nước mắt; thuốc lưu lâu hơn trước
giác mạc và sẽ thấm qua giác mạc nhiều hơn;
+ Chất làm tăng độ nhớt cũng làm tăng khả năng bám dính của
thuốc với niêm mạc mắt do tạo liên kết hydro với các thành
phần trên niêm mạc, làm tăng thời gian lưu thuốc, tăng cơ hội
thấm thuốc qua giác mạc.
8
+ Nếu thuốc nhỏ mắt quá nhớt sẽ gây khó chịu cho mắt, gây
tăng tiết nước mắt, tác dụng ngược …
- Đẳng trương hoá thuốc nhỏ mắt để không gây kích ứng mắt,
không gây tăng tiết nước mắt:
+ Thuốc nhỏ mắt phải đẳng trương hoặc hơi ưu trương
+ Không dùng thuốc nhỏ mắt nhược trương
- Điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt càng gần pH của nước mắt
(7,4) càng tốt (nếu có thể?) bằng các hệ đệm thích hợp, có
dung lượng đệm thấp để hạn chế kích ứng mắt, không làm
tăng tiết nước mắt:

9
+ Khi thử nghiệm trên mắt thỏ, nhỏ dd có pH 5,8 và 11,4 có 99%
bị kích ứng;
+ Khi nhỏ dd có pH 7,3 và 9,7 thì chỉ có 1% bị kích ứng.
- Lựa chọn dạng dược chất ít tan, để pha thành hỗn dịch nhỏ
mắt (ví dụ dùng dexamethason để pha thành hỗn dịch mà không
dùng dexamethason natri phosphat pha dung dịch):
+ Khi nhỏ vào mắt các tiểu phân dược chất khó bị rửa trôi bởi hệ
thống nước mắt, sẽ lưu lâu hơn ở trước giác mạc.
+ Mỗi tiểu phân dược chất giống như một kho giữ trữ hoà tan
dần trong nước mắt và thấm qua giác mạc.
- Bào chế dạng nhũ tương nhỏ mắt hay dạng sol-gel

10
4.2. Làm thay đổi tính thấm của giác đối với dược chất hoặc
tăng khả năng thấm của dược chất qua giác mạc
- Thêm chất khoá ion Ca++ trên biểu mô giác mạc (như dinatri
edetat, acid đa chức), nới rộng khe giữa các tế bào biểu mô giác
mạc để các phân tử DC dễ thâm qua biểu mô giác mạc hơn
- Làm tăng tính thấm của giác mạc đối với DC bằng cách thêm
chất hoạt động bề mặt vào thuốc, chất hoạt động bề mặt sẽ:
+ Giúp thuốc phân tán nhanh vào màng nước mắt
+ Thay đổi tạm thời tính thấm của giác mạc đối với DC
+ DC sẽ dễ khuếch tán qua biểu mô giác mạc hơn

11
- Điều chỉnh mức độ ion hoá của DC với DC là các acid yếu hay
base yếu bằng cách thêm các chất điều chỉnh pH sao cho:
+ Duy trì được độ tan của DC (nếu là dung dịch)
+ Có tỷ lệ % DC ở dạng không ion hoá cao nhất (dạng thân lipid,
dễ khuếch tán qua biểu mô giác mạc)
+ Ví dụ: Pilocarpin HCl có pKa= 7,07, tan/nước ở pH < 7, sẽ bị
tủa nếu pH>7; khi dd có pH = 5,0 tỷ lệ pilocarpin không ion hoá
là 1%; khi dd có pH = 6,5 thì tỷ lệ pilocarpin không ion hoá là
22%. Thực tế khi nhỏ mắt dd pilocarpin có pH 6,5 cho hiệu quả
hạ nhãn áp cao hơn nhiều lần dd có pH 5,0 (dựa trên việc đo
nhãn áp).
12
II. THÀNH PHẦN THUỐC NHỎ MẮT
1. Dược chất (Đọc GT)
DC để pha thuốc nhỏ mắt rất đa dạng về tác dung dược lý; yêu
cầu TCCL khác với DC để pha dạng thuốc khác: …?
2. Các nhóm chất được thêm vào thuốc nhỏ mắt (Đọc GT)
- Các chất làm tăng độ tan: …?
- Các chất điều chỉnh pH: …?
- Các chất đẳng trương: …?
- Các chất chống oxy hoá: …?
- Các chất sát khuẩn: …?
- Các chất làm tăng độ nhớt: …?
13
- Các chất nhũ hoá (nhũ tương nhỏ mắt)
- Các chất gây thấm/gây phân tán (hỗn dịch nhỏ mắt)
3. Dung môi pha thuốc nhỏ mắt
- Nước cất để pha thuốc nhỏ mắt?
- Các dung môi đồng tan với nước: …?
- Dung môi dầu để pha thuốc nhỏ mắt: …?
4. Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt
- Vật liệu làm bao bì: TT, chất dẻo,
- Có bộ phận nhỏ giọt, tạo giọt có dung tích cỡ 50 ml.
- Đóng nhiều liều?
- Đóng đơn liều?
14
III. KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT
1. Nhà xưởng, thiết bị: giống phần thuốc tiêm
2. Quy trình pha chế - sản xuất: xem phần thuốc tiêm
IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
1. Vô khuẩn: Phương pháp thử?
2. Hình thức:
- Màu sắc, độ trong?
3. Kích thước tiểu phân DC với hd nhỏ mắt?
4. Các chỉ tiêu chất lượng khác:
- Sai số thể tích; pH (nếu có quy định)
- Định tính, định lượng hàm lượng DC và tạp chất liên quan
- Định lượng hàm lượng chất sát khuẩn 15
Phân tích vai trò của các thành phần trong một số công
thức thuốc nhỏ mắt sau:
Thuốc nhỏ mắt prednisolon acetat 1% chế tạo dạng hỗn dịch,khó bị rửa trôi
không gây cộm
Prednisolon acetat (bột siêu min) 1,0 gcó nhiều OH alcol ,dễ bị oxi hóa
Benzalkonium clorid chất sát khuẩn, chất diện hoạt 0,01 g tác dụng lên màng lipid, tăng thấm qua màng
Dinatri edetat chất chống oxi hóa, khóa ion calci trên biểu mô giác mạc, nới
rộng kẽ, khóa ion kim loại trên màng tế bào vi khuẩn,tăng tác 0,01 g
dụng chất sát khuẩn
gây phân tán và tăng độ nhớt,tăng bám dính
HPMC 0,50 g chất
lên màng sinh học

