PREDNÁŠKA Č.

DERIVÁTY KARBOXYLOVÝCH
KYSELÍN

VLASTNOSTI, PRÍPRAVA
A REAKCIE

1
 Deriváty karboxylových kyselín
Rozdelenie & Nomenklatúra

O O
R
O N

Lactone Lactam

2
Deriváty karboxylových kyselín – Prírodné zlúčeniny

Cetyl palmitát (Physeter macrocephalus)

Zložka spermacetu vorvaňa tuponosého Herman Melville „Moby Dick“
Účel: baranidlo, vztlak, echolokácia... (1819-1891) (1851)

O
O O O
N
O O

Acetylcholín (ACh) Bergamotín (furanokumarín)

Humánny neurotransmiter Zložka grapefruitovej šťavy
Kontrakcia svalov, indukcia spánku Ovplyvňuje biometabolizmus liečiv
3
Deriváty karbox. kyselín – Syntetické medikamenty

Penicilíny (b-laktámy) Indometacín (benzamid)

Alexander Fleming Analgetikum, Antipyretikum
Širokospektrálne antibiotiká Inhibítor cyklooxygenáz (COX-1,2)
Účinné na Gram-negatívne baktérie Spôsobuje žalúdočné vredy!

Aspirin® (fenylester) Paralen® (acetamid)

Felix Hoffmann, Heinrich Dreser Analgetikum, Antipyretikum
Antipyretikum, antiflogistikum Inhibítor cyklooxygenázy (COX-2)
Prevencia vzniku trombov Hepatotoxický pri predávkovaní! 4
Deriváty karboxylových kyselín – Gastromolekuly

O
9

O
O

O
7
O O

Whisky laktón (3-metyl-4-oktanolid) Tristearín (glyceryl tristearát)

Zrenie v dubových sudoch Hlavná zložka hovädzieho tuku
Aróma kokosu a zeleru (1 mg/l) Vyrábajú sa z neho sviečky a mydlá

Piperín
N
O O
O
O
O
NH2 O
N O
Chavicín

Akrylamid (prop-2-énamid) Piperín, Chavicín (alkaloidy)

Chipsy, hranolky, olivy Čierne a biele korenie
Pravdepodobný karcinogén! Antioxidant, digestívum 5
Deriváty karboxylových kyselín – Vonné molekuly

Metylbutanoát Kumarín (2H-chromén-2-ón)

(Metylester kyseliny maslovej) Vôňa čerstvo pokoseného sena
Aróma jablka a ananásu Škorica, harmanček, lipkavec
Parfémy, ochucovadlá Antikoagulant, potentný rodencíd

„Vínne“ laktóny Benzylacetát

(3H-benzofurán-2-óny)
Sladká kokosová vôňa
Gewürztraminer 1997
Potravinárske ochucovadlá
(Benzylester kyseliny octovej)
Sladká jazmínová vôňa
Jazmín, hyacint, ylang-ylang
Parfémy, kozmetika, príchute
6
Deriváty karboxylových kyselín – Funkčné molekuly

Mydlá a detergenty (napr. stearan sodný)

Tuhá iónová zlúčenina rozpustná vo vode
Emulgátor, vytvára amfifilné micely
Bázická hydrolýza C12-C20 triglyceridov

Biodiesel (napr. metylpalmitát)

(M)etylestery mastných kyselín
Alternatívne „naftové“ palivo
(M)etanolýza C14-C24 triglyceridov
7
 Nomenklatúra derivátov karboxylových kyselín
• Systematické (IUPAC) názvoslovie:
- Acyl halidy: prípona -yl k názvu kyseliny + názov halidu (napr.: acetylchlorid)
- Anhydridy - symetrické: prípona -anhydrid k názvu kyseliny (napr.: acetanhydrid)
- nesymetrické: prípona -anhydrid k názvom oboch kyselín v abecednom
poradí (napr.: acetformanhydrid = anhydrid kyseliny octovej a mravčej)
- cyklické: prípona -anhydrid k (triviálnemu) názvu kyseliny (napr.: ftalanhydrid)
- Estery: prípona -yl k názvu alkoholu + prípona -át k názvu kyseliny (napr.: etylacetát)
- Amidy - primárne: prípona -amid k názvu kyseliny (napr.: acetamid = amid kyseliny octovej)
- 2°, 3°: predpona N(,N)-(di)alkyl + prípona -amid k názvu kyseliny (napr.: N,N-dimetylacetamid)

