1.

Định nghĩa về coumarin

2. Phân loại, cấu trúc của 3 loại coumarin chính
3. Các tính chất lý hóa, sinh học của coumarin
4. Định tính coumarin trong dược liệu
5. Định lượng coumarin trong dược liệu
6. Các dược liệu tiêu biểu có coumarin
(Bạch chỉ, Tiền hồ, Mù u, Sài đất)
 1. ĐỊNH NGHĨA

Coumarin là những Δ’ của benzo -pyron (C6 – C3)

-pyron O
O
  
O O O O

O O

O O O
benzo -pyron O

benzo benzo
β-pyron -pyron
3
1. ĐỊNH NGHĨA

4
 2. NGUỒN GỐC

- Tự nhiên : Phân lập từ cây Coumaruna odorata

- Tổng hợp : Phản ứng Perkin

CHO H+
AcONa
Ac 2O O OH- O
OH OH O
ONa
coumarin

5
 3. PHÂN LOẠI – CẤU TRÚC

3.1. Nhóm coumarin chính danh (2 vòng)

umbelliferon

3.2. Nhóm furano-coumarin (3 vòng):

kiểu psoralen
kiểu angelicin

3.3. Nhóm pyrano-coumarin (3 vòng):

kiểu xanthyletin
kiểu seselin
6
 3.1. Coumarin chính danh

3.1.1. Dạng monomer (thường có –OH / C7)

6 HO 6

HO 7 O O HO 7 O O
OH Ph

umbeliferon esculetin Ac

O O

6 MeO 6
Warfarin
MeO 7 O O HO O O
7

herniarin scopoletin
7
 3.1. Coumarin chính danh
3.1.2. Dạng dimer
OH OH
4 4
Dicoumarol
O O O O

❖ Ban đầu : Phân lập từ cây Trifolium repens

❖ Hiện nay : Tổng hợp toàn phần.

❖ Đã được đưa vào Dược điển nhiều nước,

❖ Làm thuốc chống đông (trị huyết khối, nghẽn mạch)

❖ Chế phẩm : Sintrom 4 mg (Ciba Geigy)

8
3.2. Nhóm furano-coumarin
3.2.1. Phân nhóm psoralen (6,7-furanocoumarin)

9
3.2. Nhóm furano-coumarin
3.2.1. Phân nhóm psoralen (6,7-furanocoumarin)

psoralen bergaptol bergapten

OH OMe
5 5

O O O O
O O O O O

MeO 5
4' 5 5
5'
O O O O O O O O O
8 8 8
OH OMe

peucedanin xanthotoxol xanthotoxin

10
3.2. Nhóm furano-coumarin
3.2.2. Phân nhóm angelicin (7,8-furanocoumarin)
(

7
8

11
3.2. Nhóm furano-coumarin
3.2.2. Phân nhóm angelicin (7,8-furanocoumarin)

5 4
6 3

7
O O 2 O
1

angelicin**
OMe OMe
5 5
MeO 6 MeO 6

O O O O O O O O O

Iso-bergapten sphondin pimpinellin

12
3.3. Nhóm pyrano-coumarin
3.3.1. Phân nhóm xanthyletin (nhóm 6,7-pyranocoumarin)
OMe
5 5

O O O O O O O 8 O O
8
OMe

xanthyletin xanthoxyletin luvangentil

3.3.2. Phân nhóm seselin (nhóm 7,8-pyranocoumarin)

5 5
MeO 6
6

O O O O O O

seselin brailin 13
3.3. Nhóm pyrano-coumarin
3.3.3. Phân nhóm khellin (angular)
(nhóm dihydro 7,8-pyranocoumarin)

O O O O O O
3' 4' 3' 4'
OH OMe
OH OH

khelacton provismin

O O O O O O

OAc OAc
O O
CO CH CO CH
14
samidin visnadin***
3.4. Nhóm Coumaro - Flavonoid

coumarin

MeO O O

isoflavonoid
OH O
OH

Wedelolacton OH

(trong Sài đất)

