Синдром на Клайнфелтър и други анеуплоидии на половите хромозоми

Име на заболяването и синоними:

Синдром на Klinefelter (KS) – XXY мъже – XX мъже – XXYY- мъже – XXXY мъже –
XXXXY мъже
Определение
Наименованието “Синдром на Klinefelter” описва група от хромозомни заболявания,
при която се установява най-малко една извънредна Х хромозома към нормални мъжки
кариотип 46,XY. Класическата и най-честа форма се характеризира с кариотип 47,
XXY. По-рядко при мъжете, суспектни за КС, се установяват по-различни кариотипи:
48,XXYY; 48,XXXY и 49,XXXXY.

Въведение
През 1942 д-р Harry Klinefelter публикува съобщение за 9 мъже със следното съчетание
на симптоми: тестикуларна дисгенезия, повишени уринни гонадотропини,
микроорхидизъм, евнухоидни пропорции, азооспермия и гинекомастия. Заболяването
се описва като ендокринен проблем с неизвестна етиология, до 1959, когато Jacobs et al
установяват допълнителна Х хромозома и съответно кариотип 47, XXY при болни с
това заболяване. В началото на 70-те голям брой центрове започват масов скрининг за
полови хромозомни аномалии, тъй като се установява нужда от повече информация за
развитието на децата с този синдром. Ранните изследвания върху мъже с XXY са много
противоречиви, тъй като масовите скрининги са осъществявани в затвори и заведения
за умствено изостанали. Те показват повишен риск от ментален дефицит и
поведенчески проблеми. В последните проучвания се установява, че повечето засегнати
момчета са с намалени говорни и езикови умения, както и със затруднения в четенето.
Повечето, но не всички XXY мъже са инфертилни, с малки тестиси, повишен брой
Лайдигови клетки, тубуларна склероза и различно изразена интерстициална фиброза.
Обикновено спермограмата показва азоспермия, а серумните нива на тестостерона са
ниско-нормални или ниски.

