Предмет: Клінічна імунологія та алергологія

Лекція 1. Основні завдання і проблеми клінічної

імунології та алергології. Принципи
функціонування імунної системи, клініко-
лабораторна оцінка її порушень.
Первинні імунодефіцити.

Лектор: професор, д. мед. н. В.Д. Бабаджан.

Номенклатура лікарських спеціальностей включає
спеціальності «лікар клінічний імунолог», «лікар педіатр-
імунолог», «лікар-імунолог», «лікар-алерголог», «лікар дитячий
алерголог» і «лікар лаборант-імунолог».

Визначення клінічної імунології

клінічна імунологія - це клінічна та лабораторна дисципліна, яка

займається обстеженням, діагностикою та лікуванням хворих з
патологічними процесами, які розвиваються в результаті
порушення імунних механізмів, а також тими випадками, коли
імунологічні маніпуляції є важливою частиною терапії і (або)
профілактики (Комюніке експертів ВООЗ, 2013).
2
 Групи захворювань, які є прерогативою клінічної
імунології та алергології:
1. Захворювання пов'язані зі зниженням функції імунної системи -
первинні або вторинні імунодефіцити, в тому числі СНІД.
2. Захворювання, що розвиваються в результаті пошкодження тканин
специфічними антитілами або сенсибілізованими лімфоцитами - алергія і
аутоімунні захворювання.
3. Захворювання, при яких пошкодження тканин може бути результатом
дії імунної системи під час захисту від мікроорганізмів - інфекційний
імунітет або відторгнення органів і клітин (трансплантаційний імунітет).
4. Захворювання, лікування яких засноване на застосуванні
імуногенетики та імунотропної терапії.

3
 ІМУНІТЕТ
- несприйнятливість, опір організму до генетично чужорідних
речовин і клітин (токсинів, найпростіших, грибів, бактерій, вірусів
і ін.), в тому числі до власного тіла, що змінив свою генетичну
структуру;
- здатність організму протистояти зміні його нормального
функціонування під впливом зовнішніх факторів.
Проти кого спрямована імунна відповідь?
проти

 бактерій
 вірусів

 грибів
 паразитів
 Ксенобіотиків
зовнішнього
середовища
 ІМУННА СИСТЕМА ОРГАНІЗМУ
сукупність лімфоїдних органів і тканин,
які здійснюють контроль за антигенним
Визначення станом внутрішньої середи організму

ЦЕНТРАЛЬНІ: червоний кістковий мозок,

тимус
ОРГАНИ ІС: ПЕРЕФЕРИЧНІ: селезінка, лімфовузли та
лімфатичні утворення кишечника і інших
органів

КЛІТИНИ ІС В- і Т- лімфоцити, моноцити, мікрофагі,

(імуно-компетентні макрофаги, нейтро-, базо-, еозинофіли,
кл.): опасисті, епітеліальні клітини,
фібробласти

Імуноглобуліни, цитокіни, поверхневі

БІОМОЛЕКУЛИ:
антигени і рецептори, інтерферони,
ФНП-альфа 6
ЦЕНТРАЛЬНІ ОРГАНИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ
ЧЕРВОНИЙ КІСТКОВИЙ МОЗОК (MEDULLA OSSEA RUBRA):

Головна функція - продукція

імунокомпетентних клітин із
стовбурової поліпотентної клітини;
Всі лимфоїдні клітини мають на
своїй поверхні антигенні
глікопротеїнові маркери - т. з.
кластери диференцировки - CD
(cluster of differentiation)
Стовбурова клітина - має маркер
CD34+;

7
 ЦЕНТРАЛЬНІ ОРГАНИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ
ВІЛОЧКОВА ЗАЛОЗА (THYMUS)

ВіЛОЧКОВА ЗАЛОЗА
• місце дозрівання і диференціювання Т-
лімфоцитів (їх загальний маркер - CD3+),
потім вони мігрують в периферичні
органи імунітету;
• в тимусі відбувається селекція Т-
лімфоцитів, знайомлення Т-лфмфоцитів з
антигенами власних тканин для розвитку
толерантності до них.

найбільш розвинена заліза в дитячому віці, її інволюція починається приблизно в 12 - 14 років

8
В лімфоїдній тканині селезінки
існують Т-клітинні і В-клітинні
області. Селезінка видаляє з
кровотоку еритроцити, які
втратили функціональну
активність, і лейкоцити.
Утворює нові лімфоцити у
відповідь на чужорідні
антигени, що потрапили з
кровотоку.
 Неспецифічний і специфічний
імунний захист
Неспецифічні фактори імунітету, такі як фагоцити, природні
кілери і комплемент (особливі ферменти) можуть боротися з
інфекцією як самостійно, так і в кооперації зі специфічним
захистом.
Під специфічним захистом розуміють спеціалізовані
лімфоцити, які можуть боротися тільки з одним антигеном.
 ФАКТОРИ ПРИРОДНОГО ІМУНІТЕТУ:

НЕІМУННІ - БАРЬЄРИ
(кожа, слизова оболонка), секрет потових, сальних, слюнних залоз (містить
бактерицидні речовини), залоз шлунка (соляна кислота і протеолітичні
ферменти), нормальна мікрофлора – мікробіом (антагоністи патогенних
мікроорганізмів).

ІМУННІ ГУМОРАЛЬНІ ЧИННИКИ(система комплементу, лузоцим, b -лізин,

трансферин та інш.)
ІМУННІ КЛІТИННІ ФАКТОРИ
(макро- та мікрофаги, що здійснюють фагоцитарну реакцІю).

11
 Макрофаги, фагоцитоз
Макрофаги розпізнають антигени за допомогою молекул MHC II класу.
Основна функція макрофагів - фагоцитоз - один з механізмів природженого
імунітету.
Фагоцитоз - процес поглинання чужорідного матеріалу, пошкоджених клітин,
їх руйнування і виведення з організму.
Стадії завершеного фагоцитозу:
1) хемотаксис - наближення фагоциту у напрямку до об'єкту, який викликав
його активацію;
2) адгезія – прилипання, прикріплення фагоциту до об'єкта (після
розпізнавання останнього);
3) поглинання об'єкта фагоцитом з утворенням фаголізосоми;
4) внутрішньоклітинне переварювання об'єкта за допомогою перекисних
сполук і трипсину (завершений фагоцитоз), процесінг поглиненого об'єкта;
розмноження об'єкта в фагоциті (незавершений фагоцитоз);
викид продуктів деградації.
12
Фагоцитоз бактерій макрофагом
 Сигнальные пути Толл-подобных рецепторов
Димеры Толл-подобных рецепторов

TIR- Клеточная
домены мембрана

MyD88
TRIF

IRAK-1 IRAK-4
TBK1
TRAF6
TAK1

IKKa IKKb
JNK
AP-1 IRF3
NFkB

Экспрессия генов цитокинов Экспрессия генов интерферона

семейства ИЛ-1,
провоспалительныхЗАЩИТА
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ цитокинов и АНТИВИРУСНАЯ ЗАЩИТА
хемокинов
 СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ ОРГАНІЗМА

ІМУННА ВІДПОВІДЬ (ІВ)

розвивається в периферичних лімфоїдних

органах;
В імунній відповіді участвують макрофаги, Т- і
В- лімфоцити, фібробласти, ретикулярні
клетини.

В залежності від шляхів реалізації імунну

відповідь розділяють на гуморальну та
клітинну, однако в чистому виді жодна з них не
проявляється

15
Клітинний імунітет здійснюється
сенсибілізованими Т-лімфоцитами і забезпечує
захист організму від вірусів та
внутрішньоклітинних чужорідних антигенів.

16
 Функції клітинного імунітету:

реакція відторгнення органів і тканин (трансплантаційний

імунітет);
захист від вірусних і грибкових інфекцій, протозойних інвазій;
протипухлинний захист;
аутоімунні реакції;
реакції «трансплантат проти господаря».

17
 Кластери диференцировки (Clasters of Differenciation)
імунокомпетентних клітин – CD-антигени
• CD3 - маркер зрілих Т-лімфоцитів, забезпечує передачу сигналу від Т-
клітинного антиген-специфічного рецептора (ТКР) в цитоплазму.
• CD4 - маркер Т-хелперів, один з рецепторів для вірусу імунодефіциту людини
(ВІЛ), бере участь в розпізнаванні антигенів, асоційованих з молекулами MHC II
класу.
• CD8 - маркер цитотоксичних лімфоцитів, Т-супресорів і Т-кілерів, мають деякі
NK-клітини, приймає участь у розпізнаванні антигенів за участю молекул MHC I
класу.
• CD16 - маркер природних кілерів (NK-клітин).
• CD19 - маркер пре-В-лімфоцитів і В-лімфоцитів, бере участь в активації B-
лімфоцитів.
• CD20 - маркер зрілих B-лімфоцитів.
• CD22 - є на зрілих В-лімфоцитах, молекула адгезії, підсилює анти-lg індуковану
активацію В-клітин.
• CD25 - маркер активованих Т- і В-лімфоцитів і макрофагів, бере участь в
утворенні рецептора до IL-2. 18
 Т- ЛІМФОЦИТИ
•Лімфоцити - особливий вид лейкоцитів, які зустрічаються не тільки в крові, але і в лімфі.
Клітина, здатна розпізнавати чужорідне тіло, називається Т-лімфоцитом.
Т-лімфоцит передає інформацію про чужорідний білок В-лімфоциту, який продукує антитіла (гамма-
глобуліни)

Субпопуляції периферичних Т-лімфоцитів:

CD4 Т-хелпери, Т-індуктори (мають антиген-
розпізнаючи молекули MHC II класу);
CD8 Т – цитотоксичні клітини (Т-супресори та
Т-кілери) (мають антиген-розпізнаючи
молекули MHC I класу);
CD16 - натуральні кілери (мають антиген-
розпізнають молекули MHC II класу).