O O O O O

Cl O O NH2
Chlorid kys. octovej Anhydrid kys. octovej Etylester kys. octovej Amid kys. octovej
Acetylchlorid Acetanhydrid Octan etylový (Etylacetát) Acetamid

O
H O
O N 
e b O
X 


b 

O Laktón kys.
Laktám kys.
Ftalimid (X = NH) 4-hydroxybutánovej
6-aminohexánovej
Ftalanhydrid (X = O) -Butyrolaktón
e-Kaprolaktám 8
 Štruktúra derivátov karboxylových kyselín
• Chloridy, anhydridy, estery a amidy karbox. kyselín majú planárne usporiadanie C=O väzieb.
• Dôvodom je delokalizácia voľných elektrónových párov heteroatómu s p-systémom C=O.
• Dochádza preto k zníženiu elektrofility C=O uhlíka v závislosti od typu p-donora (X, O, N).

Acetylchlorid Acetanhydrid

Rezonančné štruktúry delokalizácie elektrónov

Etylacetát Acetamid
9
Príprava chloridov kyselín – Tionylchlorid – AdN-E
• Reakciou karboxylových kyselín s tionylchloridom (SOCl2) vznikajú príslušné chloridy kyselín.
• Nukleofilný kyslík H-O skupiny atakuje elektrofilnú síru a vzniknutý nestabilný tetraédrický
intermediát je následne protonovaný. Atak Cl- a finálna fragmentácia poskytne chlorid, HCl a SO2.

Mechanizmus:

- +

10
Príprava (zmesných) anhydridov – Z (chloridov) kyselín
• Symetrické anhydridy je možné pripraviť (termickou) dehydratáciou karboxylových kyselín.
• Intramolekulová verzia dehydratácie poskytuje 5- respektíve 6-členné cyklické anhydridy.
• Najčastejšie používaným dehydratačným činidlom je oxid fosforečný (P2O5 resp. P4O10).

O O O O
+ + P4O10
OH HO - P4O9(OH)2 O
Kyselina octová Acetanhydrid

Kyselina ftalová Ftalanhydrid

(1,2-benzéndikarboxylová) (Anhydrid kys. ftalovej)

• Soli karboxylových kyselín poskytujú AdN-E reakciou s chloridmi (zmesné) anhydridy.

11
Príprava esterov – Fischerova esterifikácia – AdN-E
• Reakciou karboxylových kyselín s alkoholmi v kyslom prostredí vznikajú príslušné estery.
• Protón zvyšuje jednak elektrofilitu C=O skupiny a jednak schopnosť vody odstupovať.
• Rovnováhu je možné posúvať v prospech produktu odstraňovaním H2O z reakčnej zmesi.

70%

Mechanizmus:

12
 Príprava amidov – Dehydratácia solí – AdN-E
• Amíny sú nukleofilnejšie a bázickejšie ako ROH, ich reakciou s RCO2H za nízkej teploty vznikajú soli.
• Nakoľko deprotonovaná karboxylová kyselina nie je elektrofilná, amidy nemôžu vzniknúť.

• Riešením je silné zahriatie primárne vzniknutej amóniovej soli, v dôsledku čoho dôjde k
dehydratácii za vzniku želaného amidu. Sú to však pomerne drastické reakčné podmienky.

O O
Mechanizmus: T
- +
+ NH3
O NH4 OH

O- OH -H2O O
NH3+ NH2
NH2
OH OH
13
 Príprava amidov – Aminolýza derivátov – AdN-E
• 1° amidy sa obvykle pripravujú reakciou 2 ekv. amoniaku s 1 ekv. chloridu, anhydridu alebo esteru.
• 2° a 3° amidy sa pripravujú analogickou reakciou príslušných derivátov s 2 ekv. 1° resp. 2° amínu.
• V prípade RCOCl a (RCO)2O slúži 1 ekv. amínu ako báza na neutralizáciu 1 ekv. vznikajúcej kyseliny.
• Zrejmou nevýhodou tohto prevedenia aminolýzy je nevyhnutná strata 1 ekv. východiskového amínu.

