29. Дисморфология и тератогенеза – Р.

Тинчева
29.1. Синдроми с нисък ръст
29.2. Синдроми с висок ръст
29.3. Синдроми с характерен лицев дисморфизъм
29.4. Аномалии на ръцете и краката
29.5. Аномалии на кожата и космената покривка
29.6. Аномалии на гръбначния стълб
29.7. Аномалии на развитието при тератогенни въздействия

Вродената аномалия е дефект, който е налице при раждането, но не винаги може да се

диагностицира веднага. Клинично може да се прояви през различни периоди от живота. Тя
може да бъде причинена от генетични фактори - хромозомни аномалии, единични генни
мутации (унаследени или нови мутации), от фактори на средата (инфекции, алкохол,
медикаменти, на които е била изложена бременната жена) или да има мултифакторна
етиология. В голяма част от случаите причината остава неясна.
Приблизително 0.7% от новородените деца се раждат с множествени малформации или
структурни дефекти, които представляват вродено нарушение на морфогенезата. Терминът
дисморфология е въведен за първи път от Dr. David W. Smith през 60-те години като метод
за описание на вродените малформации.
При 2 до 3% от новородените се наблюдават една или повече значими малформации. До
края на първата година този процент се удвоява поради диагностицирането на
малформации, които не се откриват непосредствено след раждането - вродени сърдечни
аномалии, аномалии на отделителната система. Вродените аномалии са чести и имат
голямо значение за заболяемостта и смъртността в детската възраст. Разпознаването на
нормалните морфологични варианти, големите и малките аномалии е изключително важно
за диагностичния процес. При около 4% от популацията се наблюдават варианти на
нормата, които нямат медицинско значение.
Етиология на вродените аномалии
Генетични причини:
- единични генни мутации (точкови мутации, делеции, инсерции, инверсии, генен
импринтинг);
- мутации, определящи contiguous gene синдроми
- хромозомни аберации, причиняващи хромозомни болести (анеуплоидии,
дупликации, инверсии, транслокации)
- спорадични мутации, настъпили по време на гаметогенезата (най-често тризомии)
или унаследени мутации в членове на рискови фамилии (балансирани хромозомни
аберации, предадени в потомството в небалансиран вид), нуклеарни ДНК мутации
(унаследяващи се АР, АД и Х свързани), митохондриални ДНК мутации (майчино
унаследяване).
Негенетични причини:

1
 - радиация - увреждане на ДНК. Развиват се характерни дисморфични стигми -
микроцефалия, изоставане във физическото и нервно-психическото развитие;
- лекарства - thalidomide (талидомидна ембриопатия:- фокомелия, загуба на слуха,
назален хемангиом, дуоденална стеноза), retinoic acid, phenytoin, methotrexate;
- заболявания на бременната жена - алкохолизъм, водещ до алкохолна фетопатия;
диабет, тъй като хиперглицемията в първия триместър има тератогенен ефект (жени
с преконцептуален диабет имат три пъти по-висок риск за вродени малформации в
поколението, като особено висока е честотата на caudal regression syndrome -
непълно образуване на каудалната част на фетуса); фенилкетонурия при нелекувани
жени по време на бременността (болни от фенилкетонурия могат да родят деца с
вродени аномалии, - микроцефалия, вродени сърдечни аномалии, нарушения в
растежа);
- вродени инфекции като рубеола, CMV инфекция, токсоплазмоза.
Вродени аномалии с неизвестна етиология
Класификация на вродените аномалии
Малформацията е първичен морфологичен дефект, резултат от вътрешно нарушен
процес на развитие в клетките или тъканите, изграждащи определен орган или система:
- повишена морфогенеза – полидактилия;
- непълна морфогенеза – аплазия, хипоплазия, непълно срастване.
Този дефект може да бъде причинен от хромозомни аберации като синдрома на Даун,
тризомия 18, cri-du-chat синдром, моногенни нарушения като Apert синдром и синдрома на
Марфан или да бъде резултат от много фактори като напр. при вродените сърдечни
аномалии и цепките на устата и небцето.
А. Малки малформации
Те имат предимно козметично значение (четирипръстна бразда, клинодактилия, коси очни
цепки, криви стъпала). Срещат се при около 4% от новородените. Наблюдават се в
рамките на множество дисморфични синдроми. Наличието на три и повече малки
малформации налага търсенето и на голяма малформация, засягаща сърцето, мозъка,
бъбреците или скелета. Диагнозата при повечето дисморфични синдроми се базира на
специфична комбинация от малки малформации, като определени малки малформации
насочват към подлежаща голяма малформация. Характерният дисморфизъм при синдрома
на Down е комбинация от много (над 100) малки малформации.
Важно е да се подчертае, че наличието на една малка малформация няма медицинско
значение. Те се срещат при 13.4% от новородените и при само 3% от тях са в комбинация с
голяма малформация. Две малки малформации се срещат при 0.8% от новородените като
при 11% от тях има и голяма малформация. Три или повече малки малформации се срещат
при 0.5% от новородените и в 90% са свързани с голяма малформация. Комбинацията от
голяма и няколко малки малформации при дете с изоставане в развитието, нисък ръст и
микроцефалия е суспектна за хромозомна болест или малформативен синдром. (Фиг. 29.1
а, б, в)

