BAN HỌC TẬP D18

INSULIN VÀ CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

A. ĐẠI CƯƠNG
✓ Tuyến tụy có hai nhóm tế bào

• TB nang tiết enzym tiêu hóa

• TB ở đảo Langerhans:
▪ TB (B) tiết insulin (75%)
▪ TB (A) tiết glucagon (20%)
▪ TB (D) tiết somatostatin (3%)
▪ TB F (PP) tiết polypeptid tụy (< 2%)

✓ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

• Mạn tính, biến chứng nguy hiểm
• Đường huyết đói ≥ 126mg/dl hoặc HbA1c > 6.5%
• Triệu chứng: 4 nhiều (ăn nhiều, tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân nhiều)
• Phân loại:
o ĐTĐ type 1 (phụ thuộc insulin): tế bào β tụy bị phá hủy, không/ ít sản xuất insulin
o ĐTĐ type 2: do tb β tụy bị giảm chức năng hoặc do đề kháng insulin (hoặc do cả 2)
o ĐTĐ thai kỳ: tình trạng tăng đường huyết lần đầu được phát hiện ở giai đoạn mang thai
o ĐTĐ thứ phát (do bệnh lý- vd như hormone tuyến giáp tham gia chuyển hóa đường, dùng
Corticoid lâu dài….)
o ĐTĐ do di truyền (do đột biến các protein chuyển hóa đường..)

• Cơ chế bệnh sinh

• Hiệu ứng incretin:

Hormon GLP-1:
o làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày o ức chế tế bào α tụy tiết Glucagon → giảm đường huyết
o Kích thích tb β tụy tiết insulin và amylin
o Ức chế trung tâm ăn ngon ở não
Enzym DPP-IV phân hủy GLP-1 → làm mất hiệu ứng Incretin → không kiểm soát được đường
huyết
BAN HỌC TẬP D18

• Biến chứng của ĐTĐ: mù mắt, bệnh tim mạch, suy thận mạn, nhiễm trùng bàn chân , đoạn
chi…
• Chẩn đoán
o Glucose huyết (ngẫu nhiên) ≥ 200mg/dl
o Glucose huyết (đói) ≥126mg/dl
o Glucose huyết (sau ăn 2h) ≥ 200mg/dl
o HbA1c (hemoglobin gắn glucose) > 6.5%
• Nguy cơ ĐTĐ:
o Rối loạn Glucose máu khi đói: Glucose huyết 100-125mg/dl
o Rối loạn dung nạp Glucose: GOTT 140-199mg/dl
o HbA1c: 5.7-6.4%
• Điều trị
o Giảm triệu chứng tăng đường huyết, giảm biến chứng
o Giảm thiếu tai biến hạ đường huyết, cải thiện chất lượng sống
• Thuốc điều trị:
✓ Nhóm thuốc hạ đường huyết

Insulin
Thuốc hạ đường huyết đường uống + Nhóm kích thích sự bài tiết insulin: sulfonylurea,
glinid (meglitinid)
+ Nhóm làm tăng sự nhạy cảm của TB với insulin:
biguanid, TZD
+ Nhóm ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose: ức
chế α-glucosidase
+ Nhóm ức chế enzym DPP-4
+ Nhóm ức chế đồng vận chuyển kênh natri-
glucose 2
+ Thuốc tủa acid mật – colesevelam
Thuốc hạ đường huyết đường tiêm không phải + Nhóm đồng vận tại thụ thể GLP1
insulin + Nhóm dẫn xuất amylin tổng hợp – pramlintid
ĐTĐ type 1: dùng insulin
ĐTĐ type 2: có thể dùng cả 3 nhóm
“Metformin (được xem như lựa chọn đầu tay ĐTĐ type 2, đặc biệt với bn có béo phì) vừa làm
giảm sản xuất Glucose, vừa tăng độ nhạy cảm với insulin ở mô ngoại biên”
BAN HỌC TẬP D18

