Chapter 56 - The Aging Brain

Butler
University
Access Provided by:
Hazzardova Gerijatrijska medicina i gerontologija, 8e
Poglavlje 56: Mozak koji stari
Luigi Puglielli
CILJEVI UČENJA
ciljevi učenja
Shvatite kako starenje utječe na mozak na histološkoj, staničnoj i molekularnoj razini te kako su te promjene povezane s kognitivnim padom i
uobičajenim neurodegenerativnim bolestima.
Steknite jasno razumijevanje najistaknutijih biokemijskih i molekularnih aspekata starenja mozga.
Saznajte više o učincima starenja na kogniciju i neurodegenerativnim bolestima.
Prepoznati nova aktivna područja istraživanja u području kognitivne neuroznanosti.
Saznajte kako okolišni čimbenici utječu na normalno starenje mozga.
K l j učne kliničk e t očk e
1. S obzirom na stalno povećanje prosječnog ljudskog životnog vijeka, broj pojedinaca koji će doživjeti određeni stupanj
kognitivnog pada raste.
2. Zdravo starenje povezano je s atrofijom sive tvari; međutim, to nije pokazatelj prisutnosti bolesti.
3. Sveobuhvatna klinička procjena neophodna je za razlikovanje blagog kognitivnog ošt ećenja i demencije od normalnog

kognitivnog pada povezanog sa starenjem.
4. Specifične histološke, stanične i molekularne promjene povezane sa starenjem mogu izazvati predispoziciju za
neurodegenerativne bolesti.
5. Čimbenici okoliša mogu se modificirati kako bi se ublažili potencijalni učinci starenja na funkcije mozga.
Uspjeh moderne medicine tijekom prošlog stoljeća praćen je naglim povećanjem prosječnog životnog vijeka svjetske populacije. Kao rezultat toga,
prešli smo u društvo u kojem su problemi povezani s nedostacima i bolestima povezanima s godinama vrlo rašireni. Ovi invaliditeti i bolesti trenutno
apsorbiraju sve veći dio troškova povezanih s upravljanjem zdravstvenom skrbi. Važno je napomenuti da se u sljedećem desetljeću očekuje da će
invaliditet uzrokovan kognitivnim padom i demencijom zajedno postati najskuplji. Stoga su nastojanja da se prouči kako starenje utječe na
funkcioniranje mozga i zašto nas te promjene predisponiraju za kognitivni pad i/ili demenciju postali prioritet našeg društva. Mnogi stanični i
molekularni aspekti starenja mozga dijele se s drugim organskim sustavima, uključujući neispravnu autofagiju,smanjena učinkovitost u održavanju
homeostaze proteina, nakupljanje intracelularnih i izvanstaničnih nakupina proteina, povećano oksidativno oštećenje proteina, nukleinskih kiselina i
membranskih lipida te poremećen energetski metabolizam. Međutim, s obzirom na molekularnu i strukturnu složenost živčanih stanica, koje
izražavaju približno 50 do 100 puta više gena nego stanice u drugim tkivima, postoje promjene povezane sa starenjem koje su jedinstvene za živčani
sustav. Na primjer, složeni putovi prijenosa staničnih signala koji uključuju neurotransmitere, trofičke čimbenike i citokine koji su uključeni u
regulaciju neuronske ekscitabilnosti i plastičnosti podložni su modifikacijama starenjem. Ti se događaji odmah odražavaju promjenama u sinaptičkoj
Downloaded 20221229 2:40 P Your IP is 159.242.234.57
plastičnosti, funkcionalnoj povezanosti i globalnoj kognitivnoj prilagodljivosti.Ovo poglavlje opisuje stanične i molekularne promjene koje se
Chapter 56: The Aging Brain, Luigi Puglielli Page 1 / 22
događaju u mozgu tijekom starenja i kako takve promjene mogu stvoriti predispoziciju za neurodegenerativne bolesti.
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
STARENJE I SPOZNAJA
molekularni aspekti starenja mozga dijele se s drugim organskim sustavima, uključujući neispravnu autofagiju,smanjena učinkovitost u održavanju
Butler University
homeostaze proteina, nakupljanje intracelularnih i izvanstaničnih nakupina proteina, povećano oksidativno oštećenje proteina, nukleinskih kiselina i
membranskih lipida te poremećen energetski metabolizam. Međutim, s obzirom na molekularnu i strukturnu složenost živčanih stanica, koje
Access Provided by:
izražavaju približno 50 do 100 puta više gena nego stanice u drugim tkivima, postoje promjene povezane sa starenjem koje su jedinstvene za živčani
sustav. Na primjer, složeni putovi prijenosa staničnih signala koji uključuju neurotransmitere, trofičke čimbenike i citokine koji su uključeni u
regulaciju neuronske ekscitabilnosti i plastičnosti podložni su modifikacijama starenjem. Ti se događaji odmah odražavaju promjenama u sinaptičkoj
plastičnosti, funkcionalnoj povezanosti i globalnoj kognitivnoj prilagodljivosti.Ovo poglavlje opisuje stanične i molekularne promjene koje se
događaju u mozgu tijekom starenja i kako takve promjene mogu stvoriti predispoziciju za neurodegenerativne bolesti.