Mechanizmus aminolýzy anhydridu:

14
Príprava amidov – Aminolýza chloridov – Schotten-Baumann
• Na neutralizáciu HCl pri syntéze amidov je však možné použiť aj inú bázu ako amín, napr. NaOH.
• Problémom je však bázická hydrolýza východiskových chloridov s -OH na karboxylové kyseliny.
• Riešením je použitie dvojfázového systému H2O/CH2Cl2 – reakcia amínu s chloridom za vzniku
amidu prebieha v spodnej organickej vrstve a unikajúci chlorovodík sa rozpúšťa v bázickej vode.

(d = 1.00 g/ml)

(d = 1.33 g/ml)

Carl Schotten Eugen Baumann

(1853-1910) (1846-1896)
University of Leipzig University of Freiburg 15
 Reaktivita derivátov karboxylových kyselín
S O
T H
Najelektrofilnejší X
H
uhlík C=O skupiny É H

>
R
I O
R
C H X
H
K
ELEKTRONICKÉ É

>
EFEKTY O
E R
X
R
F H
E

>
K
Najmenej elektrofilný O
T R
uhlík C=O skupiny X
Y R
R

16
 Reaktivita derivátov karboxylových kyselín
RCOCl: Slabý +M efekt z dôvodu neefektívneho prekryvu 3p orbitálov Cl
s p elektrónmi C=O väzby nedokáže kompenzovať silný –I efekt chlóru.
(Dôvodom je dĺžka väzby: typické hodnoty pre acylchloridy C-Cl ~ 180 pm).

 Dôsledkom je nízka rezonančná stabilizácia a následne zvýšená elektrofilita.

(R2CO)2O: Voľné elektrónové páry kyslíka sú

efektívnejšie delokalizované s p elektrónmi
C=O väzby ako v prípade acylchloridov.

 Dôsledkom je zvýšená rezonančná stabilizácia, ktorá zahŕňa obe karbonylové skupiny anhydridu.

RCO2R´: Uhlík C=O je stabilizovaný viac ako u

anhydridov z dôvodu absencie druhej skupiny.

 Dôsledkom je znížená elektrofilita esterov.

RCONR´2: Dusík je elektropozitívnejší atóm ako kyslík (3.0 vs. 3.5) a je

zároveň lepším donorom elektrónového páru. Na rozdiel od tetraédrických
amínov, amidy majú trigonálnu štruktúru (C-N 147 pm vs. C=N 135 pm).

 Príčinou a dôsledkom je vynikajúca rezonančná stabilizácia amidov.

17
 Reaktivita derivátov karboxylových kyselín
-

:
: O:
:
O: : O:
- AdN E -
C + : Nu C C + :Y
R Y R Nu R Nu
Y
Trigonal planar Tetrahedral carbonyl Trigonal planar
(sp2 ) substrate addition intermediate (sp2 ) product

O
R2 N- RO- RCO- X-
Increasin g leaving ability
Increasin g b asicity

18
Reaktivita chloridov – Hydrolýza, Alkoholýza – AdN-E
• Chloridy karbox. kyselín ochotne reagujú s H2O resp. ROH za vzniku RCO2H resp. RCO2R´.
• Prvým krokom je AdN na uhlík C=O skupiny chloridu za vzniku tetraédrického intermediátu.
• Ten je nestabilný, okamžite je deprotonovaný bázou (pyridín, Et3N, NaOH) a finálna eliminácia
najlepšie odstupujúcej skupiny poskytne príslušný produkt formálnej acylovej substitúcie.

- X- - H+

(pKa (H3O+) -1.74)

19
 Reaktivita chloridov – Aminolýza – AdN-E
• Chloridy karboxylových kyselín poskytujú s 1°, 2° a 3°amínmi príslušné 1°, 2° a 3°amidy.
• Nukleofilný amín funguje zároveň ako báza deprotonujúca tetraédrický intermediát.

Mechanizmus:

20
 Reaktivita chloridov – Redukcia – AdN-E
• Chloridy sa reakciou s tetrahydrohlinitanom lítnym (LiAlH4) redukujú na primárne alkoholy.
• Meziproduktom je aldehyd, ktorý však okamžite podlieha následnej in situ redukcii na ROH.

Mechanizmus:

Li Li
Li
O H-AlH3 O - LiCl O O Li + H+ HO
H H-AlH3 H H
R Cl R Cl R H R H R H

• Redukcia chloridov s DIBAH-om resp. H2/Pd/BaSO4 (Rosenmund) poskytuje výlučne aldehydy.