B. INSULIN
1. Sinh tổng hợp insulin

Chuỗi peptid C: không có chức năng sinh học, đánh giả khả năng bài tiết insulin/ tụy
2. Cấu trúc
2 chuỗi peptid A (21 aa) và B (30 aa)
1 cầu disulfid trong cùng chuỗi A (giữa aa 6 -11)
2 cầu disulfid giữa 2 chuỗi (7-7, 20-19) 2 chuỗi rời: mất hoạt tính
3. Bài tiết
• Lúc đói: tiết 1 lượng cơ bản (nền): 2/3 tổng insulin /24h
• Lúc no: tiết 90-100 µU/ml
4. Điều hòa bài tiết insulin

− Cơ chế Glucose điều hòa bài tiết insulin:

Glucose huyết ↑ → Glucose vận chuyển vào tế bào nhờ GLUT2 (ở tế bào beta tụy) → phosphoryl
hóa tạo G6P → chu trình Krebs → sản xuất ATP → ATP/ ADP ↑

→ ức chế kênh K+ → tăng khử cực → Mở kênh Ca2+ →(nhập bào) tăng tiết insulin từ túi dự trữ

5. Cơ chế tác động

Receptor của insulin trên bề mặt TB.

Bản chất là glycoprotein xuyên màng gồm:

2 tiểu đơn vị α: ngoại bào 2 tiểu đơn vị β: xuyên màng

4 tiểu đơn vị nối với nhau bằng cầu nối disulfid tạo β-α- α- β heterotetramer
BAN HỌC TẬP D18

6. Tác động sinh lí

Gan Cơ vân Mô mỡ Thận

+ức chế hủy glycogen, ức +Tăng thu nhận và - Tăng vận chuyển và ly giải Tăng tái hấp
chế chuyển aa thành sử dụng glucose glucose thu Na =>triệu
glucose, giảm giải phóng +Giảm ly giải - Tăng tổng hợp glycogen chứng tiểu
glucose vào máu protein, tăng tổng - Tăng dự trữ TG và giảm acid béo nhiều (type 1)
+Ức chế chuyển acid béo hợp protein và tự do trong tuần hoàn theo 3 cơ
và aa thành thể ceton vận chuyển aa vào chế:
+Tăng dự trữ Glucose tế bào Tăng lipoprotein lipase; tăng tổng
dạng glycogen +Tăng bắt giữ kali hợp TG từ acid béo và ức chế trực
+Tăng tổng hợp TG và tiếp lipase trong tế bào, giảm ly
VLDL giải triglycerid thành acid béo
+Tăng bắt giữ kali TDP: tăng cân hoặc khi tiêm thì tại
vị trí tiêm gây loạn dưỡng mô mỡ.

7. Dược động học

Hấp thu Phân bố Chuyển hóa

- bị thủy phân/đường tiêu hóa
không PO
- IM hấp thu nhanh hơn SC
(thường dùng SC); IV khi khẩn
cấp
- Vị trí hấp thu nhanh nhất:
bụng > cánh tay > mông, đùi
(nếu VĐ, tăng HT)
TDP: loạn dưỡng mô do ngày
nào cũng tiêm
8. Chỉ định
- Trong tuần hoàn insulin ở
dạng monomer tự do, Vd ~ V
dịch ngoại bào
T1⁄2: insulin: 5-6 phút
proinsulin: 17 phút
- Peptid C: tiết đồng lượng với
insulin;
tăng do thanh thải ở gan thấp
hơn
T 1⁄2 dài (30 phút); marker
chẩn đoán sự tiết insulin cấp
Chủ yếu ở gan (ít ở thận, cơ): cắt
nối disulfid chuỗi A-B bởi
insulinase
Gan: 50% đến gan qua TM cửa bị
phá hủy, không trở lại t/hoàn
chung
Thận: cầu thận lọc insulin và tái
hấp thu bởi ống thận, 10%/nước
tiểu
Mô ngoại biên (mỡ): bất hoạt
insulin
- Enzym chuyển hóa insulin là
thiolmetalloproteinase (gan, cơ,
thận, não)