STARENJE I SPOZNAJA
Veliki dio svjetske populacije doživjet će određeni stupanj kognitivnog pada tijekom starenja ( Slika 561 ). Ovaj pad najčešće utječe na radnu
memoriju, kao i na kratkoročno i odgođeno pamćenje; međutim, manja skupina pojedinaca također će doživjeti smanjenu brzinu obrade informacija i
prostornu memoriju. Čini se da se najveći dio opadanja javlja nakon 60. godine života s minimalnim ili nepostojećim promjenama koje se javljaju
između 20. i 60. godine. Studije funkcionalne magnetske rezonancije i pozitronske emisijske tomografije sugeriraju da bi kognitivni pad mogao biti
povezan s progresivnim smanjenjem volumena specijaliziranih područja mozga za formiranje i obradu pamćenja ( Slika 562). Slične promjene
povezane s dobi primijećene su kod primata, pasa, štakora i miševa, što ukazuje na intrinzične događaje povezane s dobi. Nemedicinske intervencije,
poput tjelesne vježbe, kognitivne stimulacije i prehrane zajedno s liječenjem uobičajenih medicinskih komorbiditeta, poput pretilosti, hipertenzije,
hiperkolesterolemije, dijabetesa i metaboličke/hormonske neravnoteže, mogu pomoći u ublažavanju opadanja povezanih sa starenjem.
SLIKA 561.
Kognitivne promjene kao rezultat starenja. Prikazani su trendovi normalnog starenja, blagog kognitivnog oštećenja (MCI) i demencije zbog
Alzheimerove bolesti (AD). Zbog progresivnog povećanja životnog vijeka, veći broj pojedinaca sada može doseći dob u kojoj se opažaju specifične
kognitivne promjene (kao rezultat normalnog starenja, MCI ili AD).
SLIKA 562.
Volumetrijske promjene u ljudskom mozgu u funkciji dobi. A . Presjeci magnetske rezonancije (MRI) 24godišnje zdrave žene; B . MRI isječci 80godišnje
zdrave žene (nedementirana, Mini pregled mentalnog stanja = 30, APOE ε3/ε3). Stariji mozak ima veću atrofiju, veće brazde, veće komore i drugačiji
oblik komora zbog gubitka tkiva. Primjetan je i atrofiran cerebelum. C . Dijagrami raspršenosti ukupnog volumena sive tvari ( gornja ploča ) i volumena
bijele tvari ( donja ploča ) dobiveni od zdravih dobrovoljaca koji su bili podvrgnuti ponderirana MRI. Siva tvar pokazuje linearni pad s godinama, dok
T1
bijela tvar (uglavnom mijelin) pokazuje nelinearni pad. (Reproducirano uz dopuštenje dr. Barbare Bendlin, Odjel za medicinu, Sveučilište Wisconsin
Madison.)
oblik komora zbog gubitka tkiva. Primjetan je i atrofiran cerebelum. C . Dijagrami raspršenosti ukupnog volumena sive tvari ( gornja ploča ) i volumena
Butler University
bijele tvari ( donja ploča ) dobiveni od zdravih dobrovoljaca koji su bili podvrgnuti ponderirana MRI. Siva tvar pokazuje linearni pad s godinama, dok
T1
Access Provided by:
bijela tvar (uglavnom mijelin) pokazuje nelinearni pad. (Reproducirano uz dopuštenje dr. Barbare Bendlin, Odjel za medicinu, Sveučilište Wisconsin
Madison.)
Općenito se predviđa da će eksponencijalno rastući broj pojedinaca patiti od demencije i drugih kognitivnih poremećaja koji će utjecati na njihovu
svakodnevnu funkciju i povećati smrtnost (vidi sliku 561 ).). Godine 2000. broj pacijenata s demencijom u svijetu procijenjen je na više od 20
milijuna. Predviđa se da će taj broj prijeći 100 milijuna do 2040., s prosječno 5 milijuna novih slučajeva svake godine. Stope povećanja nisu ujednačene.