Т-лімфоцити
важную роль в развитии Т-лимфоцитов играет тимус,
дифференцировка Т-лимфоцитов начинается уже в период
эмбрионального развития,
в вилочковой железе создается особое микроокружение за счет
тимического эпителия, влияющее на дифференцировку Т-
лимфоцитов. 19
 Т-ХЕЛПЕРИ (індуктори імунної відповіді, активатори)
Особливості Th-1 Th-2
Диференцировочні антигени CD3, CD4, CD45Ra CD3, CD4, CD29, CD294

Стимуляція NK-клітин, проліферації Т- і В Проліферація В-клітин, активація эозинофілів

лімфоцитів, синтезу IgM, IgG2
Пригнічення Проліферації Th2 продукції і секреції
ними цитокінів, секреції IgE, IgG1,
IgG4.
і опасистих клетин, сінтезу IgA, IgE, IgM,
IgG4.
Натуральных киллеров, Th-1 и продукции
цитокинов.

Забезпечують в організмі Активацію Т-клетинної імуннуної Гуморальный иммунный ответ и

відповіді, моноцитів, макрофагів, аллергическое воспаление.
натуральних кілерів.

Продукція цитокінів ІЛ-2, ІФН-γ, ІЛ-12, ФНП-α ІЛ-4, 5, 6, 10; колоніє-утворюючий чинник.

Активність клетин ІЛ-10 ІФН-γ

подавляють

Т-reg-лімфоцити CD4+CD25+ FoxP3 можуть трансформуватися як в Т-хелпери 1 типу,

так і в Т-хелпери 2 типу, в залежності від необхідності посилення клітинної чи
20
гуморальної ланки імунитету.
 Механізм костимуляції Т клітин - роль ІЛ-2
• На Т клітинах, що в стані спокою • Експресія α-ланцюга IL 2 R перетворює
експресуються низькоафінні рецептори до IL 2 рецептор в високоафінну форму.
інтерлейкіну-2 (IL 2 R) - його β і γ ланцюга,
але не α-ланцюг. • Костимулююючі сигнали активують
• Після стимуляції Т лімфоцита, ядерні фактори транскрипції, це
активуються гени, що кодують α-ланцюг. призводить до підвищення продукції
інтерлейкіну-2 більш, ніж в 100 разів.

• Зв'язування IL 2 R з IL 2 запускає
процес проліферації Т лімфоцитів,
тобто клональну експансію.
 Сучасна концепція: роль
дендритних клітин у запуску
певного типу імунної відповіді

Попередники дендритних клітин

мігрують з кісткового мозку через
кровообіг практично у всі тканини
організму, де вони існують у
вигляді незрілих ДК.
У цьому стані вони постійно "беруть
на пробу" своє мікрооточення
шляхом ендоцитозу,
макропіноцитозу та іноді –
фагоцитозу.
Вони здатні протягувати свої
відростки через щільні контакти
між епітеліальними клітинами та
захоплювати антиген ще до того,
як він проникне через епітелій.
 Роль дендритных клеток в запуске и регуляции типа
иммунного ответа
После миграции в
подкапсулярный
синус лимфоузла,
ДК перемещаются
в Т-клеточные
зоны.
Здесь они активно
презентируют
антиген Т-
лимфоцитам в
молекулах MHC I и
MHC II
Таким образом
осуществляется
связь между
врожденным и
приобретенным
иммунитетом.
Субпопуляції Т хелперів, що диференціюються з Th0-наївного Т хелпера під дією
цитокінів дендритних клітин (ДК)

Роль синтезованих ДК цитокінів у Після диференціювання наївного Т-хелпера

формуванні оптимального типу
адаптивної імунної відповіді:
Різні типи цитокінів, синтезовані ДК,
спрямовують диференціювання Т
наївного хелпера у Th1, Th2, Th17, Th9,
або Th22 - в залежності від необхідності
розвитку найбільш оптимального для
даного патогену типу імунної відповіді з
метою його якнайшвидшої елімінації з
організму.
в один із перерахованих типів Т-хелперів,
регламентується тип синтезованих цими
типами хелперів цитокінів.
За профілем продукованих цитокінів
виділяють наступні субпопуляції
CD 4+ Т-лімфоцитів:
Th1, Th2, Th 17, Th fn, Th 9, Th 22, а також
індуцибельні регуляторні Т-клітини
(iTreg).

Біологічний сенс такої складної регуляції типів адаптивної імунної відповіді:

Унікальний набір цитокінів кожного типу Т хелперів діє на різні клітини-мішені, які
забезпечують елімінацію різних типів патогенів.
 Цитокіни ДК в регуляції функцій Т-хелперів за Akdis M. et al., 2012

«чуже», що стимулює антиген сигнал

відповідь уродженого
поляризації
імунітету
фактори мікрооточення,
ДК Th0 у тому числі цитокіни

Цитокіни ДК:
Bcl-6

функції відповідь на
відповідь відповідь на продукція позаклітинні тканинне гуморальн
на гельмінти, слизу, патогени, запалення ий
внутрішньок атопія, тканинне нейтрофільне відповідь-
літинні еозинофільне запалення запалення синтез
патогени запалення антитіл

Цитокины
Th:
 Субпопуляція Т-хелперів: регуляторні клітини - T reg

Т-регуляторні лімфоцити - хелпери Протизапальні цитокіни T reg - ІЛ-10

(CD4+CD25+FOXP3 клітини) та ТГФ β

Т регуляторні хелпери, або, як їх ще

називають «Треги» раніше називали
Т-супресорами.
Ці клітини здатні пригнічувати
активність АПК та практично всі типи
адаптивної імунної відповіді шляхом
синтезу протизапальних цитокінів –
ІЛ-10 та ТГФ β (трансформуючого
фактора росту бета) та за допомогою
прямого клітинного контакту
Рецептори Т-лімфоцитів
Т-супресори гальмують розвиток імунної відповіді, як
на власні, так і на чужі антигени, забезпечуючи
імунологічну толерантність.
Мають диференцировочні антигени CD-8.
Розпізнають антиген в комплексі з молекулами МНС I
класу.

28
 ЦИТОТОКСИЧНІ Т-КЛІТИНИ АБО Т-КІЛЕРИ

складають 10-14% від всіх лімфоцитів

Розпізнають антиген в комплексі з молекулами МНС I класа (HLA I

класа);
можуть бути специфічними до молекул МНС II класа (HLA II класа);
секретують цитотоксичні лімфокіни

формуються під впливом Т-ефекторів

здійснюють цитотоксичні реакції на клетинах-мишенях при
відсутності комплементу
29
Лімфоцити-кілери атакують змінену власну клітину
Цитокіни - пептидні інформаційні молекули. Вони регулюють міжклітинні і
міжсистемні взаємодії, визначають виживаність клітин, стимулюють або
пригнічують їх рост, диференціацію, функціональну активність і апоптоз, а
також забезпечують узгодженість дії імунної, ендокринної та нервової систем
в нормальних умовах і у відповідь на патологічні впливи. Цитокіни активні в
дуже малих концентраціях. Їх біологічний ефект на клітини реалізується через
взаємодію із специфічним рецептором, локалізованим на клітинній мембрані.
Продукція і секреція цитокінів відбувається короткочасно і строго
регулюється.

Групи цитокінів
• інтерлейкіни
• інтерферони
• пухлино-некротизуючий чинник
• трансформовані фактори росту
• хемокіни
• ростові чинники
Інтерлейкіни - група цитокінів, синтезованих в основному
лейкоцитами (з цієї причини було вибрано закінчення «-лейкін»).