2
 (а) (б) (в)

Фиг. 29.1 Малки малформации – а) Четирипръстна бразда б). Клинодактилия в) Pes equinovarus

Б. Големи малформации
Като големи малформации се определят структурните аномалии, които имат медицинско
значение. Тяхната честота е по-висока в спонтанните аборти. При 2% до 3% от фетусите в
20 г.с. се наблюдават големи малформации - дефекти на невралната тръба (anencephalia,
spina bifida, encephalocele), междукамерен дефект, гастросхизис (Фиг. 29.2), двустранна
бъбречна агенезия.

Фиг. 29.2 Гастросхизис

Вродени аномалии на нервна система.

Те могат да бъдат дефекти на невралната тръба (anencephaly, spina bifida), encephalocele и
микроцефалия. По-голямата част от новородените с дефект на невралната тръба са от
семейства без фамилна обремененост, но раждането им повишава риска за повторение на
аномалията. Микроцефалията може да бъде резултат от хромозомни аберации или генни
мутации, от майчина инфекция или тератогенен ефект по време нa бременността.
Цепки на устата с или без цепки на небцето.
Повечето от случаите с цепка на устата с или без цепка на небцето имат мултифакторна
генеза, но една част от тях са симптом на хромозомна болест или моногенен синдром.
(Фиг. 29.3)

3
Фиг. 29.3 Цепка на устата

Вродени сърдечни аномалии.

Те са свързани с определени синдроми - напр. синдром на Down (trisomy 21), синдром на
Turner. Те са чест симптом и при рубеолната ембриопатия, феталния алкохолен синдром,
ембриопатията в резултат на лечение на бременната с антиконвулсанти. Наблюдават се
неспецифични сърдечни дефекти, аномалии на сърдечните клапи, декстрокардия,
аномалии на аортата, пулмонална атрезия. Единичната умбиликална артерия обикновено е
свързана с множествени вродени аномалии.
Аномалии на очите - варират от пълна агенезия на очната ябълка, колобома, катаракта до
птоза на клепачите.
Агенезия и хипоплазия на белия дроб, ларинкса/или трахеята, бронхите са по-рядко
срещащи се аномалии за разлика от атрезията на хоаните.
Аномалии на външните полови органи. Най-честата аномалия на външните полови
органи са крипторхизма и хипоспадията (Фиг. 29.4).

Фиг. 29.4 Хипоспадия

Кожни аномалии. Те включват хемангиоми (доброкачествен тумор от кръвоносни

съдове), невуси, epidermolysis bullosa с различна по тежест проява. Най-чести са родовите
петна и кожните израстъци (Фиг. 29.5).

4
Фиг. 29.5 Преаурикуларни израстъци при синдрома на Goldenhar

Аномалии на крайниците- аномалии на пръстите (polydactyly, syndactyly, clinodactyly)

(Фиг. 29.6), вродена луксация на тазобедрените стави, деформации на стъпалото(varus,
valgus, and clubfoot), скъсяване или редукция на крайници.

(а) (б)

Фиг. 29.6 (а) Полидактилия (б) Синдактилия

Деформация - нарушена форма или положение на част от тялото причинена от механична

причина без редукция на части от тялото. Тя е резултат от действието на външни или
вътрешни биомеханични фактори върху фетуса, които водят до структурни аномалии.
Продължителното седалищно предлежание на плода може да доведе до структурни
аномалии - луксация на тазобедрените стави, деформация на стъпалата, промяна в
конфигурацията на главата. Обструкцията на уретрата води до олигохидрамнион
(намаление на около плодната течност, която в основата си е урина, отделена от фетуса),
който е причина за оформянето на специфичен лицев дисморфизъм (Potter facies)
(Фиг.29.7) и артрогрипоза (ограничена ставна подвижност).

Фиг. 29.7 Плагиоцефалия ....... Potter facies

Други деформации са - аномалии на матката, олигохидрамнион, двуплодна бременност,

неврологични или аномалии на съединителната тъкан на плода. Срещат се при около 2.0 %
от новородените. Имат добра прогноза и малък риск за повторение.

5
Дисрупция - морфологичен дефект причинен от механично нарушение на нормално
протичащ процес на развитие (редукция на крайници, причинена от амниотични върви или
съдови аномалии) (Фиг. 29.8)

Фиг. 29.8 Редукция на пръсти от амниотични върви

Дисплазия- нарушена организация на клетките в тъкани - ектодермалната дисплазия води

до нарушения на кожата, зъбите (Фиг. 29.9), ноктите, косата.