Razvijene zemlje u početku su dijelile najveći dio "tereta demencije"; međutim, kao rezultat značajnog poboljšanja ekonomskih i društvenih uvjeta,
zemlje u razvoju sada se suočavaju s većim teretom bolesti. Posljedično, predviđa se da će stopa porasta broja pacijenata s demencijom biti gotovo
100% u razvijenim zemljama i preko 300% u zemljama u razvoju. Sada se velika pozornost pridaje dijagnozi blagog kognitivnog oštećenja (MCI),
prijelaznog stadija između normalnog starenja i demencije.Bolesnici s MCI pokazuju izraženije kognitivne nedostatke i izraženije strukturne promjene
mozga. Općenito, kada im se postavi dijagnoza, zadržavaju neovisnost i mogu normalno funkcionirati u društvu. Međutim, oni su pod velikim rizikom
od razvoja demencije, najčešće Alzheimerove bolesti, s godišnjom stopom konverzije između 10% i 15%. Pažljiva procjena pamćenja, promjene načina
života i medicinska korekcija postojećih čimbenika rizika mogu pomoći u odgađanju pretvorbe u kliničku demenciju.a medicinska korekcija postojećih
čimbenika rizika može pomoći u odgađanju konverzije u kliničku demenciju.a medicinska korekcija postojećih čimbenika rizika može pomoći u
odgađanju konverzije u kliničku demenciju.
Sposobnost mozga da reorganizira, razvija i skraćuje živčane putove naziva se sinaptička plastičnost. Postoje dvije komponente sinaptičke plastičnosti
za koje se smatra da su važne za učenje i formiranje pamćenja: dugotrajno potenciranje (LTP) i dugoročna depresija (LTD). LTP uključuje brzi dotok
kalcija u neuronske stanice, što dovodi do povećanja podražljivosti stanice aktivacijom unutarstaničnih signalnih kaskada koje povećavaju
transkripciju proteina, translaciju i umetanje novih receptora u staničnu membranu. LTD ima suprotan učinak, modulirajući transkripciju, translaciju i
indukciju receptora natrag u stanicu što dovodi do smanjene podražljivosti stanice. Obično se vjeruje da su LTP i LTD stanični korelati učenja i
pamćenja i, prema tome,velika je pažnja posvećena razumijevanju kako na njih utječe starenje. Općenito, stariji glodavci pokazuju dosljedne
nedostatke u indukciji i održavanju LTPa u području cornu ammonis 1 (CA1) i u dentatnom girusu, dva bitna područja mozga koja formiraju
memoriju. Ti su nedostaci u korelaciji s izvedbom memorijskih zadataka ovisnih o hipokampusu. Nadalje, LTP je smanjen u hipokampusu starih
štakora koji pokazuju kognitivna oštećenja u odnosu na starije neoštećene (LTP je smanjen u hipokampusu starijih štakora koji pokazuju kognitivna
oštećenja u odnosu na starije neoštećene (LTP je smanjen u hipokampusu starijih štakora koji pokazuju kognitivna oštećenja u odnosu na starije
neoštećene (otporan ) štakori. Studije su također pokazale da su stariji štakori s oštećenjem osjetljiviji na LTD. Točnije, prag podražaja za indukciju
LTD je niži u starijih štakora, što možda olakšava brisanje sjećanja. Konačno, mišji modeli ubrzanog starenja pokazuju rane i očite nedostatke u LTP i
LTD koji su u korelaciji s oštećenjem pamćenja na testovima ponašanja.
Zaključno, normalan proces starenja prati specifične promjene u neuronskim aktivnostima koje su povezane s formiranjem i konsolidacijom
pamćenja, što dovodi do pada kognitivnih funkcija. S obzirom na značajno povećanje prosječnog životnog vijeka koje doživljavamo, kognitivni pad
postaje sve očitiji što nas tjera da uložimo značajne napore u razumijevanje genetskih, molekularnih i biokemijskih promjena koje karakteriziraju
starenje mozga.
Sličan važan cilj istraživanja pokušava razumjeti zašto dio populacije koja stari zadržava dovoljno kognitivnih funkcija da ostane u potpunosti
funkcionalan i neovisan tijekom većeg dijela života, dok drugi to ne čine. Ovaj otpor ili otpornostna kognitivni pad povezan sa starošću ili na demenciju
povezanu sa starošću uočava se čak i u slučaju sličnih post mortem promjena mozga. Doista, moždane abnormalnosti koje su tipične za mozak koji
stari (kao i za bolesni mozak), kao što su amiloidni plakovi, neurofibrilarni čvorovi (NFT), Lewyjeva tjelešca, vaskularne promjene, kortikalna atrofija i
skleroza hipokampusa, mogu se jednako primijetiti u mozgu autopsija među pojedincima koji su pokazali kognitivni pad povezan sa starošću ili
demenciju povezanu sa starošću i onih koji su uspjeli održati svoje kognitivne funkcije. Stoga bi nam disekcija genetskih, molekularnih i biokemijskih
događaja koji su u pozadini ove evidentne otpornosti i otpornosti na samo starenje ili na demenciju povezanu sa starenjem mogla pomoći razumjeti
Chapter 56: The Aging Brain, Luigi Puglielli
kako se mozak prilagođava starosti i bolesti,i identificirati odgovarajuće preventivne/terapijske strategije. Page 3 / 22
STRUKTURNE PROMJENE U MOZGU STARENJA
Sličan važan cilj istraživanja pokušava razumjeti zašto dio populacije koja stari zadržava dovoljno kognitivnih funkcija da ostane u potpunosti
Butler University
funkcionalan i neovisan tijekom većeg dijela života, dok drugi to ne čine. Ovaj otpor ili otpornostna kognitivni pad povezan sa starošću ili na demenciju
povezanu sa starošću uočava se čak i u slučaju sličnih post mortem promjena mozga. Doista, moždane abnormalnosti koje su tipične za mozak koji
Access Provided by:
stari (kao i za bolesni mozak), kao što su amiloidni plakovi, neurofibrilarni čvorovi (NFT), Lewyjeva tjelešca, vaskularne promjene, kortikalna atrofija i
skleroza hipokampusa, mogu se jednako primijetiti u mozgu autopsija među pojedincima koji su pokazali kognitivni pad povezan sa starošću ili
demenciju povezanu sa starošću i onih koji su uspjeli održati svoje kognitivne funkcije. Stoga bi nam disekcija genetskih, molekularnih i biokemijskih
događaja koji su u pozadini ove evidentne otpornosti i otpornosti na samo starenje ili na demenciju povezanu sa starenjem mogla pomoći razumjeti
kako se mozak prilagođava starosti i bolesti,i identificirati odgovarajuće preventivne/terapijske strategije.