Cl
Cl

21
Reaktivita chloridov – Adícia RMgX – Grignard
• Chloridy kyselín poskytujú AdN-E reakciou s 1 ekv. Grignardových činidiel príslušné ketóny.
• Pri použití 2 ekv. RMgX dochádza k ich ďalšej adícii za vzniku finálnych terciárnych alkoholov.

Mechanizmus:

O R1-MgX O - Cl- O R1-MgX O + H+ HO

R1 R1 R1
R Cl R Cl R R1 R R1 R R1

Aplikácia:

22
Reaktivita chloridov – Adícia kuprátov – Gilman
• Chloridy kyselín poskytujú za nízkej teploty s Gilmanovými kuprátmi (R2CuX) príslušné ketóny.
• Tetraédrický intermediát je stabilný a vzhľadom na (ne)reaktivitu kuprátov nedochádza k
následnej AdN za vzniku alkoholov. (Porovnaj s reaktivitou chloridov s Grignardovými činidlami).
• Chemoselektivita AdN kuprátov s chloridmi sa synteticky využíva pri multifunkčných substrátoch.

-78°C

Chemoselektivita:

O O
O 1. Me2CuLi, Et2O, -78°C O
Cl Me
2. H2O
O O

Poznámka: Karboxylové kyseliny, anhydridy, estery a amidy nereagujú s Gilmanovými kuprátmi !

23
 Reaktivita chloridov – SEAr – Friedel-Crafts
• Chloridy kyselín sú vynikajúcimi acylačnými činidlami vo Friedel-Craftsových acyláciách.
• Najlepšie prebiehajú na elektrónovo-bohatých arénoch, ktoré poskytujú o- resp. p-deriváty.

Mechanizmus:

1. Koordinácia katalyzátora AlCl3 s RCOCl za vzniku elektrofilného acylového katiónu,

2. Nukleofilný atak elektrónovo-bohatého aromátu na uhlík in situ vzniknutého R-CO+,
3. Vznik arylketónu, eliminácia HCl a regenerácia AlCl3, ktorý opäť katalyzuje acyláciu.

24
Reaktivita chloridov kyselín – Sumár

25
 Reaktivita anhydridov – Hydrolýza – AdN-E
• Anhydridy karboxylových kyselín sú menej reaktívne než chloridy karboxylových kyselín.
• Hydrolýza anhydridov prebieha v kyslom alebo bázickom prostredí za vzniku 2 x RCO2H.
• Kyslá hydrolýza je katalytická a reverzibilná a posúva sa v prospech produktov nadbytkom vody.
• Bázická hydrolýza je stechiometrická a ireverzibilná, nakoľko vzniká soľ karboxylovej kyseliny.

Mechanizmus kyslej hydrolýzy:

Mechanizmus bázickej hydrolýzy:

O O O O O O H O
OH OH
+
R1 O R2 R1 O R2 HO R2 R1 O R1 OH

26
 Reaktivita anhydridov – Alkoholýza – AdN-E
• Alkoholýza anhydridov prebieha v bázickom prostredí za vzniku esterov a (solí) karboxylových kyselín.

Mechanizmus:

Aplikácia:

27
 Reaktivita anhydridov – Aminolýza – AdN-E
• Aminolýza anhydridov prebieha v bázickom prostredí za vzniku amidov a (solí) karboxylových kyselín.
• Tetraédrický intermediát po adícii amínu na C=O eliminuje najlepšie odstupujúcu skupinu (RCO2-).
• Bázou môže byť jednak samotný amín, jednak externá báza (NaOH) alebo eliminovaný karboxylát.

+
O Ph OOH Ph ONHPh Ph O Ph

PhCO2- 4.2

Mechanizmus:

- PhCO2-
O Ph O Ph O Ph NHPh
O

Aplikácia:

+ H

28
 Reaktivita esterov – Hydrolýza – AdN-E
• Hydrolýza esterov prebieha v kyslom alebo bázickom prostredí za vzniku RCO2H a ROH.
• Kyslá hydrolýza je katalytická a reverzibilná a posúva sa v prospech produktov nadbytkom vody.
• Bázická hydrolýza je stechiometrická a ireverzibilná, nakoľko vzniká soľ karboxylovej kyseliny.