Фиг. 29.9 Ектодермална дисплазия (хиподонтия)

Секвенция - структурен дефект или механичен фактор, който може да доведе до

множествени вторични аномалии (Pierеe Robin sequence, oligohydramnios sequence) (Фиг.
29.10). При секвенцията се наблюдава каскада от ефекти, настъпили в резултат на
първичен дефект. При Pierеe Robin секвенцията се касае за хипоплазия на мандибулата,
която е причина за разположение на езика нагоре, което пък е причина за незатваряне на
небцето - развиват се микрогнатия, цепка на небцето и глосоптоза, която може да стане
причина за обструкция на дихателните пътища.

Фиг. 29.10 Pierce Robin sequence

6
Асоциация- Касае се за комбинация от три или повече първични дефекта засягащи
различни части на тялото, чиято честота на съвместна проява не е достатъчна, за да се
определи като синдром.
VATER асоциация – вертебрални аномалии, атрезия на ануса, трахеоезофагеална фистула,
атрезия на езофага и дефект на лъчевата кост.
CHARGE асоциация (Фиг. 29.11)- колобома на ириса или ретината, вродена сърдечна
аномалия, атрезия на хоаните, изоставане в нервно- психическото и физическото развитие,
аномалии на външните полови органи, ушни аномалии.

Фиг. 29.11 CHARGE асоциация- характерен фенотип

Дисморфични синдроми
За дисморфичен синдром трябва да се мисли при:
- нарушен растеж или пропорции;
- наличие на дисморфични стигми или вродени аномалии;
- недиференцирани външни полови органи или нарушено пубертетно развитие;
- изоставане в нервно-психическото и в говорното развитие;
- нарушена нервно мускулна функция;
- слепота, глухота;
- регрес в развитието, поведенчески аномалии.
Синдромът е повтаряща се комбинация от множествени вродени аномалии (големи и
малки малформации), засягащи две или повече ембриологично различни части на тялото,
които се срещат заедно достатъчно често, за да бъдат определени клинично като отделна
нозологична единица (Down Syndrome, Apert Syndrome).
Видове синдроми:

7
 - - хромозомни – Down синдром;
- - моногенни – Marfan синдром;
- - екзогенно обусловени – рубеолна ембриопатия;
- - с неясна етиология.
Клиничен подход при диагнозата на вродените аномалии
- - Точна УЗ диагноза;
- - Адекватно следене на бременността;
- - Определяне на асоцираните аномалии;
- - Адекватна генетична консултация;
- - Пренатална диагноза при нужда.
Диагнозата да не се поставя в родилната зала, а след:
- - Точен клиничен преглед;
- - Търсене на асоциирани аномалии;
- - Кариотипиране;
- - Фотоснимка;
- - Рентгеново изследване при нужда;
Медико-генетична консултация - съмнението за дисморфичен синдром налага насочване
на пациента към генетична консултация, запознаване на родителите с проблема и
изграждане на внимателна прогноза:
- - Подчертаване на нормалното в развитието на детето;
- - Адекватно описание на патологичните белези без широка ДД;
- - Поставяне на диагноза само при сигурни критерии.
Соматичен статус при съмнение за малформативен синдром
Големите аномалии се диагностицират веднага след раждането, докато малките могат да
бъдат пропуснати.
Един и същ дисморфичен белег или комбинация от няколко може да се срещне като:
- - изолирана аномалия;
- - симптом на синдром;
- - белег на хромозомна болест;
- - моногенна болест;
- - многофакторно заболяване;
- - да е резултат от тератогенен ефект.
Определянето на телесните пропорции (отношението на дължината на крайниците към
дължината на тялото) може да ни даде важна информация. Средата на тялото при

8
новородено се намира приблизително на нивото на пъпа. Когато детето расте тази точка се
смъква надолу и при възрастен индивид е на нивото на горния ръб на симфизата
Отношението горен сегмент (от главата до симфизата) към долен сегмент(от симфизата до
пода) е около 92, което показва, че краката са малко по-дълги от тялото. Дължината на
разпънатите ръце обикновено е равна на височината.
29.1. Синдроми с нисък ръст

Ахондроплазия -4p16.3. (Фиг. 29.12)

Нисък ръст
Макроцефалия
Депресия на носа
Проминиращо чело
Хипоплазия на средната част на лицето
Къси крайници
Проминираща мандибула
Малки кубоидни прешлени
Лумбална лордоза
Длан като тризъбец
Нормален интелект
80 – 90 % нови мутации

Фиг. 29.12 Дете с ахондроплазия

Друга форма на ниския ръст е диастрофичния дварфизъм, който доскоро се смяташе като
вариант на ахондроплазията. Сега е ясно, че се касае за отделно заболяване с характерни
дисморфични стигми, което се унаследява автозомно рецесивно.
Когато едно автозомно-доменантно заболяване е резултат от нова мутация, то може да
имитира автозомно-рецесивен тип на унаследяване, тъй като и в двата случая родителите
са фенотипно здрави. В семейство, родило дете с ахондроплазия, резултат от нова
мутация, рискът за следващите деца е равен на популационния. Когато роденото дете е с
диастрофичен дварфизъм, рискът за всяко следващо дете е 25%. Този пример илюстрира
колко важно е поставянето на точна етиологична диагноза на вродените аномалии за
ефективността на генетичната консултация.
Синдромът на Turner е описан за първи път през 1938 от и една от най-честите хромозомни
болести (Фиг. 29.13). Честотата му е 1 на 2000 живородени момичета. При около 15% от
спонтанните аборти се открива кариотип 45 X.