ІЛ1 - продукується макрофагами, глією, ендотеліоцитами, фібробластами

(ендогенний піроген).
Індукує продукцію ІЛ2, 3, 6, 8.
ІЛ2 - продукується Th1.
Індукує проліферацію Т-клітин, дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів,
проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів і посилення функції NK-
клітин (природних кілерів).
ІЛ3 - продукується Th, опасистими клітинами
Індукує проліферацію стовбурових клітин, клітин для всіх паростків
кровотворення.
ІЛ4 - продукується Th2
Індукує проліферацію В-клітин, трансформацію їх у плазматичні клітини,
секрецію IgG, IgE. Антагоніст гама-інтерферону.
 Інтерлейкіни
ІЛ5 - Продукується Th2.
Індукує проліферацію і диференціювання В-клітин, активацію і хемотаксис
еозинофілів.
ІЛ6 - продукується макрофагами, лімфоцитами, фібробластами
Індукує продукцію білків гострої фази, диференціювання клітин і продукцію
антитіл.
ІЛ8 - продукується моноцитами, лімфоцитами, гранулоцитами.
Підвищує хемотаксис нейтрофілів, прилипання до ендотелію, проникність
судин.
ІЛ10 - супресорний фактор. Продукується Th2.
Пригнічує функцію Th1, підвищує продукцію NK-клітин, моноцитів, знижує
продукцію імуноцитокінів
ІЛ12 - продукується В-клітинами, моноцитами, макрофагами
Індукує диференціювання Т 0 і Т1-клітин, підвищує генерацію NK-клітин,
цитотоксичних Т-лімфоцитів і продукцію гама-інтерферону.
Інтерферони - загальна назва білків з подібними
властивостями, що виділяються клітинами організму у
відповідь на вторгнення вірусу.

При зараженні клітини вірус починає розмножуватися. Клітка-

господар починає продукцію інтерферону, який виходить з
клітки і вступає в контакт з сусідніми клітинами, роблячи їх
несприйнятливими до вірусу. Він діє, запускаючи ланцюг подій,
що призводять до пригнічення синтезу вірусних білків і в
деяких випадках складання та виходу вірусних частинок.
 Інтерферони
інтерферон-альфа
(лікувальний чинник) інтерферон-бета
(лікувальний чинник)
(лейкоцитарний, продукується В-
(фібробластний)
лімфоцитами, макрофагами,
нейтрофілами, епітелиальними b-1 і b-2, викликає
клетинами), викликає експресію HLA I експресію HLA I типу,
тиуа, здійснює месцеву та системну здійснює місцеву дію
дію

інтерферон-гама (медіаторний чинник)

Продукується активними Th1 и NK клетинами, стимуляція Т-клітинної
імунної відповіді, викликає експресію HLA II типу, здійснює системну дію
Гуморальний імунітет - це синтез і секреція В-
лімфоцитами і їх нащадками антитіл
(імуноглобулінів) у відповідь на проникнення в
організм хвороботворних мікроорганізмів, деяких
чужорідних клітин і білкових молекул.

36
 В-ЛІМФОЦИТИ
(15-20%) відповідають за розвиток гуморального
імунітету

дозрівають у людини в кістковому мозку, після чого мігрують в лімфоїдні

органи (у фолікули лімфовузлів);
майже не мають здатність до рециркуляції;
мають поверхневі антигени (CD19, 20, 21, 22),
розпізнають антиген за допомогою молекул MHC II класу;
в присутності Т-хелперів 2 типу, які виділяють IFN-γ, трансформуються в
плазматичні клітини, що утворюють антитіла;
беруть участь в гуморальній імунній відповіді, шляхом утворення різних
класів імуноглобулінів

37
В-лімфоцит. Зображення зроблене скануючим
електронним мікроскопом 38
Рецептори В-лімфоцитів

40
 Диференцировка В-лімфоцитів
Диференциюються у плазматичні клітини та
продукують антитіла (імуноглобуліни)
В кістковому мозку
Стовбурові клітини диференціюються в ранні попередники В-лімфоцитів
Потім з незрілого попередника В-лімфоцитів
Формується зрілий В-лімфоцит з антиген-розпізнаючим рецептором на
поверхні.
Антиген - залежна фаза
Т - незалежна імунна відповідь (без участі CD4) – В-лімфоцити продукують
тільки IgM, немає імунної пам'яті.
Т - залежна імунна відповідь - В-лімфоцит продукує IgM, IgG, IgA, IgE, є імунна
пам'ять (В-клітини пам'яті з рецептором до IgG і IgM).
 Імуноглобуліни
Виділяють п'ять класів імуноглобулінів, що розрізняються між собою за
будовою і амінокислотним складом
IgA - живе 5-6 днів, 2,5 г / л
IgM - живе 4-5 днів, 1 г/л
тімуснезалежний, становить 15-20%.
слабоспеціфічний, складає до 10%
Здійснює захист слизових (секреторний)
фракції імуноглобулінів, є одним з
оболонок, зв'язує бактерії, запобігаючи їх адгезії
найбільших імуноглобулінів,
до слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
активує комплемент, підсилює
Здійснює нейтралізацію сироваткових бактерій і
фагоцитоз. Формує ранні АТ проти
токсинів (сироватковий).
вірусів і бактерій.
IgE - живе 2-3 дні, 0,00025 г/л (25 МО/мл, до 100
IgG - живе 21 день, 12 г/л
МО/мл)
тімусзалежний (виробляється за
Здійснює активацію тканинних базофілів -
участю Т-лімфоцитів), становить
активацію хемотаксиса.
70-75%
Індукує алергію (анафілаксію)
Активує комплемент, підсилює
Реалізація захисту від паразитів
фагоцитоз, проникає через
Приймає участь в імунітеті проти гельмінтів.
плаценту завдяки малим розмірам,
нейтралізує токсини. IgD - живе 2-3 дні, 0,03 г / л
Допомагає диференціюванню лімфоцитів
 Динаміка антитілоутворення

Первинна імунна відповідь

Латентний період передує появі антитіл, тривалість 3-5 доби. У
цей час відбувається розпізнавання антигену і формування
клонів плазматичних клітин.
Логарифмічна фаза - антитіла надходять в кров; її тривалість -
7-15 діб. Поступово титри антитіл досягають піку.
Стаціонарна фаза - високий титр антитіл в крові, триває 15-30
діб.
Фаза зниження титрів антитіл, триває 1-6 місяців.
 Система комплементу
Система комплементу це 9 ферментів білкової природи (компоненти С1,
С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9), які беруть участь в комплементарному лізісі
бактерій.
Ці ферменти активуються комплексом антиген-антитіло (IgG або IgM) і
лізують мембрану стінки бактерії.
При відсутності навіть одного компонента лізис не відбувається
(Примітка, без С9 лізис йде, але сповільнено).
У процесі активації комплементу від його компонентів С3 і С5
відщеплюються молекули С3а і С5а - анафілотоксини, які залучають
нейтрофіли, викликають розширення судин з підвищенням проникності і
активують згортання.
 МОЛЕКУЛИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ
АНТИГЕНЫ
АНТИГЕНИ - генетично чужорідні речовини, які при потраплянні в організм стимулюють
імунну відповідь (клітинну реакцію, утворення антитіл, алергію, толерантність) і специфічно
реагують з антитілами.

МЕМБРАННІ АНТИГЕНИ
• Диференціювальні, з'являються і зникають в залежності від стадії розвитку клітини;
•Детермінантні, зберігаються протягом життя клітини: CD-Аг, HLA (human leukocyte
antigen) - відносяться до головного комплексу гістосумісності (MHC - main
histocompartibility complex).
Антигени MHC I класу (HLA-A, -В, -С) присутні на соматичних, дендритних клітинах, CD8 Т-
супресорах і Т-кілерах. Комплекси MHC I класу представляють (презентують) антигени
вірусів, грибків, найпростіших, пухлинних клітин CD8 Т-супресорам і Т-кілерам.
Антигени MHC II класу забезпечують кооперацію клітин імунної системи. Вони
експресовані на мембрані антиген-презентуючих клітин - дендритних клітин, активованих
макрофагів, В-лімфоцитів, Т-хелперів і NK-клітин. Комплекси MHC-II макрофагів та інших
клітин представляють (презентують) пептидні антигени бактерій СD4-T-хелперам або B-
лімфоцитам, які організують клітинну або гуморальну імунну відповідь. 46
Взаємодія цитотоксичного Т-лімфоцита CD8 + (T-кілера) і чужорідної клітини (клітини-
мішені).
ICAM - Intracellular Adhesion Molekule - внутрішньоклітинна молекула адгезії; LFA -
Lymphocyte Functional Antigen - функціональний антиген лімфоциту; CD - Claster of
Differentiation - кластер диференціювання; HLA - Human Leukocyte Antigen - молекули
головного комплексу гістосумісності I класу.
Взаємодія антиген-презентуючої клітини і Т-лімфоцита CD4 + (Т-хелпера).
ICAM - Intracellular Adhesion Molekule - внутрішньоклітинна молекула адгезії; LFA -
Lymphocyte Functional Antigen - функціональний антиген лимфоцита; CD - Claster
of Differentiation - кластер диференціювання; HLA - Human Leukocyte Antigen -
молекули головного комплексу гістосумісності II класу.
49
Антигенпрезентація 50
Схема клітинної імунної відповіді
 ГУМОРАЛЬНА ІМУННА ВІДПОВІДЬ (ГІВ)
контролюється червоним косним мозоком,
розвивається на розчинні агенти - білки, ліпополісахариди,
екзотоксини, на позаклітинні паразити
ІСНУЄ ДВА ВАРИАНТИ ГІВ :