MeO O

OH O
OH
OH
3.5. Các nhóm khác
3.5.1. các thành phần / tannin

OH OH
O O OH HO OH
HOOC

HO O O HO O O
OH OH

acid ellagic acid luteolic

16
3.5. Các nhóm khác
3.5.2. Các aflatoxin

O O R O R

O O O

O O O O O O

O O R O O

Là các độc tố thường gặp / nấm mốc,

đặc biệt là các nấm mốc ở vỏ hạt đậu phộng.
Nguy hiểm : gây ung thư gan !
17
3.5. Các nhóm khác

3.5.3. Các Iso - coumarin (ít quan trọng )

R

R'
O O
O O
O R O

coumarin isocoumarin

18
 nhóm coumarin . . . phân nhóm đại diện
umbelliferon
1. đơn giản (2 vòng) umbelliferon aesculetin
scopoletin
psoralen
2a. Furano thẳng (3V) Psoralen bergaptol (en)
xanthotoxol (in)
angelicin
2b. Furano angular (3V) Angelicin
sphondin
xanthyletin
3a. Pyrano thẳng (3V) Xanthyletin
xanthoxyletin
3b. Pyrano angular (3V) Seselin seselin
 4. LÝ TÍNH COUMARIN

❖ Nói chung : rất kém phân cực

❖ Đa số : dạng aglycon (hiếm khi glycosid)

❖ Thường kết tinh trắng, thơm.

❖ Dễ thăng hoa (# AQ), phát quang / UV 365 nm

❖ Kém bền / kiềm (mở vòng lacton).

❖ Một số : kém bền / UV 365, h

❖ dạng aglycon dễ tan / các dung môi kém phân cực

❖ dạng glycosid : tan được / nước nóng, cồn.

20
 5. CHIẾT XUẤT COUMARIN

Nói chung : dễ chiết (do coumarin kém phân cực)

5.1. Dùng dãy dung môi phân cực dần :

→ coumarin sẽ ra ở các phân đoạn đầu.
đôi khi : Lắc, thu dịch Et2O → tinh thể

5.2. Dùng kiềm loãng :

dịch chiết kiềm, cô đặc, acid hóa → coumarin 

21
 5. CHIẾT XUẤT COUMARIN

- Có thể loại tạp bằng d.dịch chì acetat

(trừ khi coumarin có o-diOH ở C6, C7).

- Có thể phân lập, tinh chế bằng SKC si-gel.

- Đôi khi : vi thăng hoa (nếu coumarin bền nhiệt)

- Có thể theo dõi coumarin trên si-gel / UV 365 nm

(phát huỳnh quang xanh dương / xanh lục sáng)

22
 Ví dụ : Chiết coumarin từ lá Leptotaenia

bột lá coumarin

EtOH, Δ lạnh

dịch cồn dịch lọc

BM lọc

cắn cồn dịch acid

nước nóng HCl

dịch nước nóng dịch đậm đặc

BM
23
 6. HÓA TÍNH, ĐỊNH TÍNH COUMARIN

6.1. Phản ứng của nhóm –OH phenol

BM
- Coumarin + d.dịch NaOH loãng tăng màu

- Coumarin có –OH phenol + dd. FeCl3 màu xanh

NH2OH
- Coumarin + + dd. FeCl3 màu xanh
OH−

24
6.2. Phản ứng tăng màu (đóng / mở vòng Lacton)

+ NaOH 10% + HCl

dịch BM trong
chiết hơn
đục
như
nhau
+ H2O + H2O

dịch BM
đục
chiết hơn
25
Cơ chế đóng – mở vòng Lacton của Coumarin

kém tan / nước acid tan / nước kiềm

(đục) (trong)
acid

COO
HO O O O O

kiềm

Nguyên tắc tinh chế coumarin

bằng phương pháp acid - base
26
6.3. Thử nghiệm vi thăng hoa

tinh thể

dược liệu

+ kiềm → không đỏ

+ Iod → (nâu tím)

phản ứng diazo (+)
27
6.4. Thử nghiệm huỳnh quang (trên giấy lọc)