Нисък ръст
Синдром на Turner Лимфедем на дланите и стъпалата;
Птоза на клепачите;
9 Широк гръден кош;
Pterigium coli;
Лошо развитие на вторичните полови
белези;
Фиг. 29.13 Ниска линия на окосмяването

29.2. Синдроми с висок ръст

Синдром на Marfan- 15q21.1 (Фиг. 29.14)

Висок ръст
Арахнодактилия;
Дълги тънки крайници;
Сублуксация на очните лещи;
Дилатация на аортната основа;
Хиперфлексибилитет на ставите;
Тесен лицев череп;
Пролапс на митралната клапа;
Сколиоза.

Фиг. 29.14 Пациент със синдром на Марфан

От синдромите с висок ръст добре познат е Marfan syndrome. Характерно за пациентите е

високия ръст с по-голяма дължина на крайниците от тялото. Другите характерни стигми са
хипермобилитет на ставите, арахнодактилия (дълги пръсти), кардиоваскуларни аномалии,
вкл.аневризма на аортата и дилатация на основата на аортната клапа (аортна
инсуфициенция), дислокация на очните лещи. Когато тези основни стигми са налице не е
трудно поставянето на диагнозата. Много често фамилната анамнеза дава данни за други

10
близки родственици със същите проблеми. По-трудно е поставянето на диагнозата при
малки деца и липса на фамилна обремененост. Пълното разгръщане на клиничната картина
настъпва с възрастта, затова проследяването на пациенти със съмнение за синдрома на
Марфан е изключително важно.
29.3. Синдроми с характерен лицев дисморфизъм
Лицевите дисморфични стигми са изключително важен източник на информация за
поставяне на диагнозата Дисморфичен синдром. Тук място имат точните измервания на
разстоянието между вътрешните, външните ъгли на очите и двете пупили и сравнението
им с нормите. Очните цепки трябва да бъдат разположени хоризонтално, наклонът нагоре
или надолу може да бъде част от дисморфичен синдром. Тяхната дължина обикновено е
равна на разстоянието между вътрешните очни ъгли. За хипотелоризъм говорим, когато
разстояние между очните ябълки е намалено, а за хипертелоризъм, когато е увеличено.
Кожната гънка, която минава по вътрешния очен ъгъл се нарича епикант. Дължината на
очните цепки се измерва от външния до вътрешния ръб и е нормално 1.8см при раждането.
Техния размер расте до 8-9 годишна възраст. Късите очни цепки са индиректен белег за
нарушен растеж на мозъка (алкохолен синдром).
Носът се описва като дълъг или къс с проминираща, широка или депресирана основа или
есктравертирани ноздри.
Ушите могат да бъдат ниско разположени, ротирани назад или стърчащи.
Устните се описват като пълни или тънки, с обърнати надолу ъгли или с цепка.
Разстоянието от ноздрите до горната устна се нарича филтрум и може да бъде дълъг или
къс. Небцето маже да бъде нормално, високо или с цепка.
Брадичката може да бъде проминираща- прогнатизъм или малка и разположена назад-
ретрогнатия.
Определени са и нормите за обиколката на главата, които се променят с възрастта.
Микроцефалия е обиколка на главата под втория персентил. Когато обиколката на главата
е над 98 персентила говорим за макроцефалия. Формата на главата може също да бъде
патологично променена поради преждевременно срастване на черепните шевове -
краниостеноза. Брахицефалията се характеризира с малък предно-заден диаметър,
долихоцефалията - с дълъг предно-заден диаметър, а тригоноцефалията – с триъгълна
форма на черепа.
Акроцефалия; Краниосиностозис;
Екзофталм; Коси очни цепки;
Хипертелоризъм;
Максиларна хипоплазия; Прогнатизъм;
Нос като папагалска човка;
Леко ИНПР.

Фиг. 29.15 Пациентка със синдром на Crouzon- 10q.26

Лицева асиметрия; Хипоплазия на мандибулата;

Преаурикуларни висулки; Аномалии на ушната мида;
Макростомия;
Аномалии на прешлените-Полупрешлени;
11
Глухота от проводен тип;
Рядко ИНПР.
Фиг. 29.16 Синдром на Goldenhar- 14q32

29.4. Аномалии на ръцете и краката

Късите пръсти се описват с термина брахидактилия. Дължината на третия пръст на ръката
обикновено е равна на широчината на дланта. Арахнодактилия - дълги пръсти,
клинодактилия - дъгообразно изкривен пръст най-често засяга петия пръст, синдактилия -
срастване между пръстите (най-често трети и четвърти на ръката и втори и трети на
стъпалото)(Фиг. 29.17), полидактилия - допълнителен пръст (преаксиална, когато е преди
палеца и постаксиална, когато е след петия пръст).

