НАСТАНУВАЊЕ НА ТУМОРИ

Туморот има моноклонално потекло, настанува од една клетка која ја губи способноста за
адекватен одговор на контролните механизми кои постојат во неа (механизми кои го
контролираат растот, делбата и смртта на клетката). Тогаш доаѓа до нејзино
неконтролирано делење и множење, па се создава рак.

Здравите клетки се програмирани да умрат во еден момент од својот живот, и тој процес
се нарекува `апоптоза`. Кај малигните клетки тој механизам од некои причини е исклучен
и затоа тие безконечно се делат додека не се створи огромен број на малигно клетки во
облик на тумор кој го разорува ткивото во кое расте и доколку не се лекува во еден
момент `метастазира`, односно се шири по телото создавајќи нови тумори.

Фази на канцерогенеза

1. Фаза на иницијација- иреверизбилен процес кога од една канцерогена клетка се

создаваат клонови. Канцерот е ткивно локализиран и главно во излечлива состојба.
2. Фаза на промоција- реверзибилен процес кој зависи од условите претствува
промоција на раст на канцерот.
3. Фаза на прогресија- иреверзибилен процес се карактеризира со воочливи геномски
промени и создавање на примарен локален тумор
4. Фаза на метастазирање-ширење низ организмот и опфаќање на други ткива и
органи

Метаболизмам на канцер клетка

Метаболизмот на канцер клетка се разликува од од метаболзимот на нормалната клетка.

Има промена во регулациските гени за клеточна пролиферација , диференцијација и
преживување.

 ДНА и јадро
- Во митохондриите и јадрото е зголемена синтезата на нуклеотиди и дна
,зголемена е активноста на ензимите кои учествуваат во синтезата на
Дна(нукелази ,дна полимерази лигази) . Во митохондриите на дна се наоѓаат
димери на ДНА карактеристични за туморските клетки.
 РНА
- Зголемена синтеза на РНА и активноста на РНА полимеарзата . поради промени
во транскрипцијата се појавува мРНА за онкофетални протеини. РНА е
пометилирана. Зголемен е метаболзимот на полиамините и ензимите кои
учествуваат во нивна синтеза
 Протеини
-Зголемена е синтезата на протеини и променет е протеинскиот состав на клетката.
Модифицирана е тРНА. А активноста на ензимите и изоензимите е намалена или
целосно недостасува. Зголемено е излачувањето на протеолитички ензими.

 Клеточно дишење фосфорилација и енергија

 - Намален е капацитетот на клеточното дишење ,намален е бројот на
митохондрии помали се и со помалце кристи а во мембраните има повеќе
холестерол и малку незаситени масни киселини. Зголемен е внесот на калциум
а намалено е неговото отпуштање . зголемена е гликолизата и активноста на
гликолитичките ензими.

Малигни или лоши тумори

Малигнен тумор, лош израсток или рак е врста на тумор која го загрозува животот на
пациентот, бидејќи додека се шири враснува во здравото ткиво и го разорува, а со ширење
по пат на лимфата и крвта создава метастази во оддалечени органи.

Типовите на малигни тумори можат да се групираат во повеќе категории.1

Главните категории се:

 Карцином – во оваа група спаѓаат околу 80% од сите малигни болести. Тука се
ракот на дојка, дебело црево, бели дробови, простата, желудник, бубрег и други.
 Сарком – рак кој се создава во коските, ’рскавиците, масното ткиво, мускулите,
крвните садови или друго сврзно или потпорно ткиво.
 Леукемија - рак кој се создава со малигна трансформација на ткивата кои
учествуваат во создавањето на крвните клетки, како што се коскената срцевина и
слезината.
 Лимфом и миелом – рак кој настанува од клетките на имуниот систем.
 Рак на централниот нервен систем – рак кој се јавува во ткивата на мозокот и
р’бетниот мозок.