Диагностични критерии
За поставяне на диагнозата е необходимо цитогенетично изследване. По-тежката
клинична картина обикновено е свързана с по-тежки хромозомни нарушения. Анализ
на периферни левкоцити, амниоцити или хорионни въси пренатално се използват за
доказване на заболяването. Ако диагнозата не е поставена преди раждането,
заболяването при 47, XXY мъжете може да се прояви с различни клинични симптоми,
които зависят от възрастта. В ранното детство може да се направи хромозомен анализ
поради наличие на хипоспадия, микропенис или крипторхизъм. По-късно може да се
наблюдава забавяне на развитието и особено на експресивните езикови умения. При
учениците се установява забавяне на езиковото развитие, промени с обучението,
поведенчески и социални нарушения. Заболяването у юноши може да се открие във
връзка със забавяне на пубертетното развитие, евнухоидни пропорции, гинекомастия
или малки тестиси. Възрастните най-често се изследват за това заболяване поради
инфертилитет или туморни образувания на гърдите.
Епидемиология
XXY анеуплоидията е най-честият дефект на половите хромозоми у хора с честота
около 1 на 500 мъже. Другите полови хромозомни анеуплоидии 48,XXYY и 48,XXXY
са много по-редки и се установяват при съответно 1 /17 000 и 1/50 000 момчета.
Честотата на генотипа 49,XXXXY е 1 на 85 000 до 100,000 момчета.
Клинична картина
A. Соматични характеристики
Момчетата с 47,XXY кариотип имат разнообразни фенотипни характеристики, като
липсва характерен лицев дисморфизъм, поради което те не могат да се различат от
здравите си връстници. Малкият обем тестиси е единственият соматичен белег при
синдрома на Клайнфелтър. Наличието на гинекомастия, евнухоидни пропорции и рядко
окосмяване може да се среща, но не е задължителен признак.
Растеж и развитие
Засегнатите деца имат нормален ръст, тегло и обиколка на главата. Растежът им е най-
значим между 5и 8-годишна възраст, като средният окончателен ръст достига 179.2 +
6.2 cm. Засегнатите индивиди имат по-дълги крайници от здравите мъже.
Вторични полови характеристики
Много 47, XXY момчета отключват на пръв поглед нормален пубертет, като
съществува тенденция за намаляване на нивата на тестостерона в късната юношеска и
младата възраст. С намаляването на андрогенната продукция вторичните полови
признаци могат да не се развият напълно, възможно е развитие на гинекомастия и
евнухоидни пропорции, както и персистиране на оскъдно телесно, лицево и пубисно
окосмяване. Докладваната честота на гинекомастия при синдрома на Клайнфелтър
варира между 56% и 88%.
Гонади
Характерни симптоми при мъжете с 47 ХXY са малките меки тестиси с повишени
гонадотропини. Тестикуларният обем е обичайно по –малък от 10мл след пубертета.
Фертилитет
Въпреки че повечето пациенти със синдром на Клайнфелтър са инфертилни,
съществуват няколко съобщения за постигнати бременности в семействата на такива
болни, най-вече при мозаечните форми. С напредването на асистираните
репродуктивни технологии и въвеждането на интрацитоплазмената спермална
инжекция след екстракция на сперматозоиди от тестисите, е значително увеличен
шансът на пациентите с немозаечни форми да станат бащи. Изследване при 42 мъже
със синдром на Клайнфелтър показва, че екстракцията на сперма е успешна при 72%, а
69% имат адекватна сперма за осъществяване на ICSI. Следователно този метод дава
нови възможности при мъжете с азооспермия и синдром на Клайнфелтър.
Б. Психологически характеристики
Интелигентност
При болните с КС са установени широки вариации в коефициента на интелигентност
(IQ) от много под до много над средните. При теста за интелигентност на Wechsler
вербалният IQ е обикновено по-нисък, което се свързва с намаление на вербалните
способности, слуховата памет и обработка.
Езиково развитие
Няколко лонгитудинални изследвания върху мъже с кариотип 47,XXY разкриват
тенденция към езиков дефицит, което често причинява проблеми в училище. Често тези
момчета изостават при усвояване на езика и са склонни да произнасят със закъснение
отделни думи. Обикновени експресивните умения страдат в по-голяма степен
отколкото способността за разбиране.
Поведение и личност
Личността на мъжете с кариотип 47,XXY може да бъде много различна. Според едно от
проучванията тези мъже са незрели и резервирани, като трудно общуват с околните,
докато според други изследвания те са приятелски настроени, помагат на околните и се
държат добре с тях. Повечето са описвани като тихи и чувствителни. Повечето мъже с
кариотип 47,XXY смятат, че са по-чувствителни и несигурни в отношенията.
Повишена честота на тревожност, депресии и зависимости от токсични вещества са
описани при подрастващи с кариотип 47,XXY. Трудностите при усвояването на езици
вероятно допринасят за поведенческите и социални проблеми.
В. Усложнения
• относителният риск от карцином на гърдата при синдром на Клайнфелтър е
значително повишен /над 200 пъти/. Една от причините може би е значително
повишеното съотношение естрадиол/тестостерон у тези мъже в сравнение със здравите,
което се свързва с увеличена конверсия на тестостерона в естрадиол при мъжете с този
синдром.
• Често със синдрома се свързват ендокринни усложнения като захарен диабет,
хипотироидизъм и хипопаратиреоидизъм.
• По-чести са и някои автоимунни заболявания като системен лупус и ревматоиден
артрит, чиято честота у мъжете с Клайнфелтър е сравнима с тази у жените.
• Развитието на варикозни вени и язви на крайниците може да се дължи на венозна
стаза.
• Намалена костна плътност се среща при 25% от пациентите с Клайнфелтър и е
резултат от намалено костно формиране, увеличена костна резорбция и или
хипогонадизъм.

Етиология

Извънредната X хромозома при мъжете със синдром на Клайнфелтър възниква

спорадично при мейотично неразделяне по време на първото или второто делене в
гаметогенезата или при неразделяне по време на митозата в развиващата се зигота.
Вероятността за неправилно разделяне се увеличава с напредване на възрастта на
майката. Ефектите върху менталното и физическото развитие се увеличават с
увеличаване на допълнителните Х-хромозоми. Всяка извънредна X - хромозома се
свързва с намаляване на коефициента на интелигентност с 15-16 пункта, като се засяга
предимно речта и по-точно умението за изразяване.
Диагноза
Кариотипният анализ на периферна кръв е златният стандарт за доказване на синдрома.
Характерни са повишените нива на ЛХ, ФСХ и естрадиола, както и долнограничните
концентрации на тестостерона.
Диференциална диагноза
Клиничните прояви на синдрома често са вариабилни. При наличие на следните
признаци у мъже може да бъде показана кариограма:
• малки тестиси;
• инфертилитет;
• гинекомастия;
• евнухоидни пропорции;
• забавяне в развитието;
• говорни и езикови нарушения
• проблеми в обучението;
• психосоциални нарушения;
• проблеми в поведението;
Необходимо е изключването на другите видове хипогонадизъм.