2 1

OH−
dịch cồn
sấy

UV 365
sáng
nhôm như nhau

nhôm UV

3 4 5
28
 Cơ chế của thử nghiệm huỳnh quang

(coumarin)
HO O O

OH−

UV 365 COO

O O
COO
h O O

huỳnh quang yếu huỳnh quang mạnh

(coumarinat) (coumarat)
cis trans 29
 6.5. Phản ứng với thuốc thử diazo (Ar–N=N–Cl)

Ar N N
H 6 Cl H Ar N N
- -
HO 7 O O OH− COO OH− COO
HO OH HO OH

(đỏ cam)

Phản ứng cộng hợp vào H-6 (para đối với OH-1)

(ortho đối với OH-7)

30
6.6. Phổ UV coumarin 274 310

’ 7-OH 240, 253, 325

’ 5,7 di-OH 263 329

’ 6,7 di-OH 256, 262, 299 348
’ 8,7 di-OH 258 335

’ 5-OMe, 7-OH 247, 257 330

’ 6-OMe, 7-OH 252, 259, 297 344

’ 7-OMe, 6-OH 252, 260, 298 346

’ 5,7 di-OMe 245, 254 325

’ 6,7 di-OMe 251, 258, 294 342
’ 8,7 di-OMe 250 318
31
 PHỔ UV (max / EtOH abs.)

Furano-coumarin (nhóm psoralen và angelicin)

’-psoralen 205-235 240-255 260-270 290-316

’-angelicin 249-255 297-310

Pyrano-coumarin (nhóm xanthyletin và seselin)

’-xanthyletin 261-265 347-351

’-seselin 233-237 283-287 343-350

32
 6.7. Phổ IR của coumarin

1715 – 1750 (C=O carbonyl)

vòng lacton :
1130 – 1160 (C–O carbinol)

propen liên hợp : 1625 – 1640

vòng thơm : 3000 cm−1

nhóm –OH : 3300 – 3400 cm−1

33
6.8. SKLM Coumarin

Thường dùng lớp mỏng silica gel F254

Dung môi khai triển : kém phân cực
EP – EtOAc (97:3)
hexan – EtOAc (3 : 1)
benzen – EtOAc (9 : 1) (đôi khi, + acid)
CHCl3 – EtOAc (1 : 1)
benzen – aceton (9 : 1)
Phát hiện : Chủ yếu bằng UV 365 nm
hoặc phun thuốc thử (diazo)
34
 7. ĐỊNH LƯỢNG COUMARIN

7.1. Phương pháp oxy hóa – khử (kém chính xác)

Coumarin + d.dịch KMnO4 / H2SO4 → mất màu.
một giọt thừa dung dịch KMnO4 → tím hồng.

7.2. Phương pháp đo phổ UV (cần mẫu tinh khiết)

Đo // với mẫu chuẩn tại max, ghi nhận Abs.
So sánh với Cchuẩn → [coumarin] / mẫu.

7.3. Phương pháp HPLC (thông dụng)

35
 8. TÁC DỤNG - CÔNG DỤNG CỦA COUMARIN

- Làm thuốc chống đông máu (trị chứng huyết khối) :

Dicoumarol (Sintrom 4 mg, hay ph’hợp với Aspirin 81 mg)

- Làm thuốc hạ sốt (làm dãn mạch ngoại biên): Bạch chỉ

- Làm thuốc dãn mạch vành, chống co thắt : Visnadin

- Làm thuốc chữa chứng bạch biến: Psoralen, Angelicin

- Kháng khuẩn, kh’viêm : coumaro-flavonoid / Sài đất

Chú ý : Nhiều coumarin lại có tác hại

(viêm da, tổn thương gan, sinh ung thư – cơ chế chưa rõ).
36
37
BẠCH CHỈ

38
39
 THÀNH PHẦN HÓA HỌC
1. Tinh dầu (BẠCH CHỈ)