Малигниот тумор настанува така што една клетка во оргнизмот ја губи способноста на
адекватен одговор на сигналите кои го контролираат нејзиниот раст, делба и смрт. Со
неконтролирана делба на таквите клетки настанува туморот.

Својство на малигниот тумор е и метастазирање. Метастазирањето е ширење на болеста

од еден дел на телото во друг кој со него не е директно поврзан. Кај туморите
метастазирањето настанува по пат на пренос на туморски клетки со крв и лимфа.
Метастазирањето е всушност својството на туморот кое најмногу го отежнува лекувањето
и во голема мерка е одговорно за смртта на онколошките болни. Метастаза ќе развијат
само најмалигните туморски клетки, односно клетките кои можат да ги преживеат сите
фази на метастатскиот процес.Метастазите имаат исти особини на растење, ширење и
разорување на органите како и примарниот тумор.

За растење на туморот му е потребна адекватна исхрана. До големина од 0,2-2мм туморот

може да се снабдува со хранливи материи и кислород од околината по пат на дифузија.
Ако не дојде до создавање на сопствени крвни садови (ангиогенеза), туморот престанува
да расте и останува во фаза на `мирување`. Во таа фаза делбата на клетки е врамнотежена
со одумирањето на клетките. Туморската ангиогенеза е процес на создавање на сопствен
систем на крвни садови, кои на туморот му овозможуваат исхрана, а со тоа и растење. На
тоа сознание се темелат и некои видови на терапија на ракот во кои се прави обид за
спречување на создавање сопствени крвни садови на туморот и така да се спречи доводот
на хранливи материи и кислород на туморските клетки, што го спречува понатамошниот
раст и чирење и поттикнува изумирање на туморските клетки. Доколку не се лекуваат
повеќето тумори предизвикуваат смрт. Терапиите на малигните болести се многу
захтевни, тешко подносливи, долготрајни и скапи.

Бенигните тумори се разликуваат од малигните по тоа што поспоро растат, не ги

разоруваат околните ткива и немаат способност за метастазирање – ширење во оддалечени
места во телото. Бенигните тумори обично предизвикуваат симптоми кои се последица на
неговиот притисок на ткивата и органите околу него. Тие, по правило, можат потполно
хируршки да се отстранат и обично не се појавуваат повторно на истото место. Меѓутоа, и
некои бенигни тумори можат да претставуваат опасност за болниот, посебно ако се
сместени на места кои се тешко достапни за хирурзите и ако ги загрозуваат виталните
органи (пр. бениген тумор на мозокот).

ФАКТОРИ НА РИЗИК ЗА СОЗДАВАЊЕ НА ТУМОРИ

Лекарите често не можат да објаснат зошто кај некој човек се развива рак а кај друг не..

Само 10% од малигните заболувања се резултат на дејството на генетските фактори,

додека повеќето случаеви настануваат под влијание на нашето однесување и влијанието
на околината. Во поново време се повеќе се нагласува извонредното значење на
имунитетот (отпорност) и општата состојба на организмот. Утврдено е дека во зависност
од долготрајноста на изложувањето на факторите на ризик и по латентниот период кој
зависи од генетското наследство, годините на старост, полот, имунолошката и општа
здравствена состојба, а во зависност и од животната околина, работата, исхраната и
навиките, малигната болест ќе почне да се развива кога ќе ја пробие имунолошката
бариера и понатаму ќе се развива во склад со својата динамика во однос на имунолошката
отпорност на организмот на заболениот.

Факторите на ризик за настанување на ракот ги делиме во две групи:

Генетски фактори (наследување) - поттикнуваат создавање на одредени видово на рак

како што е ракот на дојката, јајниците и дебелото црево.

Гени за кои е докажано дека предизвикуваат канцер:

• Утврдени се гени кои се повр-зуваат со некои видови канцер, на пример,

ризикот од канцер на дојка и на јајчници кај луѓето со BRCA1 или BRCA2-генетска
мута-ција може да се зголеми за повеќе од 85 проценти.
• Познато е дека ризикот од карци-ном на желудникот и на дебелото црево е повисок ако
е наследен т.е. доколку блиски членови од се-мејството боледувале од оваа малигна
болест.