ПРОСТА ВІДПОВІДЬ – АНТИГЕНСПЕЦИФІЧНА

відповідь відбувається через Т
- незалежні антигени, оскільки
деякі з них здатні самі
активувати Т- і В-лімфоцити.
В цьому випадку синтез IgM не
супроводжується утворенням
клітин пам'яті
ВІДПОВІДЬ –
відповідь відбувається через Т- залежні
антигени, здійснюється кооперація Т- і
В-лімфоцитів, імунна відповідь йде в
кілька стадій, йде синтез імуноглобулінів
М, G, A, E з утворенням клітин пам'яті.
При вторинному попаданні антигену
процес протікає швидше і інтенсивніше
52
Схема гуморальної імунної відповіді
 Фази імунної відповіді
1-а фаза Активуються макрофаги 10-20 хвилин

2-а фаза Активуються NK-кілери,

здійснюють синтез интерферонів
и фактору некрозу пухлини, 4-6 годин
неспецифічну елімінацію аномальних клітин

3-я фаза Активується специфічний імунітет

Т-хелпери, Т-кілери, 3-5 день
В-лімфоцити, виработка імуноглобулінів, 5-21 день
що направлене на знищення небезпечних клітин
 ТИПИ ІМУНІТЕТУ
I. Природний
Вроджений імунітет
 Неспецифічний
 Не залишая пам’ять

Адаптивний або специфічний імунітет

 Специфічний
 Залишає пам’ять
II. Штучний
Активний імунітет
 Придбаний після щеплення

Пасивний імунітет

 Придбаний після лікувальної сироватки

 ПРОТИІНФЕКЦІЙНИЙ ІМУНІТЕТ

Неспецифічний імунітет Специфічний імунітет

(вроджений) (приодбаний)

• механічні бар’єри (кожа, специфічний специфічний

слизові оболонки) пасивний активний
• хімічні фактори (pH) імунітет імунітет
• система одноядерних
фагоцитів (макрофагів) природний
• NK-клетини (антитіла IgG природний
• нейтрофіли, эозинофіли, проходять через (після перенесеної
базофіли плаценту и грудне інфекції)
молоко)
• гуморальні фактори (лізоцим,
інтерферон, комплемент)
штучний штучний
(імуноглобуліни) (щеплення)
57
 Особливості імунітету при інфікуванні
позаклітинними агентами (бактеріями)
Стадія формування
Інфекція позаклітинними агентами
імунітету
Вторгнення чужеродного Фагоцитоз, активація комплемента
агенту (альтернативна)
(перши години)
Фаза індукції імунітету Місцевий запальний процес, монокіни.
(3 сут.) Гуморальний імуногенез.

Фаза сформованого Утворення специфічних антитіл класів IgM,

імунітету потім IgG та IgA. класична активація
(3-4 тижд.) комплемента
Сформована імунологічна Прискореное утворення високоафінних
пам’ять IgG-антитіл при повторному інфікуванні
58
Протибактеріальний імунітет

59
 Особливості імунітету при інфікуванні внутриклітинними
агентами (хламідії, грибки, найпростіши)
Стадія формування Інфекція внутрішньоклітинними
імунітету мікроорганізмами
Впровадження агента Активація макрофагів
(перші години)
Фаза індукції імунитету Місцеве запалення.
(3 сут.) Т-незалежна активація макрофагів, монокіни.
Т-клітинний імуногенез
Фаза сформованого Імунне запалення.
імунитету Сформовані Th1-клітини виділяють ІФН-гамма,
(3-4 нед.) який активує макрофаги. Останні здійснюють
ефективний фагоцитоз
Сформована Прискорене утворення ІФН-гамма і активація
імунологічна пам’ять макрофагів при повторному інфікуванні
60
 Особливості імунитету при інфікуванні вірусами
Стадія формування імунитету
Впровадження агента (перші
години)
Фаза індукції імунитету
(3 сут.)
Фаза сформованого імунитету
(3-4 нед.)
Сформована імунологічна
пам’ять
Вірусна інфекція
Активність
NK-клетин
Інтерферони альфа і бета, активовані
ними природні кілери (NK-клітини),
цитотоксичний імуногенез
Цитототксичні Т-лімфоцити, армовані
макрофаги
Прискорене утворення цитотоксичних
Т-лімфоцитів при повторному
інфікуванні
61
Противовірусний імунітет

62
Механізми стримання вірусної інфекції
Тимчасова динаміка проявів противірусного
імунітету
Імунологічна пам’ять
Інтерферони
Цитокіни Протективний
імунітет
NK-клітини

Рецидивуючі вірусні
захворювання
Антитіла маркери
імунодефіциту
Цитотоксичні Т-
лімфоцити

1 3 5 7 9 11 доба 2 5 7 тижні 2 4 роки

Натуральні
кілери
(NK-клітини)

Активні натуральні кілери вступають в роботу на 2-ий день після вірусного

зараження.
Натуральні кілери цитотоксично впливають на клітини, інфіковані вірусом.
IFN-гамма активує функціональну активність натуральних кілерів, запускає
механізм їх фокусировки в осередках інфекції.
Натуральні кілери - головні учасники антитілозалежної клітинної
цитотоксичності (АКЦТ).
Ат-залежна клітинна цитотоксичність

65
 ІМУННИЙ СТАТУС ОРГАНІЗМА

Імунний статус організму - це кількісна та функціональна

характеристики окремих ланок імунної системи на певному етапі
розвитку організму або на певній стадії розвитку захворювання

ПРИНЦИПИ ВИЗНАЧЕННЯ ІМУННОГО СТАТУСУ:

•визначення зв'язку кількісних показників з їх функціональною

активністю;
•визначення зв'язку імунологічних механізмів з клінічними проявами
захворювання;
• облік зв'язку індивідуальної реактивності з генетичними факторами;
• порівняння показників імунного статусу організму з нормою;
• спостереження за станом імунного статусу в динаміці 66
 ІМУНОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

Збор анамнезу Лабораторні тести

Об’єктивне Скринінгові Уточнюючі

обстеження

К-ть лімфоцитів в крові.

Абс. і отн. к-ть Т- і В-ЛФ.
Субпопуляції регуляторних Т-
ЛФ: Т-хелперів / індукторів та
Т-кілерів / супресорів.
Сироваткові імуноглобуліни?
(IgA, IgM, IgG).
Фагоцитарна активність
лейкоцитів.
Проліферативна акт. Т- і В-ЛФ в
р-ції бласттрансформації
(РБТЛ) на мітогени або
антигени.
В-ЛФ, що несуть на поверхні. Ig.
ІЛ, ФНП, ЦІК.
Активність К, ЕК-клітин.
Титр комплементу.
Ф-ція фагоцитуючих клітин
67
 ОЦІНКА ФАГОЦИТОЗІ
 ОцІнка активностІ фагоцитозу
1. ФЧ – фагоцитарне число (фагоцитарна активність) –це середє
число бактерійабо часток латекса в одном фагоцитіце;
2. ФІ – фагоцитарний індекс – % профагоцитуючих клітин на 100
нейтрофілів.
Оцінка активності ферментів фагоцитів
НСТ-тест (наявність активних форм кисню) – суспензію
нейтрофілів змішують з нітросиним тетразолием і підраховують
потім, після короткочасної інкубації, нейтрофіли з синіми
гранулами диформазана - частка нейтрофілів з синіми гранулами
служить показником завершеності фагоцитозу.
 Варианти змін лабораторних показників імунітету
Синдром Показники імунограми
Ознаки
інфекційного Зниження природної резистентності, рівня Т-лімфоцитів, ІРІ <1,5 за
синдрому рахунок Т-хелперів, зниження рівня В-лімфоцитів, іммунолобулінов.

Зниження рівня Т-лімфоцитів, ІРІ> 3,5 за рахунок підвищення Т-

Ознаки хелперів і зниження Т-супресорів, підвищення В-лімфоцитів і рівня
алергічного IgE, позитивні тести гіперчутливості негайного або уповільненого
синдрому типу.

Зниження рівня Т-лімфоцитів, ІРІ> 3,5 за рахунок значного

Ознаки підвищення рівня Т-хелперів і зниження рівня Т-супресори,
аутоімунного підвищення рівня В-лімфоцитів, циркулюючих імунних комплексів,
синдрому зниження показників фагоцитозу і комплементу, наявність
специфічних аутоантитіл.

Комбіновані Поєднані зміни з приблизно рівноцінними дефектами.

порушення
69
 Приклад 1. Імунна відповідь при гострій бактеріальній інфекції (пневмонія), пациєнтка Л.,22 роки
Показник Результат Норма
Гемоглобін 102 Ж – 115 – 145, М – 132 - 164 г/л
Еритроцити 3,1 Ж - 3,7 – 4 ,7, М – 4,0 – 5,1×1012 /л
Тромбоцити 200 150 – 320×109 /л
ШОЕ 42 2 – 15 мм /год
Лейкоцити 11,1 4 – 9×109 /л
Нейтр. П\я С\я Еоз. Баз. Мон. Лімф. БГЛ Плаз.
43 – 71 % 1–4% 47-72% 0,5 – 5% 0 – 1% 3 – 9% 25 – 37% 1-5% 0 – 1%
2000-6500 80-400 2400-6550 80-370 20-80 90-720 1600-3000 80-500 20-80
82 10 73 1 0 7 19 2 0
9040 1130 8000 110 0 710 2009 230 0
Імунологічні показники Результат Норма (ОД СІ) Імунологічні показники Результат Норма (ОД СІ )
CD3 % 54 50 – 80 Ig G 26,34 8,0-18,0 г\л
Т- лімфоцити Абс. число 1083 1000-2200
CD4 % 41 33-46 Ig M 4,96 0,2-2,0 г\л
Т- хелпери Абс. число 1053 509-1571
CD8 % 35 17-30 Ig A 5,36 0,3-3,0 г\л
Т- супресори Абс. число 1180 282-999
ІРІ CD–4/CD–8 1,38 1,4-2,0 ЦІК 217 30 – 50 Од. опт. щільн.