Tween 80 0,01 g
Natri clorid 0,56 g
Natri hydroxyd vđ pH 6,8 -7,2
Nước cất vđ 100 ml

16
Thuốc nhỏ mắt đa thành phần:
Dexamethason 100 mg
Neomycin sulfat 350.000 UI
Polymycin B sulfat 600.000 UI
Benzalkonium clorid 10 mg
HPMC 500 mg
Polysorbat 20 10 mg
Natri clorid 520 mg
Nước cất vđ 100 ml
17
Thuốc nhỏ mắt ofloxacin 3mg/ml:
Ofloxacin 15,0 mg
Benzalkonium clorid 0,3 mg
Dinatri edetat 2,5 mg
Manitol 230,0 mg
Acid citric 2,0 mg
Natri citrat 1,5 mg
Dung dịch NaOH 1M vừa đủ pH 5,5 - 7,5
Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ 5 ml
18
 Thuốc nhỏ mắt pilocarpin 1%
Pilocarpin hydroclorid 1,00 g
Hydroxy propyl methyl celulose 0,5 g
Benzalkonium clorid 0,01 g
Dinatri edetat 0,01 g
Natri clorid 0,58 g
tỷ lệ không ion hóa rất thấp
Dung dịch natri hydroxyd 1 M vừa đủ pH 3,5 – 5,5
Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml
Có điều chỉnh về pH khác được không? có được nhưng không được quá 7 xấp xỉ 6,5
Giá trị pH có thể điều chỉnh?

19
 THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
(Respiratory Dosage Forms)
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Nêu được đặc điểm giải phẫu sinh lý đường hô hấp liên quan đến
thuốc dùng qua đường hô hấp.
2. Phân tích được ưu- nhược điểm của thuốc dùng qua đường hô hấp.
3. Trình bày được thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế, cách sử
dụng dụng cụ/thiết bị dùng thuốc qua đường hô hấp.
4. Trình bày được yêu cầu chất lượng thuốc dùng qua đường hô hấp.
TÀI LIỆU HỌC TẬP
1. Nguyễn Đăng Hoà và CS (2021), Bào chế và sinh dược học I, NXB
Y học / Trường ĐHD HN
2. Slide bài giảng của giảng viên
20
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
1. Giới thiệu về thuốc dùng qua đường hô hấp
- Hút/hít các chất khí, các chất bay hơi có tác dụng dược lý
do đốt cháy hoặc do làm nóng đã được ghi nhận từ thời Ai
Cập cổ đại (1554 BC) như điều trị hen bằng cách hút
- Các thuốc dùng ngay tại đường hô hấp và qua đường hô
hấp ngày càng phát triển với phát triển của công nghệ
- Dùng thuốc điều trị bệnh tại đường hô hấp:
+ Ở khoang mũi: nghẹt mũi (nasal congestion), viêm mũi dị ứng
(allergic rhinitis), nhiễm khuẩn mũi (nasal infection).
+ Ở phần dưới của đường hô hấp: hen phế quản (bronchial
asthma), xơ nang (cystic fibrosis), bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
(chronic obstructive pulmonary disease - COPD).
- Đưa thuốc trực tiếp đến nơi tác dụng của thuốc tại đường hô hấp:
+ Có đáp ứng điều trị nhanh
+ Có hiệu quả mong muốn với liều thấp hơn khi dùng uống hoặc
tiêm, kể cả tiêm tĩnh mạch.
+ Hạn chế TDKMM của thuốc trên toàn cơ thể người bệnh.
22
- Dùng thuốc gây tác dụng toàn thân (tác dụng ngoài đường HH):
+ Điều trị đau nửa đầu với ergotamin, …,
+ Các thuốc có nguồn gốc sinh học như insulin, hormon tăng
trưởng (growth hormone), các vacxin…
- Các dạng thuốc dùng qua đường hô hấp có thể là dung dịch
thuốc, hỗn dịch thuốc hay thuốc bột:
+ Được bào chế thích hợp với sinh lý của đường hô hấp
+ Được đựng trong bao bì/các dụng cụ (devices) được thiết kế
đặc biệt để: nhỏ giọt (drops), xịt (spray), khí dung (nebulizer),
ống hít định liều (mettered dose-inhaler – MDI or pressurized
mettered-dose inhaler – pMDI), dụng cụ hít bột khô (DPI)
23
2. Đặc điểm giải phẫu - sinh lý đường hô hấp liên
quan đến thuốc dùng qua đường hô hấp