- ĐTĐ týp 1:

- ĐTĐ týp 2:

▪ Dị ứng/không đáp ứng với chế độ ăn và thuốc hạ đường huyết dạng uống
▪ Có HbA1c > 9% và glucose lúc đói trên 15,0 mmol/l (≥ 180-200 mg/dl)
▪ Chuẩn bị phẫu thuật/dùng thuốc gây tăng đường huyết (corticoid)
▪ Mắc bệnh cấp tính khác (nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim, đột quỵ...)
▪ Suy thận có chống chỉ định dùng thuốc hạ đường huyết dạng uống
▪ Tổn thương gan hoặc có ceton máu và niệu cao
▪ Bệnh nhân ĐTĐ ở giai đoạn mang thai hoặc ĐTĐ thai kỳ (ngắn hạn)
▪ Bệnh nhân đái tháo đường do bệnh lý tụy (viêm tụy mạn, cắt tụy
BAN HỌC TẬP D18

9. Tác động bất lợi

o Hạ đường huyết (phổ biến, nguy hiểm nhất) (<50mg/dl)

o Loạn dưỡng mô: teo mô mỡ, mô dưới da, phì đại mô mỡ nơi tiêm

o Dị ứng, kháng insulin

o Kháng insulin

o Tăng đường huyết hồi ứng (rebound)

o Hiệu ứng Somogyi:

▪ Thường ở trẻ em do tăng liều nhanh

▪ Do phóng thích hormon điều hòa ngược vào tuần hoàn → tăng đường huyết phản ứng sau
cơn hạ đường huyết

▪ Khắc phục: giảm liều insulin buổi tối

o Hiện tượng bình minh:

▪ Đường huyết tăng cao lúc sáng sớm (do hormon tăng trưởng tiết ra lúc ngủ)

▪ Khắc phục: tăng liều insulin tối hoặc chia liều để tiêm trước khi ngủ

o Insulin tiêm vào biến mất và hiện tượng bình minh: đường huyết tăng lúc sáng sớm

10. Tương tác thuốc

Nguy cơ hạ đường huyết Nguy cơ tăng đường huyết

+Aspirin và dẫn xuất acid salicylic (liều cao)
+Thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn beta
+Rượu ethylic và các loại đồ uống/dạng thuốc
có chứa cồn
11. CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Thuốc an thần (clorpromazin)
Danazol, progesteron liều cao, glucocorticoid
Thuốc kích thích beta 2 (salbutamol, terbutalin...)
Thuốc lợi tiểu thiazid và lợi tiểu quai

- Dị ứng

- Đơn trị insulin TD trung bình và kéo dài trong TH toan máu/hôn mê do ĐTĐ

12. Chế phẩm

o Nguồn gốc: ▪ Heo: khác aa cuối chuỗi B thay threonin bằng alanin ▪ Bò: khác 3 aa so với người

▪ Người: 3 dạng insulin: insulin emp, insulin prb, insulin pyr (Ưu điểm: hấp thu vào mô dưới da
nhanh, thời gian tác động ngắn. Ít gây dị ứng, tan hơn trong nước (do có threonin))

o Đặc điểm ▪ Chứa Zn với tỉ lệ khác nhau → quyết định tốc độ phóng thích + thời gian TD

▪ Các loại: tác dụng ngắn, tác dụng nhanh, tác dụng trung bình, tác dụng dài, insulin trộn sẵn.