Фиг. 29.17 Синдактилия при синдром на Apert

Тези аномалии на пръстите могат да се съпровождат или не от диспластични нокти.

Всички пръсти имат по две линии на сгъване с изключение на палеца, който има малка
средна фаланга. Дланта има две хоризонтални линии и една дъгообразна, свързваща
палеца с показалеца. Тези линии обикновено са налице в 12 г.с. При синдрома на Даун
поради късите кости на дланта и пръстите се наблюдава една т.н.четирипръстна бразда
която минава през цялата широчина на дланта.
Палмарните линии си оформят между 10-14 г.с. Липсата им е белег за нарушени движения
на ръцете на фетуса в този период. Те могат да бъдат резултат от увреждане на нерви,
кости, мускули или сухожилия. Вероятно нарушените движения са вторичен резултат от
нарушена мозъчна функция.
29.5. Аномалии на кожата и космената покривка
Те са много важен белег. Пигментните нарушения като хемангиоми, cafe-au-lait петна или
линейни пигментации и депигментации трябва винаги да бъдат отбелязвани (Фиг. 29.18).
Аномалиите в окосмяването като алопеция (липса на коса по скалпа), синофрис (сключени
вежди), ниско окосмяване на врата или свръхокосмяване на лицето, крайниците или тялото
(хирзутизъм) са важен дисморфичен белег.

12
Фиг. 29.18 Acanthosis nigricans

29.6. Аномалии на гръбначния стълб. Други аномалии

Те са обикновено големи малформации и са налице още при раждането на детето –
аненцефалия (липса на мозъчен череп и мозък), енцефалоцеле (дефект на черепа с
излизане на мозъчно вещество във външния сак) и миеломенингоцеле (дефект на гр.стълб,
при който във външния сак се намира гръбначен мозък и обвивки. external sac). По- лека
форма аномалия на гръбначния стълб е spina bifida occulta, която може да се подозира при
по-обилно окосмяване на кожата над нея. Споменатите до тук дефекти спадат към
дефектите на невралната тръба.
Конфигурацията, големината и симетричността на гръдния кош са най-често променени
при костните дисплазии. Pectus carinatum (издаден напред стернум) и pectus excavatum
(хлътване на долната част на гръдния кош) са двете най- чести промени на конфигурацията
на гръдния кош. Увеличеното разстояние между мамилите и широкият гръден кош са
дисморфични белези характерни за синдрома на Turner. Развитието на гръдни жлези у
момчета или липса на такова развитие у момичета може да бъде важен симптом на
генетичен синдром.
Аномалиите на коремната стена включват omphalocele (разширен умбиликален пръстен с
пролабиране на черва в пъпната връв) и gastroschisis (кожен и мускулен дефект с
пролабиране на чревни бримки). Ако тези дефекти бъдат открити по време на ехографски
преглед на бременната жена е важно да се знае, че омфалоцелето се среща често при
хромозомни болести на плода и извършването на пренатална диагноза се препоръчва.
Умбиликалната или ингвиналните хернии са чест симптом при редица генетични болести.
Хепатомегалията е честа находка при лизозомните болести на натрупването.
Външните полови органи трябва категорично да бъдат определени като мъжки или
женски. Големи тестиси се наблюдават при момчета със синдрома на чуплива Х
хромозома, а малки тестиси се срещат при синдрома на Prader-Willi. Забавеното развитие
на вторичните полови белези е характерно за синдрома на Turner и синдрома на Klinefelter.
Недиференцирани външни полови органи се наблюдават при редица генетични състояния.
Те трябва да се диагностицират в неонаталния период, за да се изключи застрашаващото
живота състояние на вродена надбъбречна хиперплазия.
29.7. Аномалии на развитието при тератогенни въздействия
Всеки агент може да има тератогенен ефект и да доведе до появата на малформации. Този
ефект зависи от следните фактори:

13
 - време на действие – изключително важно е да се знае гестационната седмица, по
време на която е действал тератогенния фактор. Този ефект е особено патологичен
по време на диференциацията и морфогенезата - преди 14г.с (рубеолна
ембриопатия);
– дозата - данните за доза/ефект при човека все още не са достатъчни. Известно е
обаче, че майки-диабетички с добър контрол на кръвната захар през първия
триместър на бременността имат по-нисък риск да родят дете с аномалии в
сравнение с майки с лош контрол. Степента на разграждане на определен
медикамент от бременната и концентрацията му в плазмата вероятно играе роля при
определяне на неговият тератогенен ефект върху плода;
- генотипа на фетуса - има много примери за ролята на генотипа върху тератогенния
ефект. Фенитоинът е антиконвулсант с тератогенен ефект- кранио-фациални
аномалии, пре и постнатални аномалии в растежа, изоставане в нервно-
психическото развитие и аномалии на крайниците (фетален хидантоинов синдром).
Тератогенният му ефект е свързан с високото ниво на оксидативни метаболити,
които се разграждат от определени ензими. Тяхната активност е кодирана
генетично и определя отговора на организма към тератогенния агент-пълна
клинична картина на синдрома, лека проява или липса на тератогенен ефект;
- генотипа на майката – вродени аномалии при нелекувани майки, болни от
фенилкетонурия.