Медико-генетична консултация
Рискът от повторна поява на синдрома е не по-висок от този в общата популация.
Неразделянето на хромозомите не се среща с повишена честота в определни семейства.
Пренатална диагноза
Синдромът на Клайнфелтър може да бъде диагностициран пренатално чрез
амниоцентеза и цитогенетично изследване на амниотична течност. Родителите трябва
да бъдат консултирани като им се предостави изчерпателна информация.

Лечение
Заместване с тестостерон
Заместителното лечение с андрогени трябва да започне ж пубертетаAndrogen
replacement therapy should begin at puberty,
around age 12 years, in increasing dosage sufficient to
maintain age appropriate serum concentrations of testosterone,
estradiol, FSH, and LH. Androgen replacement
promotes normalization of body proportions or development
of normal secondary sex characteristics, but does not
treat infertility, gynecomastia, and small testes. Testosterone
replacement also results in general improvement in
behavior and work performance [23]. Testosterone also
has beneficial long-term effects that might reduce the risk
of osteoporosis, autoimmune disease, and breast cancer
[24].
Speech therapy
Early identification and anticipatory guidance are important
in boys with 47,XXY. Early speech/language therapy
is particularly essential in helping the child to develop
skills in the understanding and production of more complex
language.
Physical therapy
Physical therapy should be considered for boys who have
hypotonia or delayed in gross motor skills which may
impact the muscle tone, balance, and coordination.
Occupational therapy
If boys with 47,XXY have fine motor dyspraxia, occupational
therapy should be recommended. In addition, an
occupational therapist may benefit infants with 47,XXY
who have feeding problems or difficulty with latching on
or sucking.
Educational services
Males with 47,XXY should receive a comprehensive psychoeducational
evaluation to assess their areas of strengths
and weaknesses. The information obtain from this evaluation
may be helpful in planning appropriate resources
and classroom placement. Consultation with a developmental-
behavioral pediatrician is suggested.
Other sex chromosomal aneuploidies
48,XXYY
Males with 48,XXYY are often tall, with an adult height
above 6 feet. They may have an eunuchoid habitus with
long legs, sparse body hair, small testicles and penis,
hypergonadotropic hypogonadism, and gynecomastia.
Peripheral vascular disease may result in leg ulcers and
varicosities. Their IQ level is in the range of 60–80, with
delayed speech and they are at risk for academic, behavioral,
and social deficits. They are usually shy but can be
aggressive and impulsive [10,25,26]. In a study of 16
males with 48,XXYY compared to 9 males with 47,XXY
between the ages of 5 and 20, findings indicate that
48,XXYY males have verbal and full scale IQ's significantly
lower than males with 47,XXY [27]. 48,XXYY males are
also prone to have problems with hyperactivity, aggression,
conduct, and depression compared to males with
47,XXY. Their mean scores in these areas are in the clinically
significant range and males with 47,XXY have scores
in the average range. Furthermore, 48,XXYY males have
significantly lower adaptive functioning than males with
47,XXY [27].
48,XXXY
Males with 48,XXXY chromosome karyotype can be average
or tall stature with ocular hypertelorism, flat nasal
bridge, radioulnar synostosis, fifth-finger clinodactyly,
and small penis and testicles with hypergonadotropic
hypogonadism. Their IQs are usually between 40 and 60,
with severely delayed speech. Their behavior is often
immature and consistent with their IQ level, and they are
typically described as passive, cooperative, and not particularly
aggressive [10,25,26].
49,XXXXY
Males with 49,XXXXY are severely affected. They manifest
microcephaly with short stature, ocular hypertelorism, flat
nasal bridge, and upslanting palpebral fissures. They may
also have a bifid uvula, cleft palate, heart defect (usually
patent ductus arteriosus), radioulnar synostosis, genu valgum,
pes cavus, fifth-finger clinodactyly, hypotonia with
lax joints, and small genitalia with hypergonadotropic
hypogonadism. Their IQ ranges between 20 to 60. They
tend to be shy and friendly, with occasional irritability
and temper tantrums, low frustration tolerance, and difficulty
changing routines [10,25,26].