CD16 NK- % 25 12 – 23 Поглинальна ФІ 87 60 – 80%

клітки Абс. число 527 72-543 активність ФЧ 4,11 1,5 – 3,5

CD19 % 39 17-31 НСТ -тест спон. 17 до 10%

В-лімфоцити Абс. число 675 109-532 інд 34 -
РБТЛ спон. 2 до 10% рез. 17 16%
інд. 35 50-70% Комплемент СН-50 57 30 – 60 гем. Од/мл 70
 Імунограма при гострій вірусній інфекції. Пацієнтка 26 років.
Показник Результат Норма
Гемоглобін 134 Ж – 115 – 145, Ч – 132 - 164 г/л
Еритроцити 3,9 Ж - 3,7 – 4 ,7, Ч – 4,0 – 5,1 • 1012 /л
Тромбоцити 270 150 – 320 • 109 /л
ШОЕ 18 2 – 15 мм / год
Лейкоцити 10,2 4 – 9 Г/л
Нейтр. П\я С\я Еоз. Баз. Мон Лімф. ВГЛ Плаз
43 – 71 % 1–4 % 0,5 – 5% 0 – 1% 3 – 9% 25 – 37% 1-5% 0 – 1%
2000-6500 80-400 80-370 20-80 90-720 1600-3000 80-500 20-80
36 5 31 0 0 11 43 10
3670 510 3160 1120 4390 1020
Імун. показник Результат Норма Імун. показник Результат Норма
CD3 % 98 50 – 80 Ig G 10,4 8,0-18,0 г\л
Т- лімфоцити Абс. число 3863 1000-2200
CD4 % 51 33-46 Ig M 4,15 0,2-2,0 г\л
Т- хелпери Абс. число 2063 309-1571
CD8 % 46 17-30 Ig A 3,97 0,3-3,0 г\л
Т- цитотоксичні
Абс. число 1756 282-999
ІРІ CD–4 /CD–8 1,17 1,4-2,0 ЦІК 75 30 – 50 ОД
CD–16 NK-клетки % 32 12 – 23 Поглинал ФІ 83 60 – 80%
Активність
Абс. число 870 72-543 ФЧ 4,2 1,5 – 3,5
CD19 % 26 17-31 НСТ -тест Сп 15 До 10%
В-лимфоцити
Абс. число 480 109-532 Інд 32 -
РБТЛ Сп. 8 До 10% рез 17 16%
71
Інд. 61 50-70% Комплемент СН-50 65 30 – 60 гем.од/мл
 ІМУНОДЕФІЦИТ - структурні зміни в імунній системі та порушення її
функціонування, які проявляються у стійкому зниженні імунних показників більш ніж на
15% від норми та супроводжується клінічними проявами рецидивуючої або хронічної
інфекції.
ІМУННА недостатність - клінічні прояви порушень функцій імунної системи,
пов'язані з реалізацією чужорідними антигенами своїх патогенних властивостей. Імунна
недостатність може бути відносною - кількість і якість антигенної агресії перевищує
функціональні можливості імунної системи; і абсолютною - зниження функціональних
можливостей імунної системи у імуноскомпрометіваного хазяїна (ІМУНОДЕФІЦИТ).
Імунопатологія - клінічні прояви збочених функцій імунної системи в основі яких
ініціація пошкодження компонентами самої імунної системи, які в силу ряду обставин
набувають патогенні властивості.
Дисфункція імунної системи проявляється зниженням імунних показників від 10 до
15% від норми і є ускладненням інфекційних захворювань.
В нормі імунні індекси можуть змінюватися до 10 % від норми під впливом різних
факторів.
 Періоди фізіологічних імунодефіцитів
-Ранній дитячий фізіологічний імунодефіцит вік (до 13-15
років).
-Геронтологічний фізіологічний імунодефіцит вік (> 45 років).
-Сезонний фізіологічний імунодефіцит (весна-початок
квітня; осінь - початок вересня).
-Фізіологічний імунодефіцит при вагітності.
- Протягом першого року життя.
Первинні імунодефіцити - вроджені (генетичні або
ембріональні) порушення системи імунітету з
дефектами одного або декількох її компонентів, а
саме: клітинного або гуморального імунітету,
фагоцитозу, системи комплементу.

74
 Загальні прояви імунодефіциту
 Інфекції (хронічний, рецидивуючий перебіг, схильність
до прогресування, політопність, поліетіологічність,
неповне очищення організму від збудників, неповне
одужання)
 Алергічні ураження (хвороби)
 Аутоімунні ураження (хвороби)
 Пухлини імунної системи та інші злоякісні
новоутворення
 Часте поєднання з вадами розвитку
 Шлунково-кишкові розлади
 Насторожуючі клінічні ознаки первинних імунодефіцитів
Чотири і більше нових отита протягом року
Два і більше тяжких синусити протягом року
Потреба у антибактеріальній терапії протягом двох і більше місяців з
мінімальним ефектом протягом року
Дві і більше пневмоній протягом року
Погана прибавка у вісі та рості
Рециlивуючі глибокі абсцеси шкіри та органів
Персистуючий кандидоз та інші грибкові інфекції шкіри
Повторююча необхідність у парентеральній антибактеріальній терапії для
лікування інфекцій
Дві і більше генералізовані інфекції протягом життя, включаючи сепсіс
Наявність позитивного сімейного анамнезу (випадки ПІД)

Розроблені медичними експертами міжнародної організації Jeffrey Modell Foundation (JFM)

76
Primary Immunodeficiency Diseases
occur when there is a defect
in any one of the many steps
during lymphocyte development
 ПІД – класифікація по типу дефекта
Дефекти антитілоутворення (В-клітинні)
Лімфоцитарний
ланцюг Дефекти утворення Т-лімфоцитів (Т-клітинні)

Система Комбіновані дефекти (Т- і В-клітинні)

комплементу

Хемотаксис

Фагоцитоз Адгезія

Ендоцитоз
78
 Класифікація первинних імунодефіцитів
Тип імунодефіциту Найбільшцасті захворювання
В-клітинний • Х-счеплена агаммаглобулінемія (синдром Брутона)
• Загальний вариабільний імунодефіцит
• Селективний IgA-дефіцит
• Дефіцит ідкласів IgG
• Синдром Ді-Джорджи
Т- клітинний • Дефект активації Т-клітин
• Х-счеплений гіпер-IgM-синдром
Комбінований • Тяжкий комбінований імунодефіцит
(Т- і В-клітинний) • Дефіцит рецепторів IFN
Дефект фагоцитів • Хронічна гранулематозна хвороба
• Синдром Чедіака-Хігасі
• Синдром Джоба
• Дефект адгезії лейкоцитів
Дефект системи • Дефект класичного шляху (дефіцит С1-інгібітора комплемента)
комплемента • Дефект альтернативного шляху
• Дефект окремих компонентів
79
 Етапи діагностики первинних імунодефіцитів
• Анамнез Можлива наявність
• Клініка первинного
• Загальноклінічні дослідження імунодефіциту

Клініко-імунологічні Імовірно наявний

дослідження первинний
імунодефіцит

Молекулярно-генетичні Підтверджено
дослідження наявний первинний
імунодефіцит
80
 Класифікація первинних
імунодефіцитів

I. Дефіцит гуморального імунітету:

- с-м Брутона - агамаглобулінемія зчеплена з Х-хромосомою
- загальний варіабельний імунодефіцит;
- транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей 5 – 7 років
(повільний імунологічний старт);
- селективний дефіцит імуноглобулінів (гіпо IgA)

81
 Спадкова агаммаглобулинемия
Х-зчеплена агаммаглобулінемії (синдром Брутона) Код МКХ 10: D80.0
успадковується рецесивно, зустрічається у хлопчиків і проявлятися на 1
році життя у вигляді рецидивуючих гнійних інфекцій (бронхіти, пневмонії,
отити, синусити, ентероколіти, кон'юнктивіти, піодермії, лімфаденіти).

КРИТЕРІЇ ДІАГНОСТИКИ
Підтверджуючі критерії:
- відсутність В-клітинної тирозінкінази (Btk);
- мутації гена В-клітинної тирозінкінази (Btk).