Sơ đồ mô phỏng đường hô hấp

24
2.1. Giải phẫu sinh lý mũi liên quan đến thuốc dùng ở mũi
- Khoang mũi: từ lỗ mũi đến vòm họng dài 12 -14 cm có vách mũi
chia thành hai, tổng thể tích khoảng 15 ml.
- Ngay mặt trong lỗ mũi là da có lông, trải tiếp vào trong là lớp các
tế bào lát, tế bào lông nhu động và tế bào trụ. Tế bào trụ lông nhu
động phủ toàn bộ vùng hô hấp và vùng khứu giác của mũi cho tới
thanh quản.
- Mũi lọc, làm ấm, làm ẩm không khí trên đường đi vào phổi nhờ
lớp niêm mạc mũi có rất nhiều mạch máu, lưu lượng máu rất cao.
- Nhờ các xương xoắn mũi, các khe hở khác của mũi, tạo ra diện
tích bề mặt khoảng 160 cm2 cho sự hấp thu thuốc.
- Vùng khứu giác tương đối nhỏ, khoảng 1-5 cm2. Thuốc có thể
được HT trực tiếp vào thần kinh TƯ qua vùng khứu giác.
25
- Thể tích dịch ở mũi rất ít, từ 0,2 đến 1,1 ml, pH 5,5 - 6,5.
- Thuốc dùng tại mũi được hấp thu theo cơ chế KTTĐ qua
biểu mô của vùng hô hấp và vùng khứu giác.
- Các TP ngoại lai, kể cả TPDC, hít vào mũi có thể bị bắt giữ
ngay trên bề mặt màng nhày và được tải đi do sự chuyển
động của các lông nhu động dưới màng nhày đến vòm họng
Lông nhu động
và được nuốt. Tuyến nhày
Màng nhày

26
- Các dạng thuốc lỏng được thải trừ hoàn toàn khỏi mũi trong 30
phút. Vì thế, nếu DC không được hoà tan và hấp thu trong vòng
nửa giờ thì sẽ bị nuốt vào đường tiêu hoá.
- Tại mũi dược chất cũng có thể bị chuyển hoá bởi các enzym
như isozym P450 cytochrom, peptidase và esterase.
2.2. Giải phẫu, sinh lý phổi liên quan đến thuốc dùng ở phổi
- Phối là cơ quan hô hấp trao đổi oxy và carbon dioxyd giữa máu
và không khí hít vào thở ra.
- Đường thở với cấu trúc sinh học tự nhiên có khả năng ngăn cản
một cách hiệu quả sự xâm nhập các tiểu phân có trong không khí
hít vào phổi, kể cả các vi sinh vật hay các tiểu phân thuốc được
hít vào phổi.
27
- Đường hô hấp dưới từ khí quản, phế quản, tiểu phế quản, tiểu
phế quản tận cùng, tiểu phế quản hô hấp, ống phế nang và túi phế
nang, có cấu trúc phân nhánh nhiều lần (khoảng 23 lần) tạo thành
“cây phế quản”.
- Đường kính của đường khí cũng giảm dần từ khoảng 18 mm ở
khí quản xuống khoảng 0,4 mm ở tiểu phế nang.
- Sự phân nhánh nhiều lần của đường khí có thể bắt giữ thuốc hít
vào ở các phần trên của đường khí do va chạm, do lắng đọng nếu
bệnh nhân dùng thuốc hít không đúng cách hoặc kích thước tiểu
phân/giọt thuốc hít vào lớn hơn phạm vi có thể hít thở.
- Phổi có khoảng 2 - 6 x 108 túi phế nang, tạo ra diện tích bề mặt
khoảng 100 -140 m2 ở người trưởng thành.
28
- Túi phế nang có vách chủ yếu là các tế bào mỏng tuýp I