O Đơn vị: Unit Insulin (1UI = insulin làm giảm [glucose]/máu lúc đói = 45mg/dl = 2,5mM)
 BAN HỌC TẬP D18

C. CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT ĐƯỜNG UỐNG

Nhóm Cơ chế Dược động Chỉ định Bất lợi CCĐ

kích thích tiết Sulfamid hạ đường -Gắn với SUR1/kênh K+ A: Tốt nhất là -ĐTĐ týp 2 +Hạ đường •ĐTĐ type 1,
insulin từ tế huyết nhạy cảm với ATP/MTB uống 30p không bị huyết nhiễm toan
bào β tụy (sulfonylurea) (SU) β trước ăn thừa cân +Tăng cân, ceton, tiền hôn
-Tăng SL, tính nhạy cảm D: Gắn với -CCĐ hoặc giữ mê, hôn mê
của mô ngoại biên với protein huyết điều trị với nước↓Na • Suy gan nặng,
insulin tƣơng (90- metformin máu suy thận nặng ,
- Ức chế nhẹ sự bài tiết 99%) không hiệu +P/ứng dị ứng SU
glucagon M: ở gan (chủ quả giống • Phụ nữ có
-Ức chế insulinase, ức yếu) disulfuram thai và cho con
chế kết hợp insulin với E: đào thải bú
KT kháng insulin qua thận (chủ • Thận trọng:
yếu), nguy cơ hạ
đường huyết,
suy gan, suy
thận nhẹ
Nhóm glitinid A: Hấp thu tốt +Đơn trị An toàn -Bệnh nhân suy
(meglitinid), qua đường hoặc kết rộng, ít độc gan và suy thận
repaglinid, tiêu hóa, thức hợp với tính nặng
nateglinid ăn tăng hấp metformin - Phụ nữ có thai
(ưu điểm hơn SU) thu thuốc => kiểm nhiễm trùng và cho con bú
“One meal-One D: Tỷ lệ gắn soát tăng hô hấp trên - Tăng đường
dose, No meal-No vào protein đường (repaglinid) huyết cấp tính
dose” +Kthích tụy tiết insulin huyết 99%, huyết sau do đái tháo
giống SU, ngắn hơn SU + M: qua ăn đƣờng
T1⁄2 ngắn (gắn, tách CYP3A4, +Kết hợp - ĐTĐ type 1
nhanh) [receptor gần CYP2C9 với insulin Thận trọng: BN
kênh K nên khi nó gắn E: qua mật và td trung bị rối loạn chức
vào thì nó cũng làm đóng nước tiểu bình trước năng gan
kênh K] khi tăng khoảng
Tăng nhạy cảm của tế ngủ/ĐTĐ cách liều
bào đích với insulin týp 2 repaglinid
Tăng nhạy Biaguanid Hoạt hóa enzym AMP- A: kém/đường -ĐTĐ type 2 Phổ biến •ĐTĐ type 1 •
cảm insulin ở (chỉ còn activated protein kinase tiêu hóa, chủ (thừa nhất là gây Biến chứng
mô ngoại metformin) (AMPK) (pt điều hòa yếu/ruột non cân/béo rối loạn tiêu tăng đường
biên glucid, lipid) phì) hóa, khoảng huyết cấp do
20% BN ĐTĐ (nhiễm
 BAN HỌC TẬP D18