Фактори на околината - Многу видови на рак се предизвикани со нашиот начин на

живот, прехрамбените навики и околината како што се пушење, мрсна и нездрава храна,
алкохол, дебелина, недостаток од телесна активност,разни видови на зрачење, зарази
(ХПВ вирус, ХИВ вирус, вирус на хепатитис Б и Ц, Хеликобактер пилори ), потоа сите
ефекти од индустријализацијата како што се загадување на воздухот, земјата, водата,
губење на озонскиот слој како ризик за карцином на кожата и др. Соодветна промена во
тие подрачја нуди заштита од ракот.

• ХПВ (хуман папилома вирус) се смета за главен виновник за кар-циномот на

матката, тој е еден од најчестите видови канцер кај жените во светот. Канцерот
се развива 10 години по вирусната инфекција. Повеќето жени имаат предиспозиција
да бидат заразени со овој вирус. Овој вирус доведу-ва до канцер во само 1 процент од
случаите.

Главни причинители за настанување на ракот според Меѓународната агенција за

истражување на ракот се:

 Неправилна и нездрава исхрана

 Пушење
 Канцерогена индустрија
 Вирусни инфекции
 Мутации
 Репродуктивни пореметувања
 Алкохол
 УВ зрачење/сонце

Што е ангиогенеза ?

Туморската ангиогенеза е процес на создавање и раст на мрежа од крвни садови околу

туморот и нивен раст во туморската маса, со што се овозможува снабдување на туморот со
хранливи материи и кислород, неопходни за негов раст и метастазирање.1

Процесот на туморска ангиогенеза започнува со излачување на одредени хемиски

материи, наречени фактори за раст од страна на туморските клетки. Овие сигнали ги
поттикнуваат нормалните крвни садови од околината на туморот да започнат да растат
и да создаваат свои изданоци кон туморот. Постојат повеќе видови на ангиогенезни
фактори за раст, но еден од најважните е таканаречен васкуларен ендотелијален фактор
за раст, на англиски: vascular endothelial growth factor или VEGF.2 Тој ги поттикнува на
раст клетките кои го градат внатрешниот ѕид на крвните садови, а се нарекуваат
ендотелијални клетки.
Процесот на создавање на туморски крвни садови е клучен и неопходен за растот на
туморите поголеми од 1-2 милиметри. Туморите помали од 2 милиметри може да се
исхрануваат со користење на хранливите материи од околината, но за нивен понатамошен
раст, неопходни се нови, туморски крвни садови. Експериментално е докажано дека
блокирајќи го ендотелијалниот фактор за раст се постигнува туморот да порасне само до
големина од 1-2 милиметри, а потоа да стагнира.

Научниците успеале овие важни сознанија да ги применат практично во лекување на

ракот. Создале моноклонално антитело, кое селективно се врзува и ја неутрализира
биолошката активност на хуманиот васкуларен ендотелијален фактор на раст (VEGF),  кој
го лачат туморските клетки. Неутрализирајќи ја активноста на VEGF се редуцира
прокрвеноста на туморите, со што се спречува нивниот раст.

Денес примената на анти-VEGF антителoто bevacizumab, насоченo против VEGF, во

комбинација со хемотерапијата претставува стандарден современ третман на
лекување на многу видови на рак.

Што се тумор-маркери?

Тумор маркерите претставуваат супстанции (протеини, ензими, хормони и сл.) кои се

лачат во организмот како последица на негов одговор при постоење на некоја бенигна или
малигна појава. Нивното мерење и идентификација е корисно за поставување на
дијагнозата, како и за следење на прогресот/текот на болеста и успехот од терапијата.

На што укажуваат вредностите на туморските маркери?

