Метаболизъм на калций и фосфати.

Остеопороза

M. Драгнева
Медицинска биохимия
 Роля на Са2+ в тялото

Стуктурен компонент на костната тъкан

Ключова роля при мускулното съкращение

Са2+ йони влияят на пропускливостта на клетъчната мембрана

за Na+ и K+ йони

Реулират йонните помпи

Участват в процеса на кръвосъсирване

Важни вторични посредници

 Количество и разпределение на калция в
тялото

 Средно 1000 g Ca у възрастни индивиди.

 Основно депо са костите – 99% от общото количество:

- 99% от Ca в костите е като неразтворим хидроксиапатит

- 1% като фосфатни соли – лесно се обменя и участва в

регулацията на Са концентрация в плазмата

 Плазмен Са – 1% от общото количество:

Несвързан йонизиран Са – около 50%;
свързан с белтъци (главно албумин) – около 45%;
недисоцииращи се комплекси с цитрат, сулфат, фосфат и карбонат (5%).

с храната и водата;
от костната тъкан при резорбция.
 Плазмени концентрации на Ca2+ 8.5-10 mg/dL.
 Калциева хомеостаза

депо бъбрек
кости

Отлагане на Са2+
Са2+ в
кръвта
резорбция на Са2+
1000 g Са2+
в костите

набавяне абсорбиран в
загуба на
кръвта Са2+ екскреция Са2+
с урината
Са2+
с храната
загуба на Са2+
с изпражненията
тънко черво
 Запаси от калций

 Основно място на отлагане на Са2+ са костите.

 Част от Са2+ се натрупва вътре в клетките (ендоплазмен

ретикулум, митохондрии).

 Костите се образуват от остеобластни клетки, които

синтезират колаген, който след това се минерализира с
калций и фосфати (хидроксиапатит).

 Костите се деминерализират (разграждат) от остеокласти,

които секретират киселина, което води до освобождаване
на калции и фосфати обратно в кръвния ток.

 Има постоянна обмяна на калций между костите и кръвта.

 Екскреция на калций

 Основно място на Ca2+ екскреция в тялото са бъбреците.

 Скоростта на Ca 2+ екскреция и реабсорбция в бъбреците е

строго регулиран процес.

 Регулацията на абсорбцията, отлагането в костите и

екскрецията на Ca2+ води до поддържането на калциевата
хомеостаза.

 Важната роля, която калцият играе в широк спектър от

клетъчни процеси определя необходимостта концентрацията
му вътре и извън клетката да се поддържа в тесни граници.

 Това се постига посредсвом система от сложни механизми.

 Регулация на концентрацията на
вътреклетъчния калций

 Регулацията на клетъчната Ca2+ хомеостаза е също така строго

регулирана, както и на извънклетъчната.

 Цитоплазмената [Ca2+] е приблизително 1/1000 от

извънклетъчната.

 Депа на вътреклетъчен калций са ретикулума и митохондриите.

 Система от йонни помпи контролира цитоплазмената [Ca2+].

След изтичане на Ca2+ в цитоплазмата, той активно се
изпомпва в депата, в които се натрупва и така цитоплазмената
му концентарция се поддържа ниска.
 Извънклетъчен калций

 Когато концентрацията на извънклетъчен калций се понижи под

нормата, възбудимостта на нервната система се повишава поради
повишена пропускливост на невроналните мембрани за натрий.

 Тази свръхвъзбудимост води до тетанични контракции.

 Свързването на Ca2+ към албумина е pH зависимо.

 Острата алкалоза повишава свързването на Ca2+ към белтъците и

понижава нивата на йонизиран Ca2+.

 Пациенти с остра респираторна алкалоза имат повишена нервна

възбудимост и получават припадъци поради понижен йонизиран Ca2+
в плазмата.
 Фосфатите в кръвта и костите

 Регулацията на P е тясно свързана с Ca в тялото.

 P е важен минерал, съставна част на АТФ, цАМФ и др.

Концентрацията на PO4 в плазмата е 3.0-4.5 mg/dL.

87% е разтворим, 35% свързан към различни йони и 52%
йонизиран.