STRUKTURNE PROMJENE U MOZGU STARENJA
Starenje je obilježeno značajnim molekularnim, strukturnim, citoskeletnim, neurokemijskim i vaskularnim promjenama (vidi sliku 562 ) u mozgu.
Strukturne promjene ( Slika 563) su difuzni i zahvaćaju i mali mozak. Volumeni sive tvari pokazuju linearni pad, dok volumeni bijele tvari pokazuju
nelinearni pad. Na staničnoj razini, sve glavne vrste stanica u mozgu prolaze kroz strukturne promjene ovisno o dobi. Te promjene uključuju smrt
živčanih stanica, povlačenje i širenje dendrita, sinaptički gubitak i remodeliranje te reaktivnost glijalnih stanica (točnije astrocita i mikroglije). Takve
strukturne promjene mogu biti posljedica promjena u proteinima citoskeleta i taloženja netopljivih proteina kao što su tau i αsinuklein unutar
neuronskih stanica i amiloida u izvanstaničnom prostoru. Konačno, promjene u staničnim signalnim putovima koji kontroliraju rast i pokretljivost
stanica mogu pridonijeti i adaptivnim i patološkim strukturnim promjenama u mozgu koji stari. Tablica 561daje kratak sažetak najistaknutijih
promjena.
TABLICA 561
NAJIZRAZNIJE STRUKTURNE PROMJENE MOZGA STARENJA
Amiloidni plakovi — nakupljaju se u parenhimu; glavna komponenta: β amiloid
Astrociti —povećan broj aktiviranih astrocita
Mikroglija —poveća n broj aktivirane mikroglije
Mitohondriji — promjene u morfologiji
Neurofibrilarni čv o r o v i — nakupljaju se unutar neurona; glavna komponenta: fosfotau
Gubitak neurona
Morfologija neurona — reducirane dendritične grane i bodlje; tijelo stanice općenito nepromijenjeno
Sinapse — smanjenje broja i promjene u morfologiji
Vaskularni —povećanje ateroskleroze i arterioskleroze
V o l u m e n — smanjenje volumena sive tvari
SLIKA 563.
Pojednostavljeni prikaz promjena koje utječu na mozak ovisno o dobi.
Promjene funkcionalne povezanosti Page 4 / 22
Analiza strukturne i funkcionalne povezanosti temeljena na magnetskoj rezonanci otkrila je da mozak ima visoko povezane regije, kao što su
hipokampalna formacija, cingularni girus, kuneus, prekuneus i gornja frontalna i parijetalna regija. Ove regije imaju visoku gustoću unutarnje kao i
Butler University
SLIKA 563.
Access Provided by:
Pojednostavljeni prikaz promjena koje utječu na mozak ovisno o dobi.
Promjene funkcionalne povezanosti
Analiza strukturne i funkcionalne povezanosti temeljena na magnetskoj rezonanci otkrila je da mozak ima visoko povezane regije, kao što su
hipokampalna formacija, cingularni girus, kuneus, prekuneus i gornja frontalna i parijetalna regija. Ove regije imaju visoku gustoću unutarnje kao i
međusobne povezanosti. Nekoliko presječnih studija podupire zaključak da je starost povezana s nižom "unutar mreže" i većom "između mreže"
povezanošću. Ova promjena povezana je sa smanjenom izvedbom zadataka temeljenih na memoriji i izvršnoj vlasti. Međumrežna povezanost mogla bi
odražavati kompenzacijski pokušaj održavanja funkcionalne regionalne aktivnosti. Zanimljivo, također postoje dokazi da starije odrasle osobe
pokazuju povećanu bilateralnu aktivaciju mozga,dok mlađe odrasle osobe pokazuju preferencijalnu jednostranu aktivaciju za postizanje iste izvedbe
temeljene na zadatku. Glavno upozorenje ovih studija je da su gotovo isključivo presječne; doista, nekoliko dosad izvedenih longitudinalnih studija
dalo je neuvjerljive rezultate.