82
 ЛАБОРАТОРНІ КРИТЕРІЇ ДІАГНОСТИКИ
- Кількість В-клітин (CD19) <2%
- Сироваткові імуноглобуліни IgG <2 г / л, IgM, IgA, IgE відсутні або є в дуже
низькій концентрації
- Відсутність ізогемаглютинінів
- Визначення TREC і КREC в лімфоцитах. Зниження КREC в лімфоцитах.
Даний метод дозволяє здійснювати як пренатальну діагностику, так і
може використовуватися в постнатальному періоді.
- Відсутня імунологічний відповідь на імунізацію білковими (Дифтерійний та
правцевий анатоксини) та полісахаридними (Haemophilus influenzae b,
Streptococcus pneumoniae) антигенами
- Кількість і функція Т-клітин, фагоцитів, системи комплементу - нормальна
- Відсутні плазматичніклітини (цитологічне дослідження кісткового мозку)
 Агамаглобулінемія (синдром Брутона)
Лейкоцити 11,3 норма 4 – 9 х 109/л
Нейтр. П\я С\я Еоз. Баз. Мон. Лімф. БГЛ Плаз.
43 – 71 % 1–4% 0,5 – 5% 0 – 1% 3 – 9% 25 – 37% 1-5% 0 – 1%
2000-6500 80-400 80-370 20-80 90-720 1600-3000 80-500 20-80
73 5 68 4 1 8 14 0
8250 560 7490 452 113 904 1582 0
Показники Результат Норма Показники Рез. Норма (ЕД)
(ЕД)
CD-3 Т- лімф % 65 50 – 80 Ig G 1,47 8,0-18,0 г\л
Абс. число 1090 1000-2200
CD-4 Т- хелпери % 35 33-46 Ig M 0,1 0,2-2,0 г\л
Абс. число 553 309-1571
CD-8 % 30 17-30 Ig A 0,5 0,3-3,0 г\л
Т- цитотоксичні Абс. число 474 282-999
клітини
ІРІ CD4 /CD8 1,16 1,4-2,0 ЦІК 45 30 – 50 ед.
CD-16 NK-клітини % 25 12 – 23 Поглинальна ФЧ 3,9 1,5 – 3,5
Абс. число 395 72-543 активність ФІ 83 60 – 80%
CD-19 В-лімфоцити % 6 17-31 НСТ -тест Сп 13 До 10%
Абс. число 86 109-532 Инд 31 -
РБТЛ Сп. 9 До 10% рез 18 16%
Інд. 60 50-70% Комплемент СН-50 45 30–60 гем. Од/мл
84
 Лікування
внутрішньовенні імуноглобуліни (ВІГ) вводять в добовій дозі 400 мг/кг в/в
крапельно по 1 мл/кг/год недоношеним і 4-5 мл/кг/год доношеним дітям.
Недоношеним дітям з масою <1500 г і IgG <3 г/л ВІГ вводять для профілактики
інфекцій. ВІГ вводять до досягнення конц. IgG в крові повинен бути не нижче
4-6 г/л. Щодня (при гнійно-запальних процесах.) або через день 3-5 ін'єкцій до
1-2,5 г/кг, потім - 1 раз в 7 днів або 1 раз на місяць. В подальшому - постійна
довічна замісна терапія кожні 3-4 тижні в/в імуноглобулінами. Підбір дози
здійснюється індивідуально в залежності від вираженості інфекційного
процесу. У випадку розвитку важких інвазивних бактеріальних інфекцій
(сепсис, пневмонія, остеомієліт, септичний артрит) показане введення
додаткової дози в/в імуноглобуліну.

85
 РЕАБІЛІТАЦІЯ І ПРОФІЛАКТИКА

- Вакцинація за індивідуальним календарем щеплень всіма вакцинами,

окрім живих вакцин.
- Додаткова вакцинація проти пневмокока, Haemophilus influenzae b,
менінгококу.
- Щорічна додаткова вакцинація проти грипу.
- Вторинна профілактика бактеріальних ускладнень із застосуванням
сульфаніламідних препаратів (курсами).
- Неспецифічна імунопрофілактика бактеріальних, вірусних, грибкових,
протозойних інфекцій (згідно затверджених протоколів)
ЗАГАЛЬНИЙ ВАРИАБЕЛЬНИЙ ІМУНОДЕФІЦИТ (загальна вариабельна гіпогамаглобулінемія)
(Код МКБ 10: D83)
вроджений імунодефіцит гуморальної і клітинної ланок імунної системи, проявляється
у осіб будь-якої статі переважно після 10 років повторними бактеріальними
інфекціями зі схильністю до формування хронічних вогнищ інфекції і
характеризується зниженням сироваткової концентрації Ig G, Ig A, Ig M <4 г/л.
Нормальна або знижена кількість В-лімфоцитів.
Можливі аномалії кількості та функцій Т-лімфоцитів:
зниження кількості CD4-лімфоцитів, зниження проліферативної відповіді на один або
більше митогенов (фітогемаглютинін, конкавалін А, мітоген лаконоса).
Хворим чоловічої статі слід проводити дослідження Btk-В-клітинна тирозинкіназа -
гена з метою виключення пізнього дебюту хвороби Брутона.
Лікування: Імуноглобулін внутрішньовенно - постійна довічна замісна терапія кожні 3-4
тижні.
Альтернативні методи (поступаються за ефективністю) -
імуноглобулін нормальний людський для в/в введення - щомісяця або 1 раз на 2 тижні
або в/в введення;
Нативная плазма від близьких родичів.
87
 СЕЛЕКТИВНИЙ ДЕФІЦИТ ІМУНОГЛОБУЛІНА A (Код МКХ 10: D80.2)
Дефіцит IgA - нездатність В-клітин продукувати IgA. Загальна кількість
лімфоцитів нормальне, рівень IgA в сироватці крові менше 0,05 г/л при
достатньому рівні інших імуноглобулінів. Є схильність до рецидивуючих
інфекцій, діареї, ревматоїдного артриту, дерматоміозиту, системного
червоного вівчка, хронічного гепатиту.
Амбулаторно-поліклінічний і стаціонарний етапи - аналогічні хворобі
Брутона.
Протипоказано введення препаратів і компонентів крові; при
необхідності їх введення (за життєвими показаннями) показано
переливання відмитих еритроцитів.

88
 Класифікація первинних імунодефіцитів

II. Дефіцит клітинної ланки імунітету:

- Синдром Ді Джорджі (гіпо-, аплазія тимуса);

- Хронічний слизисто-шкірний кандидоз;

- Синдром Незелофа.

89
 Синдром Ді-Джорджи Код МКХ 10: D82.1
С-м Ді Джорджи - Т-клітинний імунодефіцит характеризується тріадою: гіпоплазія
тимуса, паращитовидних залоз і вроджена вада серця. Спостерігаються множинні
органні дефекти, патологія лицьового скелета, "розщеплення неба", гіпоплазія
околощитовідних залоз, гіпокальціємія. Характерні диспластичні вушні раковини,
широке перенісся, монголоїдний розріз вушей, «заяча губа», «вовча пасть»,
"риб'ячий рот", розщеплення неба, судоми в зв'язку з гіпокальциемією, серцева
недостатність. Рецидивуючі вірусні інфекції. Знижена кількість і функція Т-
лімфоцитів, дисоціація між низьким рівнем NK-клітин і підвищеним В-лімфоцитів.
Рівні імуноглобулінів в нормі.
Визначення TREC і КREC в лімфоцитах. Зниження TREC в лімфоцитах. Даний
метод дозволяє здійснювати як пренатальну діагностику, так і може
використовуватися в постнатальному періоді. Делеція хромосоми 22q11.2.

90
 Т-клітинний імунодефіцит (Синдром Ді Джорджи)
Лейкоцити 10,5 4 – 9 Г/л
Нейтр. П\я С\я Еоз. Баз. Мон. Лімф. БГЛ Плаз.
43 – 71 % 1–4% 0,5 – 5% 0 – 1% 3 – 9% 25 – 37% 1-5% 0 – 1%
2000-6500 80-400 80-370 20-80 90-720 1600-3000 80-500 20-80
74 5 80 9 1 5 10 1
8925 525 8400 945 105 505 1050 110
Імун. показники Результат Норма (ОД) Імун. показники Результат Норма (ОД )
CD-3 Т- лімф % 20 50 – 80 Ig G 21,0 8,0-18,0 г\л
Абс. число 210 1000-2200
CD-4 Т- хелп % 10 33-46 Ig M 3,8 0,2-2,0 г\л
Абс. 105 309-1571
число
CD-8 Т- % 9 17-30 Ig A 2,3 0,3-3,0 г\л
цитотоксичні Абс. 94 282-999
клітини число
ІРІ CD4 /CD8 1,0 1,4-2,0 ЦІК 58 30 – 50 Од.
CD-16 % 2 12 – 23 Поглинальна ФИ 92 60 – 80%
NK-клітини Абс. число 21 72-543 активність ФЧ 4,8 1,5 – 3,5