- Một vài tế bào lớn tuýp II tiết ra chất diện hoạt phổi để duy
trì hoạt động sinh lý của phế nang, loại trừ các tiểu phân
hoặc các mầm bệnh hít vào sâu tới phế nang.
- Vách túi phế nang có các đại thực bào giúp tiêu hóa các
tiểu phân lạ và là cơ chế làm sạch ở vùng sâu trong phổi. 29
- Bao quanh các túi phế nang là một mạng lưới lớn mao mạch
phổi, tạo thuận lợi cho sự trao đổi khí với máu lưu thông trong
mao mạch.
Động mạch phổi
Tĩnh mạch phổi

Tiểu phế quản tận cùng

Túi phế nang

Mao mạch phổi

- Hàng rào cản trở sự khuếch tán giữa cung cấp máu và phế nang
tương đối mỏng, đó là yếu tố thuận lợi cho DC được khuếch tán
và hấp thu nhanh từ phế nang vào tuần hoàn máu, khi dùng thuốc
tác dụng toàn thân.
30
- Bề mặt đường khí có lớp các tế bào biểu mô trụ - lông nhu
động có màng dịch nhày trên mặt và tuyến tiết dịch nhày.
- Các tiểu phân không tan bị lắng đọng, bắt giữ trên màng
nhày biểu mô của đường khí, từ phổi được đẩy ngược đến
họng và nuốt vào dạ dày. Thuốc dùng ở phổi được thanh thải
theo cơ chế này hoàn toàn trong 24 giờ.
- MT trong đường hô hấp có độ ẩm tương đối tới 99%, các
TPDC sẽ hấp phụ ẩm, tuỳ thuộc vào đặc tính bề mặt của
TPDC thân nước hay sơ nước, làm tăng KT khí động học của
TPDC, tăng lắng đọng ở các phần trên của đường khí.
- Phổi có các tế bào tiết dịch và các enzym như các isozym
cytochrom P450, esterase, protease và petidase nên thuốc có
thể bị chuyển hoá ngay ở phổi.
31
3. Ưu, nhược điểm của thuốc dùng qua đường hô hấp
3.1. Ưu điểm
- Với các thuốc tác dụng tại chỗ ở đường hô hấp:
+ Thuốc được đưa trực tiếp đến đích nên có tác dụng ngay như khi
bị ngạt mũi, chảy nước mũi, hen phế quản và với liều DC thấp hơn
khi dùng thuốc đó theo đường uống.
+ Phần lớn liều thuốc được tập trung tại đích tác dụng, tăng hiệu
quả điều trị, hạn chế được lượng thuốc hấp thu vào tuần hoàn máu,
giảm phơi nhiễm cơ thể với tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Một số chế phẩm thuốc được đóng gói thích hợp, thuận tiện cho
bệnh nhân mắc bệnh hô hấp mạn tính mang theo bên người.

32
- Với các thuốc tác dụng toàn thân dùng qua đường hô hấp:
+ Biểu mô mũi cho HT các DC có KLPT từ 1000 - 6000 Da nên
là đường dùng toàn thân hiệu quả với một số hormon là
polypeptid như calcitonin, vasopressin, desmopressin, nafarelin
hay vắcxin cúm (influenza).
+ Vùng khứu giác ở mũi hấp thu một số DC trực tiếp vào thần
kinh TƯ nên là đường dùng thích hợp với butorphanol, fentanyl,
sumatriptan và là đường dùng đang được quan tâm với một số
thuốc khác tác dụng trên hệ thần kinh TƯ, do có hiệu quả điều trị
với ngưỡng liều thấp khi dùng qua mũi, vì tránh được chuyển
hoá qua gan lần đầu.
33
+ Phổi có diện tích bề mặt lớn, được tưới máu rất cao, cùng bản
chất tự nhiên của hàng rào mỏng giữa phổi và tuần hoàn máu nên
phổi được xem là một đường dùng thuốc tác dụng toàn thân (xem
phần túi phế nang).
+ Đây là đường dùng có thể so sánh với đường tiêm và là lựa chọn
thay thế cho đường tiêm với các dược chất buộc phải dùng qua
đường tiêm như insulin, ergotamin …
+ Có hiệu quả như đường tiêm nhưng lại không gây xâm lấn, gây
đau như khi tiêm, người bệnh có thể tự dùng thuốc.
3.2. Nhược điểm
- Một số dạng thuốc dùng qua đường HH sẽ không có hiệu quả nếu
người bệnh sử dụng sai cách dùng thuốc: Nhỏ thuốc vào mũi
nhưng không ở tư thế nằm ngửa mặt lên, hay kích hoạt ống hít định
liều vào đúng nhịp thở ra ...
34
- Đường hô hấp phân nhánh 23 lần với bề mặt được phủ
màng nhày nên các TP/giọt thuốc có thể bị bắt giữ tại các vị trí
phân nhánh trên đường di chuyển vào sâu trong phế nang.