При хемотерапија, хормонска и зрачна терапија, движењето на вредностите на маркерите

во крвта може да се користи за проценка на делотворноста на терапијата. Доколку
вредностите опаѓаат, тоа е показател дека болеста дава одговор на терапијата. Во
спротивно, покачените вредности на тумор маркерите при контролните прегледи
сугерираат на повторно појавување на туморот или на создавање метастази (и тоа го
прават дури шест месеци порано отколку рендгенскиот или ултразвучниот преглед), со
тоа тераписката стратегија треба да се промени.

Онкофетални протеини

AFP (Алфа - фетопротеин)

Нивото на алфа-фетопротеин во серумот служи како маркер за хепатоцелуларен карцином

и метастатски тумор на црниот дроб, како и за проценка на ризикот од појава на дефекти
кај плодот ( дефекти на неврална туба, Даунов синдром ).Претстаува гликопротеин
изграден од еден полипептиден ланец ,а 4% од масата отпаѓа на гликопротеин. Тој е
генетски и структурно сроден на албуминот.

СЕА (carcino-embryonic antigen; карцино-ембрионален антиген)

Тој е гликопротеин со еден полипептиден ланец и 45-55% од масата е јаглехидратна.
Неспецифичен тумор-маркер кој се одредува во комбинација со специфични тумор-
маркери за следење и прогноза кај заболените од различни видови на карциноми, особено
од колоректален карцином. Одредувањето на вредностите на СЕА игра најважна улога кај
неоплазмите/ рак на дебелото црево, каде висината на вредностите е директно зависна од
стадиумот на туморот. Но неговото зголемено ниво може да укажува и на карцином на
дојка и на бели дробови.

Ткивен полипептиден антиген

Е белег на пролиферација. Се создава и кај нормлани клетки ,а нивото се зголемува за

време на бременоста. Не е специфичен белег има зголемена вредност при воспалителни
процеси. Се користи во комбинација со јаглехифратните туморски белези за ффокажување
на карцином на дојка колон и јајници

Антиген на карцином на лушпести клетки

Гликопротеин со неутрална фракција кај нормални клетки а кисела фракција кај тумор
клетки.

Јаглехидратни туморски маркери

(CA 15-3) ("cancer antigen"- канцер антиген 15-3)

Овој маркер, има најголемо значење во контролата на текот на болеста кај пациентките со
малигни неоплазми на дојки. Висината на вредностите на маркерот во голема мера е
зависна од активноста на болеста и може да се користи во диференцијално-дијагностички
цели при заболувања на дојките на жените. При заедничко одредување на СА 15-3 и СЕА
со сигурност од 80% се открива метастазирање на ракот на дојката.

( CA 125)

CA 125 во прв ред има значење како туморски маркер за детекција на малигни неоплазми
на јајници. Останати заболувања кои можат да дадат покачени вредности на СА 125 се:
цироза на црн дроб, акутен панкреатитис (воспаление на панкреасот), акутен олециститис
(воспаление на жолчното ќесе) и други бенигни гинеколошки заболувања или
воспаленија.

(CA 19 – 9)

Овој маркер има значење пред се кај туморите на панкреасот и жолчните патишта. Тумори
кои зачестено можат да дадат покачени вредности на СА 19-9 се: малигнитети на
панкреасот, карцином на жолчните патишта, карцином на желудникот и на дебелото
црево.

CA 72-4
Туморски маркер за карцином на желудник, чија специфичност е поголема од 95%.
Вредностите на овој маркер во серумот се совпаѓаат со стадиумот на болеста. Колку е
стадиумот на болеста понапреднат, толку и серумските вредности на CA 72-4 се повисоки.

Ензими како тумор маркери

Променета е активноста на многу ензими. Највеќе расте активноста на гликолитичките

ензими кај пациенти со метастази поради дезинтеграција и ширење на канцерогените
клетки. Поради активниот процес на гликолиза преовладуваат гликолитичките ензими
,алдолаза,фосфо-хексоизомераза , и лактата дехидрогеназа.