Vaskularne promjene
Kao i u drugim organskim sustavima, žile koje opskrbljuju mozak krvlju osjetljive su na aterosklerozu i arteriosklerozu povezane sa starenjem, što čini
žile osjetljivima na okluziju ili pucanje (moždani udar), glavni uzrok invaliditeta i smrti u starijoj populaciji. Smanjena moždana perfuzija u odsutnosti
očitog moždanog udara može igrati ulogu u kognitivnoj disfunkciji povezanoj sa starenjem. Smanjeni cerebralni protok krvi javlja se s odmakom u
dobi i popraćen je padom metabolizma kisika u mozgui korištenje glukoze. Promjene cerebralne vaskulature povezane sa starenjem općenito su
slične onima koje se javljaju u krvnim žilama drugdje u tijelu i stoga su vjerojatno rezultat uobičajenih staničnih i molekularnih promjena, uključujući
nakupljanje aterosklerotskih plakova, oksidativno oštećenje vaskularnih endotelnih stanica i upalni odgovor u kojem makrofagi mogu prodrijeti kroz
krvnomoždanu barijeru.
Cerebralne vaskularne promjene ovisne o dobi usko su povezane s bolestima srca i hipertenzijom. Zanimljivo je da su polimorfizmi apolipoproteina E
povezani s povećanim rizikom od ateroskleroze i Alzheimerove bolesti, pri čemu apolipoprotein E4 povećava rizik. Ova povezanost sugerira da
vaskularne promjene povezane sa starenjem mogu dati važan doprinos neurodegenerativnom procesu kod Alzheimerove bolesti. Naposljetku, važne
transportne funkcije stanica (endotelne stanice i astrociti) koje čine krvnomoždanu barijeru također mogu biti narušene u mozgu koji stari, a još više
u Alzheimerovoj bolesti. Mnogi od istih medicinskih, bihevioralnih i prehrambenih pristupa koji su sada priznati za sprječavanje kardiovaskularnih
bolesti također mogu spriječiti cerebrovaskularne bolesti;ti pristupi uključuju ispravljanje postojećih čimbenika rizika kao što su hipertenzija i
hiperkolesterolemija, bavljenje tjelesnim i mentalnim aktivnostima, prevenciju i/ili korekciju pretilosti i uzimanje niskokalorične ishrane bogate
antioksidansima.
Sinaptičke promjene
Sinapse su dinamičke strukturne specijalizacije u kojima se događaju neurotransmisija i drugi međustanični signalni događaji. Postoje brojni dokazi o
sinaptičkom "preoblikovanju" u mozgu kako starimo. Većina studija koje koriste nepristrane metode pokazuju da starenje ne uzrokuje znatan gubitak
ukupnih neurona u područjima mozga za formiranje pamćenja i obradu. Međutim, nekoliko studija na glodavcima i neljudskim primatima pokazuje da
se neurogeneza smanjuje u mozgu koji stari, pri čemu se najveći pad događa u skupinama srednje dobi. Osim smanjene neurogeneze, dokazi upućuju
na to da je starenje popraćeno gubitkom sinapsi. Na primjer, opseg sinaptičkog gubitka u hipokampusu povezan je s ozbiljnošću poremećaja učenja
uočenog kod starijih glodavaca,podržavajući ideju da gubitak hipokampalnih sinapsi izravno pridonosi kognitivnom oštećenju. Sinaptički gubitak
opažen u hipokampusu starih štakora može biti posljedica gubitka i presinaptičkih i postsinaptičkih završetaka. Ultrastrukturne studije korištenjem
elektronske mikroskopije također su otkrile promjene vezane uz dob u vrsti formiranih završetaka. Na primjer, starije ženke majmuna s oštećenjem
Sinaptičke promjene
Butler University
Access Provided by:
Sinapse su dinamičke strukturne specijalizacije u kojima se događaju neurotransmisija i drugi međustanični signalni događaji. Postoje brojni dokazi o
sinaptičkom "preoblikovanju" u mozgu kako starimo. Većina studija koje koriste nepristrane metode pokazuju da starenje ne uzrokuje znatan gubitak
ukupnih neurona u područjima mozga za formiranje pamćenja i obradu. Međutim, nekoliko studija na glodavcima i neljudskim primatima pokazuje da
se neurogeneza smanjuje u mozgu koji stari, pri čemu se najveći pad događa u skupinama srednje dobi. Osim smanjene neurogeneze, dokazi upućuju
na to da je starenje popraćeno gubitkom sinapsi. Na primjer, opseg sinaptičkog gubitka u hipokampusu povezan je s ozbiljnošću poremećaja učenja
uočenog kod starijih glodavaca,podržavajući ideju da gubitak hipokampalnih sinapsi izravno pridonosi kognitivnom oštećenju. Sinaptički gubitak
opažen u hipokampusu starih štakora može biti posljedica gubitka i presinaptičkih i postsinaptičkih završetaka. Ultrastrukturne studije korištenjem