 13% са в неразтворима форма:

 85-90% в костите под формата на апатит.
 Останалата част е под форма на АТФ, цАМФ и белтъци
 Типове костни клетки

 Остеобласти – диференцираните клетки, които формират

костите като секретират матрикс (колаген), върху който се
отлагат Ca2+ и PO43- йони.

 Остеоцити, зрелите костни клетки, обгърнати от костно

вещество.

 Остеокласти – големи клетки с множество ядра, получени

от сливането на моноцити. Функцията им е да резорбират
костите.
 предшественици на остеобластите

повърхностни остеобласти
активни
остеобласти

матрикс

минерализирана
кост каналикули

остеоцити

синцитиален
процес

резорбция

остеокласт
сливане
повърхностни остеобласти

моноцити-прекурсори
 Хормонален контрол на Ca2+

 Три хормона регулират концентрацията на Ca2+ и три органа

участват в Ca2+ хомеостаза – тънко черво, кости и бъбреци .

 Паратиреоиден хормон (паратхормон, PTH), 1,25-

дихидроксивитамин D3 (витамин D3), и калцитонин
регулират Ca2+ абсорбция, реабсорбция, екскреция и
резорбция.

 Освен това, много други хормони повлияват образуването и

резорбцията на костната тъкан.
 Витамин D (калцитриол)

 Витамин D, след активирането му до 1,25-дихидрокси

витамин D3 е основният регулатор на Ca2+.

 Хората си набавят витамин D по два пътя:

 Витамин D се синтезира в кожата при облъчване с UV светлина
 Поема се с храната

 Витамин D е липидно разтворим хормон и се свързва с

ядрен рецептор подобно н стероидните хормони.


 Тъй като е неразтворим във вода, в кръвта се пренася

свързан към a-глобулин.

 Витамин D има множество прицелни гени.

Витамин D (калцитриол)
 Витамин D (калцитриол) – механизъм на действие

 Мишени – тънки черва, бъбрек, кости

 В червата – индуцира експресията на Са2+ – пренасящи белтъци,

които подпомагат усвояването на калций и фосфати от лумена
на червото.

 В бъбреци – стимулира реабсорбцията на калций и фосфати.

 При недостатъчност на калцитриол – нарушена минерализация

на костите – развитие на остеомалация и рахит.
 Витамин D - функции

 Основната функция на 1,25-(OH)2-D е да стимулира

абсорбцията на Ca2+ в тънките черва.
 1,25-(OH)2-D индуцира синтезата на Ca2+ свързващи белтъци,
които улавят Ca2+, буферират високите Ca2+ концентрации по
време на първоначалната абсорбция и позволяват Ca2+ да се
абсорбират срещу висок Ca2+ градиент.

 В костите, остеобластите, но не и остеокластите имат

рецептори за витамин D.
 1,25-(OH)2-D стимулира остеобластите да произведат
паракринен сигнал, който активира остеокластите да
резорбират Ca2+ от костния матрикс.
 Връзка с клиниката

Витамин D-зависим рахит тип II

Мутация в 1,25-(OH)2-D рецептора
Заболяването се характеризира с нарушена абсорбция на калция в
тънкото черво.
Води до рахит или остеомалация въпреки повишените нива на 1,25-

(OH)2-D в циркулацията.
 Паратиреоиден хормон (PTH)

 PTH се синтезира и секретира от паратиреоидната жлеза

 PTH има основна роля в Ca2+ хомеостаза при човек.
 Регулация на PTH

 Секрецията на PTH е в отговор на минимални промени на

плазмените концентрации на Ca2+ в рамките на секунди.

 Специфичен рецептор за калций върху мембраната на

паратиреоидните клетки улавя променените концентрации на Ca2+
в извънклетъчната среда.

 Калциевият рецептор е типичен рецептор, сдвоен с G-белтък.

 Активираният G-белтък активира фосфолипаза C и инхибира

аденилат циклазата – в резултат се повишава вътреклетъчният
Ca2+ посредством синтеза на инозитолфосфати и се понижава
цАМФ, което възпрепятства екзоцитозата на PTH от секреторните
мехурчета.
 Функции на PTH

 Най-общо функцията на PTH е да повиши плазмените

концентрации на Сa2+ и да понижи плазмените нива на
фосфатните йони.