2. Coumarin MeO

2.1. nhóm Scopoletin

HO O O
- scopoletin

2.2. nhóm Psoralen (~ 10 chất) R5

- byak-angelicin
- byak-angelicol O O O

- bergapten R8

- xanthotoxin ...
40
 ĐỊNH TÍNH (BẠCH CHỈ)

1. Các phản ứng chung : Diazo, huỳnh quang / UV 365

2. Phản ứng màu (DĐVN III, p. 315)

NH2OH.HCl KOH
dịch ether +
MeOH MeOH

+ HCl (pH 3 – 4)
BM
+ FeCl3 / EtOH

màu đỏ tím

41
 ĐỊNH TÍNH (BẠCH CHỈ)

3. SKLM
- bản si-gel G, si-gel F 254 (Merck)
- mẫu thử : dịch EtOH; chấm vạch (// chuẩn)
- dung môi : Bz – EA; (9 : 1)
- phát hiện vết : soi đèn UV 365 nm
scopoletin : xanh da trời sáng
coumarin  : xanh lơ, xanh lục
- so với mẫu chuẩn kết luận
4. HPLC
42
 TÁC DỤNG - CÔNG DỤNG
(BẠCH CHỈ)

Hạ sốt, giảm đau

Giãn mạch vành

Làm tăng huyết áp (liều nhỏ)

Gây co giật (liều cao)

43
44
45
 THÀNH PHẦN HÓA HỌC
(MÙ - U)

1. Phần không tan / cồn : Dầu béo

2. Phần tan trong cồn :

- tinh dầu, nhựa

- các dẫn chất 4-phenyl coumarin

calophyllolid acid calophyllic

Inophyllolid acid calophynic . . .

46
 THÀNH PHẦN CHÍNH CỦA DẦU MÙ U

Hàm lượng (%) các acid béo / dầu Mù u

Palmitic 14.7 Oleic 49.4

Stearic 12.7 Linoleic 21.3

Linolenic 0.30

Eicosenoic 1.70

47
calophyllolid inophyllolid
O O
1 1
MeO O 2 O O O 2 O

3 3
4 4
O O

O O O O OH
COOH

O OH O

calaustralin acid calophyllic 48

 TÁC DỤNG VÀ CÔNG
DỤNG
(MÙ U)
- kháng viêm, chống loét

- chữa phỏng (lửa, điện, nước sôi, acid . . .)

- chữa vết thương hở, chữa nước ăn chân

- làm mau lên da non, mau lành sẹo, làm sẹo mờ

- sử dụng trong điều trị bệnh Hansen (phụ trợ)

Chế phẩm : Calino, Balsino, Mecalin (+ Tràm)

49
 1
thành phần hóa học MeO O 2 O

3 OH
- rất nhiều muối vô cơ
OH O
OH
- một ít tinh dầu

- một ít wedelolacton Wedelo-lacton

(Є coumestan / iso-flavonoid)
50
 TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
(SÀI ĐẤT)

- kháng viêm, kháng khuẩn,

- trị các vết thương nhiễm khuẩn

- phòng và trị mụn nhọt, mẩn ngứa, rôm sảy.

cây không độc (có thể dùng như rau)

51
52
Rễ tiền hồ

53
 THÀNH PHẦN HÓA HỌC
(TIỀN HỒ)

1. Tinh dầu

2. Các dẫn chất coumarin :

- Furanocoumarin: Nodakenin

- Ba dẫn chất dihydro 6,7-pyranocoumarin

decusin decursidin

3’-isovaleroyl-4’-O-angeloyl-3’,4’-dihydroxanthyletin

- Tinh dầu và các coumarin dihydro-7,8-

pyranocoumarin A,B,C,D (Tiền hồ hoa trắng) 54
54
 TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
(TIỀN HỒ)

- Chữa khó thở, viêm đường hô hấp, ho nhiều

đờm

55
55