elektronske mikroskopije također su otkrile promjene vezane uz dob u vrsti formiranih završetaka. Na primjer, starije ženke majmuna s oštećenjem
pamćenja imaju manje višestrukih sinaptičkih gumba i dvostruko više nesinaptičkih gumba u nazubljenom vijugu. Nadalje, stari glodavci i majmuni
pokazuju značajan gubitak postsinaptičkih bodlji u hipokampusu i korteksu povezan sa smanjenom kognitivnom izvedbom.Ultrastrukturne studije
korištenjem elektronske mikroskopije također su otkrile promjene vezane uz dob u vrsti formiranih završetaka. Na primjer, starije ženke majmuna s
oštećenjem pamćenja imaju manje višestrukih sinaptičkih gumba i dvostruko više nesinaptičkih gumba u nazubljenom vijugu. Nadalje, stari glodavci i
majmuni pokazuju značajan gubitak postsinaptičkih bodlji u hipokampusu i korteksu povezan sa smanjenom kognitivnom izvedbom.Ultrastrukturne
studije korištenjem elektronske mikroskopije također su otkrile promjene vezane uz dob u vrsti formiranih završetaka. Na primjer, starije ženke
majmuna s oštećenjem pamćenja imaju manje višestrukih sinaptičkih gumba i dvostruko više nesinaptičkih gumba u nazubljenom vijugu. Nadalje,
stari glodavci i majmuni pokazuju značajan gubitak postsinaptičkih bodlji u hipokampusu i korteksu povezan sa smanjenom kognitivnom izvedbom.
Gubitak sinapse javlja se kod neurodegenerativnih poremećaja i snažno je povezan s kliničkim simptomima. Prikupljeni podaci sugeriraju da
sinaptička degeneracija, koja je posljedica ekscitotoksičnih događaja lokaliziranih u sinapsama, može pokrenuti proces smrti neurona kod
Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti i moždanog udara. Glutamatni receptori visoko su koncentrirani u postsinaptičkim
dendritskim bodljama, koje predstavljaju mjesta masivnog priljeva kalcija tijekom normalnog fiziološkog sinaptičkog prijenosa. Smanjenje
raspoloživosti energije povezano sa starenjem i povećanje oksidativnog stresa te promjene specifične za bolest, kao što je nakupljanje amiloidnog β
peptida (Aβ) kod Alzheimerove bolesti i trinukleotidne ekspanzije proteina huntingtin, mogu učiniti sinapse ranjivima na ekscitotoksičnu ozljedu.
Citoskeletne promjene
Citoskelet stanice sastoji se od polimera različitih veličina i proteinskog sastava. Tri glavne vrste polimera su aktinski mikrofilamenti (6 nm u promjeru),
mikrotubule (25 nm u promjeru), koji se sastoje od tubulina, i intermedijarni filamenti (1015 nm u promjeru), koji se sastoje od specifičnih
intermedijarnih filamentnih proteina. koji se razlikuju u različitim tipovima stanica (npr. neurofilamentni proteini u neuronima i glijalni fibrilarni kiseli
protein u astrocitima). Za regulaciju procesa sastavljanja filamenta i depolimerizacije te za povezivanje citoskeleta s membranama i drugim staničnim
strukturama, neuroni i glija stanice koriste niz proteina povezanih s citoskeletom. Na primjer, neuroni izražavaju nekoliko proteina povezanih s
mikrotubulama (MAP) koji su različito raspoređeni unutar složene arhitekture stanica;MAP2 je prisutan u dendritima, ali ne i u aksonu, dok je tau
prisutan u aksonima, ali ne i u dendritima. Iako nema većih promjena u razinama najzastupljenijih citoskeletnih proteina sa starenjem, postoje
promjene u citoskeletnoj organizaciji i posttranslacijskim modifikacijama (PTM) citoskeletnih proteina. Na primjer, povećane količine fosforiliranog
taua pojavljuju se u nekim regijama mozga, posebno onima koje su uključene u učenje i pamćenje (npr. hipokampus i bazalni prednji mozak). Osim
toga, postoje dokazi da je proteoliza MAP2 i spektrina (proteina koji povezuje aktinske niti s membranama) posredovana kalcijem, povećana u nekim
neuronima tijekom starenja.Oksidacija određenih citoskeletnih proteina sugerirana je studijama koje pokazuju njihovu modifikaciju glikacijom i
kovalentnim vezanjem produkta lipidne peroksidacije 4hidroksinonenala. Konzistentna značajka starenja mozga kod ljudi i laboratorijskih životinja je
povećanje razine glijalnog fibrilarnog kiselog proteina, markera aktivacije astrocita, što može predstavljati reakciju na suptilne neurodegenerativne
promjene.