 В костите PTH стимулира Ca2+ резорбция

 В дисталните каналчета на бъбреците РТН стимулира Ca2+

реабсорбция и инхибира реабсорбцията на фосфат (т.е.
стимулира неговата екскреция).

 Индиректно PTH влияе върху абсорбцията на Сa2+ в червото

стимулирайки синтезата на 1,25-(OH)2- витамин D.
 Първичен хиперпаратиреоидизъм
 Нарушена калциева хомеостаза поради повишена секреция на
PTH (аденоматозна или туморна паратиреоидна тъкан).

 Честота – 3 на 1000 в общата популация, 21 на 1000 при жени

след менопауза.

 Развива се хиперкалцемия в резултат на PTH-индуцирана

костна резорбция, абсорбция на Сa2+ в червата и бъбречна
реабсорбция.

 Патофизиология - "stone, bone, and stomach-pain"

- нарушена бъбречна функция, камъни, полиурия
- остеомалация, остеопороза, артрит
- нарушено храносмилане, запек
- психиатрични проблеми – летаргия, депресия до кома
 Вторичен хиперпаратиреоидизъм

 Среща се при хронична бъбречна недостатъчност и дефицит на

витамин D3

 Съпровожда се с хипокалцемия, резултат от понижено усвояване на

Са2+ в червата, поради невъзможността да се образува калцитриол от
увредените бъбреци.

 Увеличава се секрецията на паратхормон, който не може да

нормализира концентрацията на Са2+ в плазмата. Хиперфосфатемия.

 Развитие на остеопороза.
 Малигнена хиперкалцемия

 Наблюдава се повишена костна резорбция чрез един от

следните механизми:

 Синтеза на 1,25-(OH)2-D от туморните клетки.

 Локална остеолитична калцемия – метастазите на тумора в

костите отделят цитокини, стимулиращи остеокластите
 20%- 30% от туморите (най-често рак на гърдата и

белия дроб, както и при мултиплена миелома).

 Хуморална хиперкалцемия – свръхекспресия на PTH-

подобен белтък (РТН related protein, PTHrP) от туморните
клетки.
 Хипопаратиреоидизъм

 Хипокалцемия при неадекватен отговор на понижени нива

на Сa2+ от основните регулатори витамин D – РТН.

 Хипокалцемията е мултифакторна, но винаги е свързана с

недостатъчна функция на паратиреоидните жлези (след
операции на щитовидната или околощитовидните жлези)

 Понижените нива на Сa2+ водят до нарушения в мускулното

съкращение (тетанични конвулсии) и предаването на
нервните импулси (нарушения дори в автономните функции
на нервната система – сърдечна дейност, дишане)
 Калцитонин

 Основна функция – понижава плазмените нива на Ca2+.

 Докато PTH и витамин D водят до повишаване на плазмения

Ca2+- само калцитонина води до понижаване на Ca2+.

 Синтезира се и се секретира от парафоликулните клетки на

щитовидната жлеза.

 Основният сигнал за секреция на калцитонин е повишаване

на плазмените концентрации на Ca2+.

 Калцитонинът е физиологичен антагонист на PTH по

отношение на Ca2+ хомеостаза.
 Функции на калцитонина

 Основната функция на калцитонина е върху костния

метаболизъм.

 Той инхибира активността на остеокластите, което води до

понижена резорбция на костната тъкан и понижена
концентрация на Ca2+ в плазмата.

 Отделянето на калцитонина се стимулира от повишена

концентрация на Ca2+ в плазмата.

 Секреция на калцитонин се причинява и от

храносмилателните хормони гастрин и холецистокинин,
чийто нива се повишават по време на храносмилането.
 Калцитонин – роля в моделирането на костите
 Ролята на калцитонина в метаболитния контрол на Ca2+ не е
напълно изяснена – вероятно е по-съществена ролята му в
моделирането на костите.