+ Nếu hít vào nhanh và mạnh thì thuốc sẽ bị bắt giữ nhiều hơn
ở phần trên của đường khí,
+ Nếu hít vào từ từ thì các TP/giọt thuốc sẽ có cơ hội xâm
nhập sâu hơn vào đường khí.
+ Hướng dẫn người bệnh hít thở đúng cách khi hít thuốc là rất
quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị của thuốc.
35
- Sự di chuyển của các TP thuốc phun mù trong đường HH phụ
thuộc rất lớn vào đường kính khí động học (aerodynamic diameter)
của TP; ĐK khí động học Dae được tính theo CT:
𝑑𝑝
𝐷𝑎𝑒 = 𝐷
𝑑𝑜
Trong đó: D là đường kính tiểu phân đo được, dp là khối lượng riêng
của tiểu phân, do là đơn vị khối lượng riêng (1 g/ml).
- Khi: Dae  10 mm thì các TP lắng đọng chủ yếu ở miệng, Dae từ 5 -
10 mm thì các TP lắng đọng ở 10 phân nhánh phía trên, Dae từ 1 - 5
mm thì các TP sẽ tới được phế quản, tiểu phế quản, phế nang và Dae
từ 0,5 - 1 mm thì các tiểu phân lắng đọng ở túi phế nang.
- Như vậy, phải bào chế và duy trì được 𝐷𝑎𝑒 của các TP thuốc hít
phù hợp với mục đích điều trị.
36
- Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân thuốc đến sự chuyển vận
thuốc trong đường hô hấp

Mũi

Phần trăm lắng đọng

Phế nang

Khi, phế quản

Đường kính trung vị khối (mm)

37
II. THÀNH PHẦN, CẤU TẠO, NGUYÊN TẮC BÀO CHẾ MỘT SỐ DẠNG
THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
1. Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế một số dạng thuốc
dùng ở đường hô hấp trên
- Các dạng thuốc dùng ở mũi có thể là dd, hd, thuốc bột, gel.
- Thể tích một liều thuốc lỏng đưa vào mũi tối đa cỡ 200 ml (100 ml/lỗ
mũi), nếu đưa thừa sẽ tràn ra khỏi khoang mũi.
- Vì vậy, dd hay hd nhỏ mũi được bào chế để cứ 25 - 100 ml phải chứa
lượng DC đủ liều của một lần dùng thuốc.
- Thuốc dùng ở mũi sẽ bị thanh thải sau 30 phút, cùng với cơ chế hấp
thu thuốc ở mũi là cơ chế khuếch tán thụ động, do đó phải chọn dạng
DC có độ tan trong nước thích hợp để đảm bảo SKD của thuốc.
- Thành phần của các thuốc dùng ở mũi (xem bả.ng)
 Thành phần Vai trò trong công thức thuốc
Dược chất Có thể có tác dụng tại mũi hoặc tác dụng toàn thân, tuỳ
theo từng dược chất cụ thể
Dung môi Nước cất (không dùng dung môi dầu vì cản trở cơ chế
thanh thải của màng nhày - lông rung).
Đồng dung môi Propylen glycol, ethanol, polyethylen glycol.
Các chất gây thấm Gây thấm, gây phân tán khi bào chế dạng hỗn dịch thuốc

Các chất đẳng trương Đẳng trương thuốc để không gây kích ứng mũi,
Các hệ đệm Tăng độ tan, ổn định dược chất, pH thích hợp với mũi là
5,0 - 8,0
Các chất sát khuẩn Đảm bảo độ nhiễm khuẩn do các thuốc dùng ở mũi thường
đóng nhiều liều trong một đơn vị bao bì
Các chất chống oxy hoá Đảm bảo độ ổn định hoá học với thành phần DC dễ bị oxy
hoá
Các chất tăng độ nhớt Tăng kết dính sinh học, tăng thời gian lưu thuốc trong
khoang mũi, duy trì trạng thái phân tán của hỗn dịch
Các chất tăng thấm Tăng thấm của DC qua màng hấp thu, tăng SKD
Các chất tạo mùi, vị Cải thiện vị khó chịu của thuốc khi thanh thải đến họng
- Các dd thuốc, hd thuốc dùng ở mũi được đựng trong các bao bì/ thiết
bị thuận tiện cho người bệnh sử dụng thuốc như chai/lọ nhỏ giọt hoặc
chai/lọ xịt mũi.