CD-19 В-лімф % 35 17-31 НСТ -тест Сп 9 До 10%

Абс. число 578 109-532 Инд 17 -
РБТЛ Сп. - До 10% рез 8 16%
Інд. 1 50-70% Компле-мент СН-50 45 30 – 60 гем.
91
Од/мл
 Лікування та профілактика
- Трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку і тимуса -
показана лише до 5% хворих з важкими формами імунодефіциту.
- Внутрішньовенні імуноглобуліни - при частих рецидивуючих
бактеріальних, вірусних, грибкових інфекціях. Підбір дози
здійснюється індивідуально в залежності від вираженості інфекційного
синдрому. У разі розвитку важких інвазивних бактеріальних інфекцій
показано введення додаткової дози внутрішньовенного
імуноглобуліну.
- Якщо пацієнт переживає 6-місячний вік, спостерігається поступове
спонтанне відновлення Т-клітинного імунітету.
 Хронічний слизисто-шкірний кандидоз

Хронічний слизисто-шкірний кандидоз розвивається внаслідок

селективного дефіциту відповіді Т-лімфоцитів на Candida- антиген. При цьому
гуморальний відповідь в межах фізіологічної норми.
Клінічно дефект проявляється в ураженні шкіри, нігтів, волосистої частини
голови і слизових оболонок грибами роду Candida albicans. При цьому
дослідження свідчать про нормальному вмісті в периферичної крові Т-
лімфоцитів (CD3+), нормальної їх бласт-трансформуючої здатності на ФГА.
РБТЛ на Candida-антиген антиген негативна. Гуморальна імунна відповідь у
таких хворих не порушена.
Лікування. Призначається протівомікозна терапія, препарати, що
стимулюють активність клітинного імунітету.
 Синдром Незелофа

Захворювання успадковується за аутосомно-

рецесивним типом. Спостерігається недорозвинений
тимус, який не здатний підтримувати Т-клітинну
диференціювання.

Захворювання проявляється в ранньому дитячому віці, характеризується затримкою

розвитку дитини. Спостерігаються затяжні інфекції, сепсис з гнійними вогнищами в органах,
гемолітична анемія з позитивною реакцією Кумбса, аутоімунна тромбоцитопенія.
Бактеріальний сепсис поєднується з грибковим. Хворі дуже чутливі до вірусів герпесу.
Імунний статус: лімфоцитопенія, зниження Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+), низька їх
функціональна активність (РБТЛ). Рівень В-лімфоцитів і Ig в нормі або знижений. Продукція
специфічних антитіл пригнічена. Фагоцитарна функція нейтрофілів не змінена або
підвищена.
Загибель дітей настає в перші тижні життя.
Структура тимуса: відсутність кортикальних лімфоцитів і тілець Гассаля. В лімфатичних
вузлах спостерігається гіпоплазія Т-зон.
Лікування. Трансплантація тимуса. Введення препаратів тимуса, імуноглобулінів,
трансплантація кісткового мозку.
 Класифікація первинних імунодефіцитів (продовження)
III. Комбіновані Т- і В-імунодефіцити:
- Важкий комбінований імунодефіцит (ТКІД):
а) Х-зчеплений (швейцарський тип);
б) аутосомно-рецесивний;
- Синдром Луї - Бар - атаксія-телеангіектазії;
- Синдром Віскотта-Олдріча - екзема, тромбоцитопенія, інфекції;
- Гіпер-IgМ синдром;
- Імунодефіцит, зчеплений з дефіцитом аденозин-дезамінази (АДА);
- Імунодефіцит, зчеплений з дефіцитом пурин-нуклеозид-фосфорилази
(ПНФ);
- Синдром голих лімфоцитів – зниження Т-хелперів (CD4+), відсутність на
лімфоцитах МНСI та II кл.
95
 Тяжкий комбінований імунодефіцит
Існують дві форми:
а) Х- зчеплений тип ТКІД (Швейцарський тип) з
б) Аутосомно-рецесивний тип ТКІД з
- дефіцитом тирозинкінази ZAP-70;
- дефіцитом JAK-3;
- дефектностью генів, що кодують RAG-1 і RAG-2.
- Визначення TREC і КREC в лімфоцитах. Знижені як TREC, так КREC в
лімфоцитах.
Характерні лімфоцитопенія, гіпоплазія тимуса, зниження кількісного вмісту Т і В-
лімфоцитів в крові і зниження їх функціональної активності. Зміст гранулоцитів і
еритроцитів в периферичної крові знаходиться в межах норми. У дітей відсутні
шкірні реакції уповільненого типу і пригнічена продукція антитіл на специфічні
антигени. Зміст IgА, М, G в крові знижений.
Лікування: трансплантація кісткового мозку, клітин ембріональної печінки,
стовбурових клітин периферичної крові і комплексу - тимус - грудина.
 Синдром Луї-Бар (іуннодефіцит з
атаксією-телеангіектазією)

Захворювання пов'язане з дефектом киназ, що

беруть участь в регуляції клітинного циклу,
успадковується аутосомно-рецесивно. Дефект
локалізована в хромосомі 11q22.

Захворювання починається у віці 3-5 років. Виявляється у вигляді

телеангіоектазій, ламкості капілярів, в першу чергу шкіри і очей, атаксії (труднощі
підтримки рівноваги), рецидивних інфекцій носових пазух і легенів вірусної і
бактерійної природи. Спостерігається відставання в розумовому розвитку.
В імунному статусі відзначаються: зменшення вмісту Т-лімфоцитів, знижений
рівень IgА, IgЕ, іноді IgG2, знижена відповідь в РБТЛ на мітогени (ФГА) і
бактеріальні антигени. Хворі здатні доживати до 20-40 років.
Лікування. Пересадка гемопоетичних тканини; препарати гормонів тимуса;
препарати імуноглобулінів для в/в введення. Симптоматичні засоби.
 Синдром Віскотта-Олдрича
Захворювання виникає тільки у хлопчиків (Х-звязаний
тип захворювання), характерне порушення активації
CD4+ и CD8+- клітин, продукції IgМ до капсулярних
бактерій (не виробляються антитіла до полісахаридів,
нормальний рівень Т- и В-лімфоцитів в крові, нормальна
концентрація в сироватці IgG і гіперглобулінемія А и Е.

Характерна тріада симптомів: тромбоцитопенія, екзема, часті піогенні інфекції з

6-місячного віку. Захворюванея зпочатку проявляється геморагічними
кровотечами, які локалізуються переважно в кишковику і проявляються домішками
крові в калі (діарея з кровью). Діти мають петехіальні висипки. З 1 року
появляється екзема. У дітей развиваються отити, ангіни, назофарингити, гнійний
риніт, конюктивіт, які перетікають з септицемією. Захворювання закінчується
розвитком фатальної інфекції чи лімфопроліферативним процесом.
Лікування. Симптоматична терапія. Пересадка гемопоетичної тканини. Введення
гаммаглобулину. В лікуванні інфекційних ускладнень застосовуються
противомікробні препарати. Перевага віддається внутрішньовенному і
ентеральному шляхам введення препаратів.
 Класифікація первинних імунодефіцитів (продовження)
IV. Дефіцит системи фагоцитів:
•Хронічний гранулематоз;
•Синдром Чедіака –Хігасі;
•С-м Джоба – гіперімуноглобулінемія Е і холодні абсцеси;

99
 Кількісні і якісні дефекти фагоцитів
- Спадкові нейтропенії,
- циклична нейтропенія,
- Гранулематозна хвороба (порушення кілерної функції нейтрофілів і
моноцитів, формування інфекційних гранульом, особливо в
лімфовузлах, печінці і легенях),
- дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази нейтрофілів,
- синдром «лінивих фагоцитів» (синдром Чедіака– Хігассі).

100
ХРОНіЧНА ГРАНУЛЕМАТОЗНА ХВОРОБА (функціональні порушення нейтрофілів)
(Код МКБ 10: D71)
Принарождений імунодефіцит фагоцитарного ланцюга з порушенням функції
НАДФ-оксидазної системи фагоцитів, що приводить до незавершеного фагоцитозу
з утворенням гранульом і наступними клінічними проявами: гнійні інфекції шкіри,
підшкірно-жирової клітчатки, лімфатичних вузлів, деструктивні пневмонії,
остеоміеліт, абсцеси печінки і др.
Ускладнення БЦЖ в вигляді БЦЖ-иту, генералізованої БЦЖ- інфекції.
Критерії діагностики
ЛАБОРАТОРНІ
Зниження функціональної властивості нейтрофілів в спонтанному і
стимульованному НСТ-тесті.
Порушення "кисневого збурення" при хемілюмінісцентному дослідженні
активованих нейтрофілів
ПІДТВЕРЖДУЮЧІ
Мутаціії в генах gp91, gp22, p47, p67 phox.
Виявлення у родичів чоловічогї статі по линії матері аномального НСТ- тесту чи
порушення «кисневого збурення" 101
 Хронічний гранулематоз
Виділяють Х-звязану форму, яка
діагностується у 70% хворих, і аутосомно-
рецесивну форму, яка спостерігається у 30 %
хворих.
Захворювання може вперше проявитися
як в дитячому віці, так у в дорослих.