 Използва се в клиничната практика при лечение на

хиперкалцемия и костни заболявания, при които се цели трайно
подтискане на остеокластната резорбция на костната тъкан.

 Хроничният излишък на калцитонин не води до хипокалцемия,

както и отстраняването на парафоликулните клетки не води до
хиперкалцемия. PTH и витамин D имат доминираща роля.

 Изглежда има значение за ремоделирането на костите и не

толкова съществена роля в регулацията на Ca2+ хомеостаза.
 Други фактори, повлияващи Ca2+ метаболизъм

 Естрогени и андрогени: стимулират формирането на костите

през пубертета.

 Естогените инхибират PTH-стимулираната резорбция на костите.

 Естрогените повишават нивата на калцитонин.

 Остеобластите имат естрогенови рецептори и отговарят на

естрогенов стимул с нарастване на костната тъкан.

 Жени в менопауза (ниски нива на естрогени) имат повишен риск

от развитие на остеопороза и костни фрактури.
 Остеопороза

Заболяване на скелета, характеризиращо се с

понижена костна маса и нарушена архитектура
на костната тъкан, водещо до повишена чупливост
на костите и повищена честота на костни фрактури.

Честота: 1 от 3 жени и 1 от 12 мъже.

Първична:
Тип I – след менопауза при жени (ж:м 6:1)

Тип II – сенилна – над 75 години (ж:м 2:1)

Вторична – на всяка възраст, еднаква честота

 Остеопороза

Рискови фактори и причини:

I.След менопауза и сенилна (първична остеопороза)
- понижени нива на полови хормони (естрогени и андрогени);
- лоши хранителни навици през репродуктивния период (15-45 години)
(продукти с ниски нива на калций, тютюнопушене, алкохол,
безалкохолни напитки;
- наследствени фактори и расова принадлежност (кавказка раса)
II.Вторична остеопороза :
1. Лекарства: стероиди, хронична употреба на хепарин,
антиконвулсанти, химиотерапия.
2. Липса на физически натоварвания (заседнал начин на живот).
3. Клинични състояния: анорексия, ранна менопауза,
хипертиреоидизъм, хиперпаратиреоидизъм, хипогонадизъм,
трансплантация, хронична бъбречна недостатъчност и др.
Гръбначен прешлен на 40- и 92-годишна жена
 Остеопороза

Терапия при установена остеопороза:

Добавки от калций + вит. D

Минимален дневен прием на калций – с храната или като добавка.

Витамин D се препоръчва на всички възрастни с риск

от развитие на остеопороза.
= 4.5 чаши мляко

Вит. D: препоръчителна Ca2+: препоръчителна

дневна доза = 600-800 IU. дневна доза = 1400 mg
 Остеопороза

Хормонзаместителна терапия (OESTROGEN):

За превенция, както и за забавяне и лечение на съществуваща остеопороза.

Дози, еквивалентни на 0.625mg of Premarin, повищават костната плътност

с 2% на година.

Прием в продължение на 5-10 години понижава вероятността от фрактури

с 50%.
Нежелани ефекти: ендометриален карцином, рак на гърдата, влагалищно
кръвотечение.
Други предимства: изчезват симптомите на менопауза, сърдечно-съдова
протекция.
 Остеопороза
Бисфосфонати:
Синтетични аналози на неорганичния пирофосфат. Инхибират костната
резорбция от остеокластите.

Alendronate (Fosamax)
Понижава честотата на фрактури на таза, китките и гръбначните
прешлени при жени след менопауза.
Странични ефекти – езофагеални, бъбречни проблеми
Доза -10mg на ден поне 30 мин преди закуска и изправена поза за 30 мин

Disodium Etidronate (Didronel)

Etidronate е ефективен в понижаване на честотата на гръбначни фрактури
Доза - disodium etidronate 400mg веднъж дневно.
 Варфарин (Warfarin)

Антикоагулант – след едногодишен прием – 60% повишен риск от

фрактури при мъже. Понижава се костната плътност.