Tau proteini su možda najviše proučavani MAPovi u neurobiologiji. Sastoje se od skupine alternativno spojenih proteina koji osiguravaju funkcije
neurona ovisne o mikrotubulima tako što vežu i stabiliziraju mikrotubule. Općenito, stupanj fosforilacije obrnuto je u korelaciji s vezanjem. Kao
rezultat toga, hiperfosforilirani tau proteini odvajaju se od mikrotubula i agregiraju kako bi formirali citosolne filamente, što u konačnici rezultira NFT
ima, patogenim agregatima koji karakteriziraju različite oblike frontotemporalnih demencija povezanih sa starenjem (globalno se nazivaju tauopatije),
kao i Alzheimerovu bolest. Broj i distribucija NFTa također se povećavaju ovisno o dobi. Osim statusa fosforilacije, proagregirajuća svojstva tau ovise o
diferencijalnom spajanju MAPT agena, što rezultira različitim tau izoformama. Uzorak fosforilacije i spajanja tau razlikuje se u mozgu fetusa i odrasle
osobe te u središnjem i perifernom živčanom sustavu. Također se razlikuje među sisavcima, što vjerojatno objašnjava zašto samo ljudi i neljudski
primati razvijaju klasični NFT. Rad na modelima s više miševa pokazao je da abnormalni metabolizam tau može uzrokovati poremećaje pamćenja.
Nadalje, genetski poremećaj tau u mišjim modelima Alzheimerove bolesti može spasiti kognitivne nedostatke povezane s fenotipom bolesti. Konačno,
mutacije u genu koji kodira tau proteine ( MAPT) povezani su s nasljednim oblicima frontotemporalnih demencija, dok se čini da polimorfizmi u istom
genu djeluju kao genetski čimbenici rizika za sporadičnu progresivnu supranuklearnu paralizu i kortikobazalnu degeneraciju.
Intraneuronski patogeni agregati također se opažaju u drugim neurodegenerativnim bolestima, naglašavajući zajedničke značajke. U Parkinsonovoj
bolesti, degenerirajući neuroni središnjeg živčanog sustava nakupljaju Lewyjeva tjelešca, koja se sastoje od αsinukleina, ubikvitina i proteina
neurofilamenta, s pridruženim MAPovima (osobito MAP1b) i proteinima povezanim s aktinom kao što je gelsolin. Kod amiotrofične lateralne skleroze
niži motorni neuroni ispunjeni su nakupinama koje čine superoksid dismutaza 1 (SOD1), TDP43 i neurofilamenti, koji se koncentriraju u
proksimalnim regijama aksona. Specifični molekularni događaji uključeni u formiranje citoskeletnih promjena u različitim neurodegenerativnim
primati razvijaju klasični NFT. Rad na modelima s više miševa pokazao je da abnormalni metabolizam tau može uzrokovati poremećaje pamćenja.
Nadalje, genetski poremećaj tau u mišjim modelima Alzheimerove bolesti može spasiti kognitivne nedostatke povezane s fenotipom bolesti. Konačno,
Butler University
mutacije u genu koji kodira tau proteine ( MAPT) povezani su s nasljednim oblicima frontotemporalnih demencija, dok se čini da polimorfizmi u istom
Access Provided by:
genu djeluju kao genetski čimbenici rizika za sporadičnu progresivnu supranuklearnu paralizu i kortikobazalnu degeneraciju.
Intraneuronski patogeni agregati također se opažaju u drugim neurodegenerativnim bolestima, naglašavajući zajedničke značajke. U Parkinsonovoj
bolesti, degenerirajući neuroni središnjeg živčanog sustava nakupljaju Lewyjeva tjelešca, koja se sastoje od αsinukleina, ubikvitina i proteina
neurofilamenta, s pridruženim MAPovima (osobito MAP1b) i proteinima povezanim s aktinom kao što je gelsolin. Kod amiotrofične lateralne skleroze
niži motorni neuroni ispunjeni su nakupinama koje čine superoksid dismutaza 1 (SOD1), TDP43 i neurofilamenti, koji se koncentriraju u
proksimalnim regijama aksona. Specifični molekularni događaji uključeni u formiranje citoskeletnih promjena u različitim neurodegenerativnim
poremećajima nisu jasno i definitivno utvrđeni.Više informacija o specifičnim patogenim agregatima koji karakteriziraju različite neurodegenerativne
bolesti možete pronaći uPoglavlja 59 , 61 i 63 .