- Dùng thuốc nhỏ mũi có hiệu quả nhất là nằm ngửa mặt lên, giọt thuốc
nhỏ vào sau van mũi, trước vùng xương xoắn, thuốc sẽ loang ra vùng
hh nhờ các TB lông nhu động.
- Nhỏ thuốc ở tư thế ngồi ngửa mặt lên trên không hiệu quả vì giọt
thuốc lăn ngay tới phía sau vòm họng và nuốt vào.
- Dùng thuốc xịt mũi hiệu quả là giữ nghiêng chai/lọ thuốc 30 - 45o so
với phương nằm ngang để đưa thuốc vào mũi.
2. Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế một số dạng thuốc
dùng cho đường hô hấp dưới
Thành phần chung của các dạng thuốc hít
- Các thuốc hít vào đường hô hấp dưới đều được hít qua miệng vào
đường thở.
- Để đưa một DC vào trong đường hô hấp, thuốc phải được sử dụng
dưới dạng đám mù (aerosol) (đám mù là một hệ hai pha của các TP
rắn hoặc các giọt chất lỏng được phân tán trong không khí hoặc một
pha khí khác, có kích thước rất nhỏ, nhìn thấy như một hd ổn định),
trừ các dược chất là khí .
- Muốn có một sản phẩm thuốc hít (inhalable product) dưới dạng đám
mù phải có dụng cụ/thiết bị để tạo mù và thuốc.
- Để tạo mù thuốc hít, người ta có thể sử dụng các dụng cụ khí dung
tạo mù để hít từ các dd thuốc hoặc hd thuốc nước.
- Các DC cũng có thể tạo mù từ các dd hay hd không phải là nước
(nonaqueous solutions/ suspensions) với các ống/bình hít định liều
có chất đẩy hoặc không có chất đẩy.
- Các DC cũng có thể được tạo mù dưới dạng bột khô để hít bằng
các dụng cụ hít bột khô và thuốc bột để hít.
- Để thuốc hít tới được đường khí phía dưới và phế nang, các dụng
cụ/thiết bị phải tạo được đám mù các TP /các giọt có Dae thích hợp
để được dòng khí hít vào tải đến đích.
- Các dụng cụ/thiết bị của các dạng thuốc hít chỉ có thể đưa được 5-
10 mg DC cho một lần hít. Vì vậy, các DC dùng theo đường hít vào
phổi phải có hoạt tính ở liều rất nhỏ.
2.1. Dụng cụ khí dung
- Dụng cụ khí dung để tạo mù một thể tích tương đối lớn dd thuốc
hoặc hd thuốc có chứa các DC không thích hợp để bào chế dưới
dạng ống hít định liều hoặc dụng cụ hít bột khô hoặc do DC có tác
dụng điều trị với mức liều lớn.

- Dụng cụ khí dung có ưu điểm khác với ống hít định liều và dụng
cụ hít bột khô là thuốc có thể được hít vào trong lúc người bệnh
vẫn hít thở bình thường bằng miệng qua ống ngậm, thích hợp với
bệnh nhân là trẻ nhỏ và người cao tuổi.
2.1.1. Dụng cụ khí dung dòng khí nén
- Dụng cụ sử dụng khí nén (không khí hoặc oxy) từ bình khí nén
hoặc máy nén khí để chuyển thuốc lỏng thành đám mù.
Đám mù
Tấm chắn

Ống dẫn Dung dịch thuốc

Khí nén
- Dòng khí tốc độ cao thổi qua miệng hẹp, đk 0,3 - 0,7 mm, tạo áp
suất âm, kéo chất lỏng trong bình chứa theo ống dẫn lên nhờ hiệu
ứng Bernoulli và phân tán thành các giọt mù.
- Trong quá trình tạo mù, dung môi bay hơi, làm nhiệt độ của thuốc
khí dung giảm 10 – 15oC và có thể gây co thắt phế quản ở bệnh
nhân hen.
2.1.2. Dụng cụ khí dung sóng siêu âm
- Dụng cụ khí dung sử dụng năng lượng sóng siêu âm tần số cao.
Dòng chất lỏng được hình thành trong buồng khí dung, tạo ra các
giọt lớn và phát ra đám mù các giọt nhỏ.
Đám mù

Dung dịch thuốc Nguồn sóng siêu

âm tần số cao

- Khi dùng dụng cụ khí dung sóng siêu âm, nhiệt độ của dd khí
dung có thể tăng lên 10 - 15oC nên có thể ảnh hưởng đến chất
lượng của dung dịch có DC nhạy cảm với nhiệt.
- Giống như dụng cụ khí dung dòng khí nén, cần bổ sung thể tích
thuốc khí dung hoặc thêm dung môi pha loãng để bù cho thể tích
thuốc không thể tạo mù.
2.1.3. Dụng cụ khí dung rây rung
- Dụng cụ khí dung tạo đám mù bằng cách cho thuốc lỏng đi qua
rây đang rung. Năng lượng rung làm rung một tấm kim loại có 6000
lỗ cực nhỏ hình búp măng, tạo đám mù có KT giọt rất mịn, tạo mù
nhanh, thể tích thuốc đọng lại ít.
Dung dịch thuốc
Tấm rung đục lỗ