Некроза на меките тъкани

Кървене

Калцификация на атрериите и клапите

Тератогенен ефект – преминава през плацентата, причинява кървене

на плода, води до stillbirth, преждевременно раждане

Фетален варфаринов синдром – скелетни увреждания, брахидактилия,

сколиоза (прием през първия триместър на бременността).
Проблеми с нервната система, очни дефекти – прием в късна бременност.
Дентин, емайл, пулпа
 Enamel

 most highly mineralized tissue

 96% mineral, 4% water

 inorganic crystalline calcium

phosphate – hydroxyapatite

 various ions like strontium,

magnesium, lead and fluoride
are present at some point
during enamel formation

 enamel is very brittle but the

underlying dentin provides
some resilience
Amelogenesis
 two-step process

 first step produces a partially mineralized enamel –

approximately 30% mineralized

 second step involves an influx of additional mineral content –

coincident with the removal of organic material and water –
results in 96% mineralization

 the influx of mineral results in growth of the crystals in width

and thickness
 ameloblasts – derived from the inner dental epithelium
 secrete matrix proteins that are responsible for creating and
maintaining and extracellular environment favorable to mineral
deposition
Mineral pathway
 introduction of minerals span the secretory and maturation
phases
 calcium moves from the blood supply through the enamel organ
to reach the enamel
 a smooth tubular network has been described that is found in
ABs and opens onto the enamel
 this network is similar to the ER/sarcoplasmic reticulum
 calcium is likely to be routed from high-capacity stores
associated with the ER
 no matrix vesicle are associated with mineralization – as is the
basis for collagen-based mineralized tissues like bone
 almost an immediate formation of crystallites within the enamel
secreted against the dentin – so there is no pre-enamel
Dentin – basic structure
 first deposited as a layer of pre-dentin – unmineralized matrix
 principally collagen and noncollagenous components – similar to osteoid
 has an elastic quality that is important to the functioning of the tooth – the
elasticity provides flexibility and prevents fracture of the overlying more brittle
enamel
 has a yellowish color
 gradually mineralizes to form dentin – as noncollagenous proteins are
incorporated at the mineralization front
 mature dentin – 70% inorganic, 20% organic, 10% water by weight
 inorganic – hydroxyapatite in the form of small plates
 organic – collagen types I, III and V with small amounts of lipids and
noncollagenous matrix proteins
 the NCMPs pack the space between the CN fibers and accumulate along the periphery
of the dentinal tubules
 dentin phosphoprotein, sialoprotein, matrix protein, osteonectin/SPARC, osteocalcin,
osteopontin, proteoglycans and some serum proteins
 the ODs also for a short time make amelogenin
 CN type I acts as a scaffold for the accomodation of a large amount of mineral in the
holes and pores of the fibrils
 the NCMPs regulate mineral deposition along CNI fibrils – acting as activators or inhibitors
Pulp
 Odontoblasts
 line the periphery of the pulp chamber
 extend a process into the dentin – narrows as it reaches the dentin
 larger in the crown region
 columnar in the crown region of the fully developed tooth
 more cuboidal at the midpoint of the pulp chamber
 the morphology reflects their activity – the more active the more elongated
they are – with more cytoplasm
 transition from the active (elongated) to a resting stage (more stubby)
 the resting stage is also called the aged stage
 active ODs within the pulp have prominent organelles with multiple vesicles
 the Golgi apparatus is located on the dentinal side of the nucleus
 the nucleus has multiple nucleoli (enhanced ribosome synthesis)
 CN pathway is similar to that of the pulp fibroblasts
 CNs and non-CN proteins are packaged into secretory granules for
exocytosis
 the non-CN proteins are the same as those found in the dentin
 held to one another via gap junctions (lateral sides), tight junctions and
desmosomes
Pulp
 Fibroblasts
 greatest number
 numerous in the coronal portion
of the pulp
 form the cell-rich zone
 form and maintain the pulp matrix
– CN fibers and ground substance
 in young pulp the fibroblasts are
active and have extensive
cytoplasm and organelles
 decrease in size with age and they
flatten
 Ectomesenchymal cells
 undifferentiated cells of the pulp
 depending on the stimulus – give
rise to the ODs or fibroblasts of
the pulp
 Macrophages
 Lymphocytes
 Dendritic cells