Mechanizmus kyslej hydrolýzy:

Mechanizmus bázickej hydrolýzy:

29
 Reaktivita esterov – Saponifikácia – Mydlá
• Feničania už pred 2000 rokmi vyrábali mydlo zahrievaním živočíšneho tuku (RCO2R´) s popolom (K2CO3)
• Produkcia mydiel zahŕňa bázickú hydrolýzu (saponifikáciu) esterov kyseliny stearovej (triglyceridov).
• Produktom reakcie je vodorozpustný 1,2,3-propántriol (glycerol) a soľ kyseliny stearovej (mydlo).

Mechanizmus saponifikácie (AdN-E) triglyceridov:

(„Synthesis of Exotic Soaps in the Chemistry Laboratory“ – J. Chem. Educ., 1998, 75 (5),612-614.) 30
 Reaktivita esterov – Alkoholýza – AdN-E
• Alkoholýza esterov (transesterifikácia) prebieha v kyslom prostredí za vzniku R´CO2R a R´OH.
• Rovnováha môže byť posúvaná v prospech produktov oddestilovaním nízkovrúceho alkoholu.

Mechanizmus:

31
 Reaktivita esterov – Aminolýza – AdN-E
• Aminolýza esterov prebieha v bázickom prostredí za vzniku príslušných amidov a alkoholov.
• Amoniak je nukleofilnejší ako voda, preto je možné aminolýzu uskutočňovať vo vodnom NH3.

Mechanizmus:

32
 Reaktivita esterov – Redukcia hydridmi – AdN-E
• Estery sa reakciou s tetrahydrohlinitanom lítnym (LiAlH4) redukujú na primárne alkoholy.
• Meziproduktom je aldehyd, ktorý však okamžite podlieha následnej in situ redukcii na ROH.

Mechanizmus:

• Estery sa reakciou s diizobutylalumínium

hydridom (DIBAL) redukujú na aldehydy.
Dôvodom je značná objemnosť činidla a
jeho znížená reaktivita v porovnaní s LAH.
Chemoselektivita redukcie s DIBAL-om sa
dosahuje aj znížením reakčnej teploty (-78°C).

33
 Reaktivita esterov – Adícia RLi, RMgX – AdN-E
• Estery reagujú s organolítnymi (RLi) a Grignardovými činidlami (RMgX) za vzniku 3° alkoholov.
• Meziproduktom AdN-E reakcie je totiž ketón, ktorý je značne elektrofilnejší ako východiskový ester.
• In situ teda dochádza k ďalšej adícii organokovového činidla za vzniku finálneho terciárneho ROH.

Mechanizmus:

Aplikácia:

Prekuzor v lab. syntéze

priemyselných výbušnín

34
 Reaktivita amidov – Kyslá hydrolýza – AdN-E
• Amidy karboxylových kyselín patria medzi najmenej reaktívne deriváty karboxylových kyselín.
(Polčas rozpadu t.j. hydrolýzy amidickej C(=O)NH väzby je >102 rokov pri 25°C a pH~7 vo vode.)
• Protonácia kyslíka C=O skupiny amidov podstatne zvyšuje elektrofilitu ich karbonylového uhlíka.
• Následná AdN vody, protonácia amínu a jeho finálna eliminácia poskytne karboxylovú kyselinu.

Mechanizmus:

35
 Reaktivita amidov – Bázická hydrolýza – AdN-E
• Bázická hydrolýza amidov (AdN-E) prebieha za podobne drastických podmienok (horúci NaOH).
• Hydroxidový anión je však dostatočne silným nukleofilom a vzniká tetraédrický intermediát.
• Následná eliminácia -NH2 (pKa 35) vs. -OH (pKa 15) je síce disfavorizovaná, avšak v roztoku
koncentrovanej bázy sa rovnováha posúva ireverzibilným vznikom soli karboxylovej kyseliny.

Mechanizmus:

36
 Reaktivita amidov – Redukcia – AdN-E
• Amidy sa AdN-E reakciou s tetrahydrohlinitanom lítnym (LiAlH4) redukujú na 1°, 2° a 3° amíny.
• Redukcia amidov sa synteticky využíva na prípravu amínov z príslušných karboxylových kyselín.

Mechanizmus:

Aplikácia:

37
Reaktivita derivátov – Vzájomná interkonverzia

38
AdN-E reaktivita derivátov karboxylových kyselín

39