Характерні гнійничкові інфільтрати на шкірі, екзематозний дерматит навколо

рота. Запальні гранульоми і абсцеси виникають в різних органах (частіше всього в
легенях), развивається гепато- и спленомегалія, збільшуються лімфатичні вузлм.
Поява гранульом повязана з неспроможністю фагоцитів (нейтрофілів і макрофагів)
до кіллінгу і переварюванню поглинених мікроорганізмів (St.aureus, Serratia,
Esherichia, Pseudomonas), які виробляють перекис водню (каталазо-
позитивних). Лікування симптоматичне.
Хворі з хронічним гранулематозом (ХГ) потребують постійної (пожиттєвої)
антибактеріальної терапії, яка потрібна навіть в період ремісії інфекційних проявів.
 Спадковий імунодефіцит системи фагоцитів: хронічна гранулематозна хвороба
Показник Результат Норма
Гемоглобін 130 Ж – 115 – 145, Ч – 132 - 164 г/л
Еритроцити 3,8 Ж – 3,7 – 4 ,7, Ч – 4,0 – 5,1 • 1012 /л
Тромбоцити 240 150 – 320 • 109 /л
ШОЕ 24 2 – 15 мм /год
Лейкоцити 15 4 – 9 Г/л
Нейтр. П\я С\я Еоз. Баз. Мон. Лімф. БГЛ Плаз.
43 – 71 % 1–4% 47-72% 0,5 – 5% 0 – 1% 3 – 9% 25 – 37% 1-5% 0 – 1%
2000-6500 80-400 2400-6550 80-370 20-80 90-720 1600-3000 80-500 20-80
69 6 58 2 1 5 23 1
9600 900 8700 300 150 750 3450 150
Імунологічні показники Результат Норма (ОД СІ) Імунологічні показники Результат Норма (ОД СІ)
CD-3 % 62 50 – 80 Ig G 15 8,0-18,0 г\л
Т- лімф. Абс. 2139 1000-2200
число
CD-4 % 35 33-46 Ig M 2,9 0,2-2,0 г\л
Т- хелп. Абс. число 1207 509-1571
CD-8 % 25 20-33 Ig A 2,8 0,3-3,0 г\л
Т- цитотокс. Абс. число 862 282-999
ІРІ CD4 /CD8 1,4 1,4-2,0 ЦІК 55 30 – 50 од. опт.
щільн.
CD-16 % 22 16 – 22 Поглинальна ФІ 35 60 – 80%
NK-клітини Абс. число 759 72-543 Активність ФЧ 0,9 1,5 – 3,5
CD-19 % 18 17-31 НСТ –тест Сп 2 До 10%
В-лімф Абс. число 621 109-532 Інд 4 -
РБТЛ Сп. - До 10% рез 2 16%
Інд. 10 50-70% Комплемент СН-50 50 30–60 гем.
103 од/мл
 Синдром Чедіака-
Хігассі (синдром
«лінивих фагоцитів»)

Аутосомно-рецесивне захворювання, характеризується тяжкими рецидивируючими

піогенними інфекціями шкіри (абсцеси щкіри і підшкірної клітчатки), органів дихання
(бронхіти, пневмонії, лімфоаденопатії), які визвані частіше всього стрептококами і
стафілококами. Развиток інфекцій повязано з утратою переварюючою властивостю
нейтрофілів в результаті порушення механізму вивільнення лізосомних ферментів в
фагосоми (фаголізосоми). Нейтрофіли таких хворих характеризуються наявністю
гігантських гранул (лізосом). Для хворих характерний частковий альбінізм очей і шкіри.
Виявляється порушення хемотаксису і переварюючої властивості нейтрофілів на фоні
нормального вмісту і функції Т- і В-лімфоцитів, а також рівня комплементу.
Лікування: симптоматичне з використанням антибіотиків. Важливі високі дози вітаміну
С (500 мг/добу). Прогноз несприятливий.
 Синдром Джоба (Синдром гіперімуно-
глобулінемії Е, гіпер-IgЕ с-м, Код D82.4 )
характеризується розвитком холодних (із-за відсутності
нормальної запальної реакції) абсцесів шкіри і підшкірної
клітчатки, лімфовузлів, частими гнійними отитами з холодним
перебігом. Часто спостерігається екзема. Загрозу
представляють тяжкі епізоди пневмоній, в т.ч. деструктивних,
абсцеси печінки.
Симптоми развиваються із-за порушення хемотаксису нейтрофілів, підвищеного
вивільнення під впливом гіперпродукції IgЕ із тучних клітин гістаміну, який блокує
розвиток запалення і хемотаксис нейтрофілів. Головний дефект при цій патології
заключається в неспроможності Т-хелперів 1 типу продукувати гама-інтерферон і
повязана з цим підвищена функція Т-хелперів 2 типу, а також гіперпродукція IgЕ, що і
обумовлює атипічний перебіг запалення.
Лікування направлене на попередження і усунення клінічних проявів захворювання,
головним чином інфекційних. Рідше потребує лікування дерматит і патологічні переломи.
Хворі з синдромом Джоба потребують постійної (пожиттєвої) антимікробної терапії.
Хворі постійно отримують триметоприм-сульфаметоксазол, чи чередування пероральних
антибіотиків широкого спектру дії в поєднанні з антимікотичними препаратами в віковій
дозировці (інтраконазол, флуконазол). Показано застосування індукторів інтерферону.
 Дефіцит системи комплемента – спадковий ангіонабряк
Генетичний дефект в системі комплемента може проявляться в повній
відсутності якого-небудь компонента комплемента чи в зниженні його кількості,
що вказує на порушення не в структурному, а в регуляторному гені. Види
дефіцитів: дефіцит С1, С2, С3, С4, С5-С9 компонентів, дефіцит С1 – інгибітора
комплемента.
Дефекти в генах кодуючих С1, С4, С2, обумовлюють схильність до
імунокомплексної патології (СЧВ, гломерулонефриту); дефіцит С3 – до розвитку
рецидивуючої піогенної інфекції (пневмоній, септицемій, отитів, менінгітів і др.);
дефіцит С5-С9 – до рецидивуючої гонококкової (нейссеріальної) інфекції.
Дефіцит С1-інгібітора комплемента проявляеться вродженим ангіоневротичним
набряком; зниження кількості чи функції С1 інгібітора комплемента (С1-естерази).
Відмічається високий рівень С4. Хворі страждають на пневмонію, менінгіт,
синусит, отит, септицемію.
Лікування: в гострий період – переливання нативної чи свіжозамороженої
плазми. При набряку гортані - негайна госпіталізація хворого в хірургічну чи
клініку ЛОР-хвороб). Профілактика - даназол (данол) по 600 мг на добу, потім
знижують до 200 мг на добу.
СПАДКОВИЙ АНГІОНЕВРОТИЧНИЙ НАБРЯК
 Мутації гена SERPING1 при спадковому ангіонабряку

• СAН 1 типу (85% випадків) - делеція в гені, припинення трансляції,

утворення стоп-кодону. С1-інгібітор комплемента відсутній або
концентрація знижена.
• САН 2 типу (15% випадків) - точкова мутація в позиції аргінін 444
локусу, який кодує «реактивний центр» − активну
зв'язуючу/розділяючу ділянку молекули. С1-інгібітор комплемента
присутній (концентрація може бути вище норми), але не функціонує
– функція різко знижена.
• САН 3 типу (поширеність ...?) - взагалі інший ген! Мутація в гені F12.

108
 Діагностика СAН
• Пацієнт К. Незначне зниження концентрації С1-інгібітора.
• У 8 екзоні виявлена гетерозиготна точкова міссенс-мутація
(заміна) G-> A 57.381.876 (раніше не описана), призводить до
заміни Gln442Arg.

Санкт-петербурзький центр діагностики і лікування первинних імунодефіцитів,

109
проф. А.А. Тотолян
 Діагностика СAН
• Пацієнт Т. Концентрація C1-інгібітору в межах норми, активність
<60% від норми.
• У 8 екзоні виявлена гетерозиготна точкова міссенс-мутація
(заміна) G-> A 57.614.516 (rs4926), призводить до заміни
Val480Met.

Санкт-петербурзький центр діагностики і лікування первинних імунодефіцитів,

проф. А.А. Тотолян 110
 Генна діагностика первинних імунодефіцитів
Генетичний дефект Форма первинного імунодефіцита
Btk XLA (X-зчеплена агамаглобулінемія) с-м Брутона
RAG1/RAG2 SCID (тяжкі комбіновані імунодефіицити)

ICOS,TACI, BAFF-R, CVID (загальна вариабільна імунна недостатність)

CD19
WAS WAS (Віскотта-Олдріч синдром)

CYBB CGD (хронічна гранулематозна хвороба)

STAT-3, DOCK 8, ТУК 2 Гіпер-IgE синдром

Тести для скринінгу первинного імунодефіцита

TREC - скринінг Т-клітинних імунодефіцитів.
KREC - скринінг В-клітинних імунодефіцитів.
111
Вимірювання TREC та KREC при скринінгу новонароджених на ПІД

112
113
114
115
Генетична діагностика
• Ідентифікація мутацій у генах Btk, RAG1, RAG2, WAS, CYBB
• Виявлення мутацій у
- ICOS.TACI.BAFF-R.CD19,
- TYK 2. ДОК 8. Гени STAT-3
• Вимірювання TREC та KREC при скринінгу новонароджених на ПІД

116
Норми

117
118
Дякую за увагу