Cải thiện liên kết của D: Không gắn - Phối hợp trong thời toan ceton,
insulin với TT với protein SU để kiểm gian đầu SD. ceton niệu) •
tăng hoạt tính của insulin huyết tương soát ĐH và Do rối loạn Phụ nữ có thai,
với TB ngoại biên M: không lipid/BN vị giác nên cho con bú • RL
Không kích thích tiết E: thải nguyên đáp ứng chán ăn => chức năng/ suy
insulin => không hạ ĐH vẹn qua thận kém với SU giảm cân. thận • Suy gan
và không gây tăng cân đơn trị TD nguy nặng, nghiện
- Kết hợp hiểm nhất là rượu • Bn thiếu
với Nhiễm acid oxy tổ chức
insulin/ĐTĐ lactic ngoại biên
týp 2 kháng • Thận trọng:
thuốc thứ BN ăn ít calo,
phát phải trước & sau
dùng insulin phẫu thuật. Bn
>70 tuổi (nguy
cơ thiếu oxy và
bệnh tiềm ẩn)
THIAZOLIDINEDION chất chủ vận chọn lọc Rosiglitazon BN tiểu Tăng cân, Suy tim xung
(TZD, glitazon) của receptor PPARγ tạo pioglitazon: 1 đường týp 2 phù, tăng V huyết tiến
ra protein mới, đưa lần/ngày, hấp kháng huyết triển, rối loạn
GLUT 4 ra màng ,tạo thu tốt, Tmax< insulin tương, nguy chức năng gan
protein tham gia biệt 2h (thường cơ gãy (ALT > 2,5 lần)
hóa tb mô mỡ -> TDP: Gắn với dùng k/h xương/PN PN có thai và
tăng cân rất rất nhiều, vì protein huyết với thuốc sau mãn cho con bú;
vậy nhóm thuốc này ít tương > 99% khác) kinh
được sử dụng. Chuyển hóa ở
gan bởi
CYP3A4,
CYP2C8
T1/2 của
thuốc < 2h,
T1/2 của chất
chuyển hóa ~
24h
Thải trừ chủ
yếu qua
đường gan
mật (dạng
chất CH có
hoạt tính)
ỨC CHẾ α- Acarbose (Precose) ức chế α-glucosidase ĐTĐ có Sinh hơi ở Sƣng viêm hay
GLUCOSIDASE (maltase, isomaltase, đường ruột, chậm nghẽn ruột,
sucrase, glucoamylase) huyết sau tiêu, tiêu mang thai, cho
ở bờ bàn chải ruột non ăn tăng cao chảy => tăng con bú
=> giảm hấp thu tinh -chỉ có td liều từ từ
bột,dextrin,disaccharid với bữa ăn
=>chậm/giảm đỉnh ĐH carbonydrat
sau ăn phức tạp,
 BAN HỌC TẬP D18

nhiều chất
xơ,
ít glucose,
sucrose
ỨC CHẾ DDP-IV (-LIPTIN) Ức chế DPP-IV→ kéo dài Hấp thu qua ĐTĐ type 2 viêm tụy,
hoạt tính incretin (GLP-1) đường PO, viêm mũi,
thải trừ/nước nhức đầu,
tiểu, tích hạ ĐH khi
lũy/BN suy dùng phối
thận hợp
Có thể TD
trên nhiều
mô, td kéo
dài chưa
hiểu rõ
ỨC CHẾ SGLT2 ức chế đồng vận chuyển
Na glucose =>glucose
thải qua đường tiểu
BAS (bile acid sequestrant): Liên kết với acid mật,
Colesevelam giảm sản xuất
glucose/gan
Chủ vận dopamin hoạt hóa thụ thể
dopamin, tăng nhạy cảm
với insulin

D. THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT ĐƯỜNG TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN

Thuốc Cơ chế Chỉ định TDP Tương tác CCĐ

EXENATID Gắn đặc hiệu BN bị ĐTĐ type RLTH, buồn Suy thận, BN đang
(Không hấp thu vào TT GLP-1 2 (+ metformin nôn(> 40%), PNCT và cho dùng thuốc
qua đƣờng ± SU hay TZD) viêm tuyến con bú ức chế men
uống) tụy, tạo KT chuyển hoặc
kháng thuốc thuốc lợi
(6%) tiểu
Đau do co
thắt, thoái hóa
thần kinh
DẪN XUẤT Amylin bài tiết Trị type 1 và 2, Nôn, chán ăn, Thuốc ức chế
AMYLIN cùng insulin TD chính là ổn ói, hạ ĐH men chuyển,
(PRAMLINTID) bởi tế bào định đƣờng Có thể gây beta blocker,
beta sau ăn huyết sau ăn viêm tụy, đau somatropin,
type 1 đầu, mệt mỏi, kháng
đau khớp cholinergic