14
Действие на тератогените
Тератогените могат да действат по време на митотичното деление, синтеза на РНК или
протеиновия синтез, да доведат до дефицит на субстрат или енергия, да нарушат процеса
на мембранен транспорт, на специализация на клетките, да причинят промяна на
клетъчната повърхност или клетъчния матрикс. Шест до девет дни са необходими
оплоденото яйце да се имплантира в матката. От този момент нататък майката и ембриона
имат общо кръвообръщение и всеки тератоген в нейната кръв има възможност да окаже
своя ефект 10 до 14 дни след концепцията. Различните органи се формират през различни
периоди от ембрионалното развитие. Ако ефектът на даден тератоген е върху невралната
тръба той трябва да действа между 3.5 до 4.5 г.с.- времето, когато става нейното затваряне.
Ефектът на определени тератогени може да засегне различни клетъчни функции и да
доведе до появата на вродени аномалии, които да имитират известни дисморфични
синдроми. Увреждането може да бъде в посока на:
а) Повишена или намалена програмирана клетъчна смърт (ectrodactyly- липса на фаланги)
(Фиг. 29.19)

Фиг. 29.19 Ектродактилия

б) Влияние върху процесите на митоза (microcephaly, Rubella syndrome) (Фиг. 29.20)

Фиг. 29.20 Микроцефалия

в) Нарушено клетъчно взаимодействие (агенезия на бъбреци)

г) Нарушени свойства на клетъчната повърхност (cleft palate) (Фиг. 29.21)

15
Фиг. 29.21 Цепка на небцето

Клинични периоди на действие на тератогените

Една от най-важните характеристики на тератогените е, че те действат през определен
критичен период от развитието на организма.По време на прегаструлационния период
(blastocyst) ембрионът е рефрактерен към тератогени, но е изключително чувствителен към
токсини. В периодите на гаструлация и органогенеза ембрионът става избирателно
чувствителен към повечето тератогени. Критичният период е времето, когато даден орган,
система или тъкан имат максимална чувствителност към определен тератоген. Този
период обикновено кореспондира с времето на максимален растеж и морфогенеза. За
сърцето например този критичен период е между трета и пета гестационна седмици,
докато за външните гениталии той е между осма и девета. За мозъка се смята че той е
чувствителен към тератогени от началото на трета гестационна седмица до края на
бременността.
Вродените малформации са многофакторни по природа и са резултат от взаимодействието
между генома и фактори на средата. Известно е, че различните раси реагират различно на
действието на един и същ тератогенен фактор. Действието на тератогените зависи от
генетичната предиспозиция, те могат да взаимодействат с други тератогени или
нетератогенни нокси и да доведат до развитието на вродени аномалии при дози, които без
тези взаимодействия нямат тератогенен ефект. Експерименталните животински модели
могат да дадат информация за чувствителността на отделните тъкани и тератогенния ефект
на различните дози, да разкрият неговия клетъчен и биохимичен механизъм.
Популационните проучвания показват честотата на вродените аномалии, разликите между
отделните популации, влиянието на генотипа и ролята на дадени фактори на средата или
инфекциозни агенти за появата на определени вродени дисморфични синдроми.
Най-чести малформативни синдроми, резултат от тератогенни фактори
Фетален алкохолен синдром (FAS) (Фиг. 29.22 и Фиг. 29.23)
a) FAS е един от най-често срещаните дисморфични синдроми, поради две
причини: 2% от жените в детеродна възраст са алкохолици; ежедневната употребата на
100 мл алкохол води до появата на фетален алкохолен синдром.
б) Няма определен критичен период за развитието на фетален алкохолен синдром.
Основният метаболит от разграждането на етанола е ацеталдехида, който има по-силен
тератогенен ефект от самия етанол.

16
 в) Основните симптоми на феталния алкохолен синдром са изоставане в ръста,
микроцефалия, лицев дисморфизъм, сърдечни аномалии и изоставане в нервно-
психическото развитие.

епикант
Микроцефалия

Къси палпебрални
цепки
Ниско разположени уши
Плоска основа на носа
Малки уши
Аномалии
Тънка горна устна
Къс филтрум
Малка брадична

Фиг. 29.22 Схема на основните дисморфични стигми

Фиг. 29.23 Дете с фетален алкохолен синдром

Инфекциозни агенти като тератогенен фактор:

Цитомегаловирусна инфекция (CMV): Предава се посредством сексуален контакт и
телесни секрети. Инфекцията у възрастни може да бъде асимптоматична. Около 1% от
бременните жени са инфектирани, но само малък процент от тях раждат деца с клинични
симптоми на CMV инфекция- загуба на слуха, микроцефалия, изоставане в нервно-
психическото развитие, очни аномалии.
HIV инфекция: Най-голямата опасност е от предаване на вируса от майката на фетуса.
Лечението по време на бременността може значително да намали този риск.
Рубеола: Рубеолата се предава при контакт с назалната секреция на заразения индивид.
Инфекцията по време на бременността може да доведе до спонтанен аборт, а по време на
първия триместър е причина за появата на редица вродени дефекти- аномалии на очите,
загуба на слуха, сърдечни малформации, изоставане в психическото и физическото
развитие.
Сифилис: Инфекция, която се предава по полов път. Около половината от инфектираните
бременности завършват със спонтанен аборт. Характерните симптоми на вродения

17
сифилис са недоносеност, хепато-спленомегалия, анемия, жълтеница, кожни обриви,
изоставане в нервно-психическото развитие, слепота, глухота.
Токсоплазмоза: Предава се при контакт със сурово свинско месо или котешки фекалии.
Около 75% от инфектираните фетуси са асимптоматични. Клиничната картина включва
недоносеност, ниско тегло, хепато-спленомегалия, очни аномалии, изоставане в нервно-
психическото развитие и интеркраниални калцификати. Лечението по време на
бременността може да подобри прогнозата за новороденото.
Варицела: Представлява респираторна инфекция. Може да се предаде и чрез директен
контакт с обрива. Фетусите, заразени преди 20 г.с. имат около 2% риск да развият
симптомите на вродена варицела - кожни цикатрикси, дефект на мускули и крайници,
микроцефалия, слепота, гърчове, изоставане в нервно-психическото развитие. Ако
контактът е около раждането рискът за плода е около 25% .
Други тератогенни фактори:
Радиация- Доза от 5 рентгена приложена на бременна мишка може да доведе до различни
дефекти на нервната система и скелета и до мутации в герминативните клетки, които
могат да бъдат причина за вродени аномалии в поколението. Не е известна максималната
безопасна доза за човека, но се препоръчва бременната жена да не получава обща доза
лъчение по-голяма от 0.5 рентгена по време на цялата бременност.
Химикали и медикаменти- Много субстанции са токсични за ембриона, но нямат
тератогенен ефект.
От 1982 год.препаратът акутане (аналог на ретиноевата киселина) се е използвал за
лечение на акне от около 200 000 жени в репродуктивна възраст. В група от 59 фетуса от
бременни, ползвали този препарат 12 са абортирани спонтанно, а при 21 са установени
определени малформации - липсващи или диспластични уши, микрогнатия, цепка на
небцето, аномалии на аортната дъга.
По същото време валпроевата киселина започва да се използва като много успешен
антиконвулсант. Сега вече е известно, че лечението на бременни жени с този препарат
води до появата на вродени аномалии на сърцето, гениталиите, отделителната система,
ЦНС, а честотата на дефектите на невралната тръба (spina bifida) нарастват над 20 пъти.
Тератогенният ефект на валпроевата киселина не е напълно изяснен. Смята се, че повлиява
метаболизма на фолиевата киселина, която през последните години се приема от
бременните жени за профилактика на дефектите на невралната тръба.
Внезапната поява на голям брой редки вродени аномалии е причина за търсене на
евентуален тератогенен ефект. Случаите на фокомелия през 60-те години в Германия и
Австралия доведоха до откриване на тератогенния ефект на препарата талидомид,
използван при повръщане през първия триместър на бременността- периодът в който
фетусът е най-чувствителен към тератогени.
Не съществуват абсолютни тератогени, много агенти могат да имат тератогенен ефект при
определени условия. Дозата и времето на действие на определен фактор често определят
тежестта и типа на вродената аномалия.