PAP (простатична кисела фосфатаза) и PSA (простата специфичен антиген )

ПАП, заедно со ПСА се маркери за следење на заболените од карцином на простата. За

рано препознавање на карциномот на простатата покрај клиничкиот преглед важно е да се
одредат маркерите кои ќе го докажат постоењето на болеста. Тоталниот/вкупен ПСА,
киселата фосфатаза и ПАП (простатичната кисела фосфатаза) се најважни маркери за рано
откривање на карциномот на простатата.

ПСА се синтетизира во епителните клетки на простата а се наоѓа во високи концентрации

во семената течност.

Плацентна алкална Фосфатаза

позната како реганов изоензим на алкална фосфатаза. Се синтетизра во постелката по 12

недела. Зголемена активност во серумот укажува на карцином на јајници бели дробови ,
гастроинтестинален тракт

Неврон специфична енолаза

- гликолитички ензим познат како фосфоенилпируват хидратаза . се состои од две скоро

идентични полипептидни ланци. Се наоѓа во невроните и невроендокрините клетки ,но и
во плазма клетките. Имаме зголемена активност при тумор на ендокрини клетки на
панкреас , на неуробластсом,карцином на бели дробови.

Хормони како тумор маркери

Кај пациентите со тумор хормоните се создаваат на два начина. Ендокриното ткиво кое
нормлано создава и лачи хормони почнува да создава реголеми количини на хормони ,а
втор начин е ткивата што не се ендокрини почнуваат да лачат хормони(ектопичен
синдром)
АCTH-нормлано се синтетизира од хипофизата. Стимулира лачење на кортизол кој
стимулира глуконеогенеза. Може ектопично да се создава при карцином на панкеас
,адренален кортекс ,гастроинтестинален тракт.

Инсулин

Се синтетизира од бета клетките на лангерхансовите островца во желудник. Хормон со

протеинска природа и феед бек регулација.. стимулира влез на глукоза во кол.
Згоелемените вредности при инсулином.

Катехоламините се маркери за неуробластом.

Еритропоетин кај хепатичен и бугрежен карцином.

Хуман карионски гонадотропин

Во физиолошки услови се синтетизира во плацентата. Преставува маркер за тумори на

плацентата. Се користи за дијагностичко следење на терапијата на канцер. Се среќава кај
некои типови тумори на тестиси.

Дефиниција: Туморски супресорни гени

Туморски супресорни гени се гени кои го регулираат растот на клетките. Кога овие гени
функционираат правилно, тие можат да го спречат и инхибираат растот на туморите. Кога
туморот супресорните гени се менуваат или инактивираат (поради мутација), тие ја губат
способноста да создадат протеин кој го контролира клеточниот раст. Клетките потоа
можат да растат неконтролирано и да се развијат во рак.

Видови туморски супресорни гени

Постојат 3 главни типови на туморски супресорни гени.

 Еден тип кажува клетки да се забави и да престане да се дели.

 Друг тип е одговорен за одредување на оштетување во ДНК, што може да се случи
кога клетките се делат (гените за поправка на ДНК).
 Третиот тип е одговорен за кажување на клетките кога ќе умре, процес наречен
апоптоза или програмирана клеточна смрт.

Аналогија за возење - Туморски супресорни гени се кочници

Со сите вести за имунотерапија , и сослушување делови и делови за "на и за исклучување"

рак, тоа може да помогне да, многу поедноставно, мисли на клетките како автомобил. Во
секоја ќелија има забрзувач и сопирачки. Во нормални автомобили, и двете работат добро.
Ракот може да биде поврзан со проблеми со педалот за гас или со сопирачките, но обично,
оштетувањето на гените кои контролираат двата од овие е потребно за да предизвикаат
рак.

Фактот дека ракот често бара голем број различни мутации е една од причините зошто
ракот е почест кај постарите лица.