Đám mù

2.1.4. Thành phần của thuốc khí dung

- Thuốc khí dung được bào chế dạng dd nước hoặc hd nước, dd
phải đẳng trương, pH từ 5 đến 8,5.
- Thuốc có thể có các chất BQ, chất chống [O] trừ các muối sulfit
do có thể gây co thắt phế quản.
- Tốt nhất là pha chế thuốc vô khuẩn, đóng đơn liều, thường 1 - 2,5
ml cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất.
Một số công thức thuốc khí dung:
- Dung dịch khí dung terbutalin sulfat:
Terbutalin sulfat (loại pha tiêm) 100 mg
Natri clorid 580 mg
Dung dịch acid hydrocloric 2 M vừa đủ pH 3
Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml
- Dung dịch chạy khí dung dornase-alpha:
Dornase-alpha 1,00 mg
Calci clorid dihydrat 0,15 mg
Natri clorid 8,77 mg
Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ 1 ml
Điều chỉnh pH đến khoảng 6,3
2.2. Ống hít định liều
2.2.1. Ống hít định liều dùng chất đẩy
- Ống hít định liều (MDI) là thiết bị tạo mù sử dụng các chất đẩy bay hơi
được ở áp suất khí quyển giúp phân tán thuốc thành các tiểu phân hoặc
các giọt mịn. Bình chứa hỗn dịch/dung
dịch thuốc trong chất đẩy
hoá lỏng

Buồng van định

liều và van

Thân van

Miệng phun Chặn miệng phun

- Thành phần cấu tạo của một ống hít định liều gồm có:
❖Nắp đậy đầu ngậm vào miệng để hít.
❖Hệ van định liều (van chia liều): là bộ phận được thiết kế để tạo ra
những liều thuốc như nhau và lặp lại cứ sau mỗi lần ấn mở van để
thuốc được phun ra.
❖Bình chứa dd hoặc hd thuốc trong chất đẩy là ống nhôm, dung
tích khoảng 10-15 ml, chịu được áp lực cao do chất đẩy hoá lỏng
tạo ra.
❖Chất đẩy là khí hoá lỏng, là các hydrofluoroalkan (HFAs): Ở áp
suất & nhiệt độ phòng, các HFA là chất khí, khi giảm to và tăng P
các HFA chuyển thành dạng lỏng.
• Khi ấn van, thuốc & chất đẩy được phun nhanh ra khỏi hệ van
thành đám mù, khoảng không trong bình tăng lên, để thiết lập cân
bằng P hơi trong bình, một phần chất đẩy lỏng hoá hơi, tái lập lại
P trong bình như ban đầu, sẵn sàng cho liều thuốc tiếp theo khi
lại ấn van để sử dụng.
• Hệ van và P đẩy hằng định của ống hít cho phép tạo ra các liều
thuốc hít có hàm lượng và kích thước giọt mù giống nhau.
• Chất đẩy HFA-134a (trifluoromonofluoroethan, C2H2F4) và HFA-227
(heptafluoropropan, C3HF7): không cháy, không phản ứng với ozon,
dễ hoá lỏng khi giảm nhẹ to và tăng P, trộn lẫn với nước và các alcol
nên thuận lợi để bào chế thuốc hít dạng dd thay vì là hd.
❖Thuốc nạp vào bình chứa:
• Thuốc nạp vào bình chứa có thể được bào chế ở dạng dd hoặc hd
DC trong chất đẩy hoá lỏng.
• Các chất đẩy là dm hoà tan kém với nhiều DC, nên cần dùng đồng
dm như ethanol, isopropanol để hoà tan DC.
• Khi bào chế dạng hd, phải phải dùng DC là bột siêu mịn, có KTTP
cỡ 1 - 5 mm và chất gây phân tán là CDH như lecithin, acid oleic,
sorbitan trioleat. Các CDH này rất ít tan trong HFA nên cần phối hợp
thêm ethanol.
❖ Đóng thuốc vào bình: Các dd hay hd thuốc hít được bào chế và
đóng vào bình bằng PP đóng lạnh / đóng áp suất.
• Đóng lạnh áp dụng với chất đẩy là khí hóa hỏng (ít dùng). Thuốc
được làm lạnh đến - 60oC, nạp vào bình, thêm chất đẩy ở cùng
nhiệt độ và đậy kín bình bằng hệ van.
• Đóng áp suất áp dụng với chất đẩy là khí hóa lỏng hoặc khí nén.
Thuốc đã pha trong chất đẩy được nạp vào bình ở nhiệt độ dưới
20oC, lắp hệ van vào bình, nén thêm chất đẩy qua van vào bình.
❖ Biệt dược Aeroflu inhanlation (CT một ống hít 120 liều):
Fluticason propionat 6,27 mg
Salmeterol xinafoat 21,6 mg
Sorbitan trioleat 0,175 mg
Ethanol 44 mg
HFA 134a 8,7 g
❖ Biệt dược Berodual inhalation (CT một ống hít 120 liều)
Ipratropium bromid 4,0 mg
Fenoterol hydrobromid 10,0 mg
Acid citric khan 0,215 mg
Ethanol khan 2,663 g
Nước tinh khiết 0,16 g
HFA 134a 7,814 g
❖ Chú ý:
• HD người bệnh dùng thuốc đúng cách là yêu cầu sống còn để
đảm bảo hiệu quả điều trị của thuốc: Bấm van ống hít đồng thời
với nhịp hít vào bằng miệng, hít vào từ từ, hít sâu nhất có thể,
sau đó nín thở một khoảng thời gian, rồi thở ra từ từ.
• Vệ sinh sau khi dùng thuốc tránh bội nhiễm năm
2.2.2. Ống hít định liều không dùng chất đẩy
- Là các ống hít định liều có cấu tạo mới, thuốc mù được hình thành
dựa trên nguyên lý cơ học mà không dùng chất đẩy.
Chốt khoá Đầu ngậm miệng
Khoang định liều
Nút ấn giải phóng liều thuốc