18
При голям брой случаи обаче се налага във връзка със заболяване по време на
бременността да се прилага медикаментозно лечение. Това налага да се спазват следните
правила, за да се намали рискът от тератогенният ефект на медикамента върху ембриона:
- използване на възможно най-ниските дози;
- да се избягва едновременното приемане на няколко медикамента;
- да не се прилагат по възможност през първия триместър;
- да се осигури нормална биохимична среда за развитие на фетуса
(нормализиране нивото на фенилаланина у бъдещи майки 2-3 месеца преди
концепцията);
- да се търси възможно най-ефективното лечение;
- да си провежда профилактика с фолиева киселина.
Тютюнопушене: Постоянното излагане на цигарен дим намалява количеството на
кислорода, преминаващ през плацентата и може да доведе до раждането на недоносени
деца или деца с интраутеринна ретардация.
Прилагането на антиконвулсанти по време на бременността води до развитието на фетален
антиконвулсантен синдром. Приемането на валпроева киселина и карбамазепини в
ранните срокове на бременността е свързано с 1% риск за поява на spina bifida.
Майчин диабет: Повишеното ниво на кръвната захар в първия триместър увеличава риска
от вродени аномалии - сърдечни малформации, дефекти на гръбначния стълб и
крайниците, гастроинтестиналния и уринарния тракт и мъртвораждане. При лош контрол
на диабета рискът се увеличава до 25%. Майчината хипергликемия води и до увеличено
отделяне на инсулин от плода и образуване на по-голямо количество клетъчна и мастна
тъкан - децата на бременни с диабет се раждат с високо тегло за гестационната им възраст.
Гестационният диабет не води до развитието на вродени аномалии, тъй като нивото на
кръвната глюкоза се повишава след 24 гест. седмица.
Многофакторно унаследяване
Голяма част от вродените малформации и заболявания са резултат от едновременното
действие на генетични фактори и фактори на средата. Терминът многофакторно
унаследяване се използва за състояние, което е причинено от тези две причини. За разлика
от доминантните или рецесивни наследствени заболявания, многофакторните болести не
се унаследяват по определен начин. Те имат определен ход в семейството, но анализът на
родословното дърво не показва специфичен модел на предаване. Една част от
многофакторните заболявания са факт от действието на много генетични фактори и
ограничен брой фактори на средата. При други факторите на средата играят решаваща
роля, докато влиянието на генотипа е ограничено. Комбинацията от тях определя появата
и тежестта на заболяването.
Вродени аномалии, които се унаследяват като многофакторни болести са цепките на
устата и небцето, дефектите на невралната тръба, вродените сърдечни малформации.
Непрекъснати и прекъснати белези
Някои многофакторни белези се разглеждат като непрекъснати, тъй като имат
камбановидно разпределение в популацията. Те са количествени белези- например ръстът.
19
Други белези се разглеждат като прекъснати поради наличието на прагов ефект на двата
фактора, за да се проявят.- например цепките на устата. И в двата случая говорим за
предразположеност към развитие на определено състояние.
Пилорна стеноза
Пример за прекъснат многофакторен белег, който следва праговия модел е пилорната
стеноза. Характерните симптоми на тази аномалия са повръщане, констипация и загуба на
тегло. Честотата и е пет пъти по-висока при мъжкия пол. За да се прояви това заболяване
при жена е необходимо по-силно действие на комбинацията от генетични фактори и
фактори на средата. Синовете на жена с пилорна стеноза имат по-висок риск да бъдат
родени с тази аномалия от дъщерите. Причината е наличието на по-голям генетичен товар
идващ от майката и по ниският праг на предразположеност у мъжкия пол.
Примери за многофакторни болести
До 10% от новородените деца проявяван многофакторно унаследими болести през техния
живот. Алергични реакции, диабет, злокачествени заболявания, дефекти на невралната
тръба,пилорна стеноза, цепки на устата и небцето и др. са многофакторни заболявания.
Появата им е резултат от генетични фактори и фактори на средата.
Многофакторното унаследяване е изследвано за първи път от Galton.
Цепка на небцето
В ранното ембрионално развитие небните дъги са във вертикално положение. С развитието
на плода се увеличава големината на главата, нарастват езика и небните дъги, които се
обръщат хоризонтално. Това е критичният момент, в който те трябва да сраснат. Целият
този процес се контролира от генетични фактори и фактори на средата.
Дефекти на невралната тръба
Дефектите на невралната тръба са вродени аномалии, които са резултат на незатваряне на
невралната тръба до 28 ден след оплождането. Когато не се затвори предната част на
невралната тръба се получава най-тежкия, обикновено летален дефект- аненцефалия
(липса на мозъчен череп). Незатварянето на долната част на гръбначния стълб води до
появата на spina bifida. Тя може да бъде причина за развитието на различна по степен
пареза, липса на контрол върху тазовите резервоари и развитие на хидроцефалия.
Големината и локализацията на дефекта на гръбначния стълб определя тежестта на
симптомите. В много от случаите е наложителна оперативна корекция.
Унаследяването на дефектите на невралната тръба е многофакторно. Емпиричните данни
показват, че рискът за повторение при първа степен родственици на пациент с дефект на
невралната тръба е 3-5%. Вече е известно, че приемането на фолиева киселина три месеца
преди зачатието и през първия триместър на бременността намалява риска за появата на
тази тежка аномалия с 50 до 70%. Тези данни доказват, че един от факторите на средата,
който има значение за появата на заболяването е нивото но фолиевата киселина в
организма на бременната жена. Известно е обаче, че жени без дефицит на фолиева
киселина също раждат деца с дефект на невралната тръба, както и жени с дефицит могат
да родят здрави деца. Все още не е ясна взаимодействието между факторите на средата и
генетичните фактори за появата на тези аномалии. Изследванията са в посока на
установяване на гените, участващи в процеса. Близначни проучвания показват, че двата

20
еднояйчни близнаци по-често имат заедно дефект на невралната тръба, отколкото
разнояйчните. Известно е, че в семейство, в което има родено дете с ДНТ, рискът повторно
да се роди дете със същата аномалия нараства. Популационният риск е 1 на 1000, а в този
случай той нараства на 2-5%. Другите познати фактори на околната среда, които играят
решаваща роля са майчиният инсулин зависим диабет и лечението с определени
антиконвулсанти по време на бременността. Дефектите на невралната тръба могат да
бъдат част от клиничната картина и на познати хромозомни синдроми- тризомия 13,
тризомия 18, Meckel-Gruber синдром и др.

21