Онкогените се, по аналогија, гени кои го контролираат педалот за гас. Терминот онкогени
значи буквално "гени за рак".

Туморски супресорни гени , за разлика од онкогените, се сопирачките. Туморски

супресорни гени делуваат како планот. Тие кодираат протеини, кои потоа се одговорни за
излегување и притискање на сопирачките.

Онкогени наспроти туморски супресорни гени

Постојат неколку важни разлики помеѓу онкогените и туморските супресорни гени кај
ракот. Во принцип, доминантни се онкогените. Во нашите тела, имаме по две групи од
секој од нашите хромозоми и два сета гени - по еден од секој од нашите родители. Често
ако еден ген не работи добро, другиот може да се компензира. Можеби сте слушнале за
наследство. Ако сте слушнале за наследување на бојата на очите, разликата помеѓу
повеќето онкогени и туморски супресорни гени е полесно да се разберат. Онкогените
имаат тенденција да бидат доминантни - како што се кафените очи.

Ако некој од гените може да го притисне педалот за гас премногу силно, може да
придонесе за рак. Спротивно на тоа, туморски супресорни гени имаат тенденција да бидат
рецесивни . Тоа е, исто како што ви требаат два гени за сини очи да имаат сино око бебе,
два супресорни гени мора да се оштетат за да придонесат за рак.

Туморски супресорни гени и рецесивно наследство - "Хипотезата од хит 2"

Разбирањето на рецесивната природа на туморски супресорни гени може да биде корисно

во разбирањето на генетските предиспозиции за болеста.

Еден пример е туморски супресорни гени BRCA1 / BRCA2 - инаку познати како "гени за
рак на дојка". Луѓето кои имаат мутација во еден од овие гени, имаат зголемен ризик за
развој на рак на дојка (меѓу другите). Но, не секој со ген развие рак на дојка.

Кога вториот немутиран ген станува мутиран, стекната мутација, што значи соматска
мутација која се јавува по раѓањето, може да резултира со рак.

Оваа рецесивна природа е она што се нарекува ако слушнете за хипотезата од 2 хитови за
рак. Некои видови на рак започнуваат (барем на крајот на супресорот на туморот, но
имајте на ум дека, исто така, обично постои и онкогена мутација) по 2 мутации во
туморскиот супресорен ген. Првата мутација може да биде присутна од раѓањето, позната
како "мутација на микроб". Второ, "соматска мутација" се стекнува и се поврзува со
нешто во околината по раѓањето.

Историја

Туморски супресорни гени за прв пат биле идентификувани кај деца со ретинобластом. Во
ретинобластом, за разлика од тоа, туморот супресорниот ген кој е наследен е доминантен -
и затоа дозволува малигноми да се развијат кај мали деца.

Туморски супресорни гени

Сега се идентификувани неколку туморски супресорни гени. Некои од нив вклучуваат:

 RB - Супресорниот ген одговорен за ретинобластом

 p53 ген - генот p53 кодира протеин p53. кој го регулира поправката на ген во
клетките. Мутации во овој ген се вмешани во околу 50 проценти од рак.
 Б RCA1 / BRCA2 - Овие гени се одговорни за околу 5 до 10 проценти од рак на
дојка. ( BRCA2 е исто така поврзана со зголемен ризик за рак на белите дробови кај
жени ).
 APC ген - Овие гени се поврзани со зголемен ризик од рак на дебелото црево кај
луѓе со фамилијарна аденоматозна полипоза.

Зошто лекувањето со рак не секогаш функционира

Разбирањето на гените за супресори на туморот, исто така, може да помогне да се објасни

малку зошто терапиите, како што е хемотерапијата, не целосно го лечат ракот. Некои
третмани на рак работат за да ги стимулираат клетките да извршат самоубиство. Бидејќи
некои туморски супресорни гени се вклучени во процесот на апоптоза (клеточна смрт),
клетките на ракот не можат да поминат низ процесот на апоптоза, како што можат и
другите клетки.