Phần thân trên

Ống mao quản

Phần thân dưới
Lò xo

Hộp thuốc

- SP Respimat của Boehringer Ingelhem là ống hít chứa nhiều liều,

tạo mù nhanh trong vòng 1,5 giây, cho giọt mù có kích thước nhỏ
hơn ống hít truyền thống.
2.3. Bột khô để hít
- Là dạng bột khô được bào chế bằng các kỹ thuật đặc biệt và được
sử dụng với dụng cụ hít bột khô.
- DC được hít vào đường hô hấp dưới dạng đám mù các TP mịn. DC
để hít hoặc được đóng sẵn trong một dụng cụ hít hoặc được đóng
vào nang cứng hoặc đóng vào vỉ hình đĩa và được nạp vào dụng
cụ trước khi dùng.
- Dụng cụ hít bột khô không có chất đẩy và thường chỉ có thêm tá
dược làm chất mang là lactose.
- Dùng dụng cụ hít bột khô không cần phải phối hợp giữa bấm van
với nhịp thở vào như khi dùng ống hít định liều.

54
- Dụng cụ hít bột khô cho liều thuốc cao hơn ống hít định liều, do
không bị giới hạn bởi thể tích của van định liều.
- Bột khô để hít khi tiếp xúc với môi trường không khí có độ ẩm cao
có thể làm tăng tập hợp các tiểu phân.
2.3.1. Thành phần và nguyên tắc bào chế bột khô để hít
- Các tiểu phân bột thuốc để hít nên có Dae với trung vị trong khoảng
từ 1- 5 mm, là kích thước thích hợp nhất để hít được vào sâu bên
trong đường thở.
- Vì vậy, DC để hít thường dùng dạng bột siêu mịn (micronized
powder), được bào chế bằng các phương pháp như phun sấy,
phun đông tụ, đồng kết tủa có siêu âm, sử dụng dung môi siêu tới
hạn hoặc làm bột siêu mịn với các thiết bị thích hợp như máy xay
dòng năng lượng
55
- Các bột siêu mịn trơn chảy rất kém do lực hấp dẫn tĩnh, tự kết tụ,
tự kết dính lại với nhau.
- Để cải thiện tính chất trơn chảy của các TP, người ta trộn các
TPDC mịn (3 - 5 mm) trơn chảy kém với các tiểu phân “chất mang”
như -lactose monohydrat kết tinh, có KTTP phân với trung vị cỡ 50
- 150 mm. Các tiểu phân lactose là chất mang cho các tiểu phân DC
có kích thước nhỏ hơn bám trên bề mặt. Kỹ thuật bào chế này vừa
giúp phân liều đồng nhất khi đóng nang, vừa giúp cải thiện sự giải
phóng DC khỏi dụng cụ hít
Cũng có thể cải thiện tính trơn chảy của các TPDC bằng cách phối
hợp các TPDC với các TP chất mang, đều có kích thước nhỏ (3 - 5
mm) nhưng được tạo cầu thành những hạt to hơn (50 – 150 mm).
56
57
2.3.2. Dụng cụ hít bột khô
Đã được phân liều trước
Đầu ngậm miêng

Kênh hít vào Thanh gạt

Một liều Khoang chứa
Bộ phận dược chất
chia liều
2.3.3. Dụng cụ hít bột khô Núm xoay
Đường không
đóng sẵn nhiều liều khí vào

58
III. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
- Hình thức, pH, định tính, định lượng dược chất và tạp chất liên
quan (nếu có), giới hạn nhiễm khuẩn … giống như đối với các
dạng thuốc khác.
- Kiểm tra chỉ tiêu đặc biệt áp dụng đối với thuốc hít:
+ Độ chính xác phân liều: Phun từng liều thuốc vào dung môi thích
hợp sau đó đem định lượng hàm lượng DC bằng pp thích hợp
hoặc cân bình thuốc trước và sau khi phun mỗi liều, tính sai số
khối lượng của mỗi liều phun không quá chênh lệch.
+ KTTP: Dùng kính hiển vi hoặc máy đếm tiểu phân tự động hoặc
phân tích KTTP theo tầng va chạm (cascade impactor) hoặc
phân tích KT động học của các TP mù bằng thiết bị hiện đại.

59