Nakupljanje amiloida
Amiloidni βpeptid (Aβ) je peptid od 38 do 49 aminokiselina koji nastaje od mnogo većeg prekursora koji se proteže kroz membranu, amiloidnog
prekursora proteina (APP). Tijekom normalnog starenja, au puno većoj mjeri kod Alzheimerove bolesti, Aβ stvara netopljive nakupine u moždanom
parenhimu i vaskulaturi. Od gore navedenih različitih Aβ vrsta, peptidi dugi 40 i 42aa su daleko najzastupljeniji; Aβ40 se prvenstveno nakuplja u
vaskulaturi, dok se Aβ42 prvenstveno nakuplja u parenhimu. Mali Aβ agregati (oligomeri) mogu biti neurotoksični i mogu povećati ranjivost neurona
na metaboličke, ekscitotoksične i oksidativne inzulte. Aβ agregati su organizirani kao fibrile od približno 7 do 10 nm u amiloidnim plakovima (također
se nazivaju senilnim plakovima),koji se nakupljaju u moždanom parenhimu i pomiješani su s nefibrilarnim oblicima peptida i često okruženi
distrofičnim neuritima.
Osim mozgova oboljelih od Alzheimerove bolesti, amiloidni/senilni plakovi također su prisutni u hipokampusu i neokorteksu kognitivno normalnih
starijih osoba i imaju tendenciju povećanja ovisno o dobi. Iako se još uvijek raspravlja, sada postaje očito da broj i/ili distribucija amiloidnih plakova
nije u neposrednoj korelaciji s kognitivnim padom. Čini se da su sinaptički gubitak i broj/distribucija NFTova bolji prediktori deficita pamćenja. Čini se
da je neuronski/sinaptički gubitak hipokampalne formacije, entorinalnog korteksa i entorinalnohipokampalnog asocijacijskog sustava jedina
značajka koja može razlikovati normalno starenje od MCI i ranih stadija Alzheimerove bolesti. Iako amiloidni plakovi nisu blisko povezani s
nedostatkom pamćenja,visoko opterećenje plakom se rijetko opaža u odsutnosti kognitivnog oštećenja.
Ap potječe od proteolitičkog cijepanja puno većeg prekursora, APPa, membranskog proteina tipa I koji se umeće u endoplazmatski retikulum (ER)
prije transporta na površinu neurona. Proteoliza APPa može se dogoditi unutar sekretornog puta tijekom tranzita do površine stanice ili na samoj
površini stanice. Značajni dokazi pokazuju da su intracelularni Aβ agregati patogeniji od amiloidnih plakova i da su snažno povezani s neuronskim i
sinaptičkim gubitkom.
Detaljne informacije o mehanizmima koji dovode do stvaranja i nakupljanja Ap u mozgu, kao i patogenetske značajke relevantne za Alzheimerovu
bolest mogu se pronaći drugdje u ovoj knjizi (vidi Poglavlje 59 ).
Upalna mikroglija
Mikroglija se razlikuje od ostalih stanica koje žive u mozgu u smislu da ne potječe iz neuralne cijevi. Potječu iz žumanjčane vrećice i napadaju središnji
živčani sustav otprilike u isto vrijeme kada se formiraju neuroni. Kako se mozak razvija, mikroglija uspostavlja bliske veze s neuronima i sudjeluje u
mnogim važnim razvojnim funkcijama kao što su neurogeneza, smanjenje sinapsi i modeliranje sinaptičkih mreža. U mozgu odrasle osobe, mikroglija
održava jake veze sa zrelim neuronima i nastavlja sudjelovati u bitnim neuronskim funkcijama. Oni reagiraju na aktivnost neurona, ali su također
sposobni pokrenuti neuronske odgovore. Bitan aspekt biologije mikroglije je njihova sposobnost da odgovore na razne noksei prijelaz iz mirovanja u
imunološki aktivno stanje. Stanje mirovanja prepoznaje se razgranatom morfologijom i uglavnom se održava putem topljivih molekula koje izlučuju
zdravi neuroni. U prisutnosti oštećenja neurona, mikroglija poprima fagocitozne karakteristike i postaje slična ameboidu. Kada se aktivira, mikroglija
može migrirati na mjesto ozljede i lučiti proupalne citokine koji su bitni tijekom akutnih faza ozljede. Osnovne funkcije aktivirane mikroglije uključuju
eliminaciju oštećenih/distrofičnih neurita, fagocitozu staničnih ostataka i toksičnih proteinskih agregata, poticanje popravka neurona i neurotrofizam.
Uvjerljivi dokazi pokazuju da mikroglija može proći kroz proces staničnog starenja koji značajno mijenja njihove funkcije. "Senescentna" mikroglija
ima distrofičnu morfologiju s abnormalnostima procesa kao što su skraćivanje, deramifikacija i oticanje, kao i citoplazmatsku fragmentaciju i
citoreksiju. Također pokazuju smanjenu pokretljivost i fagocitnu sposobnost. Najkonzistentnije stanične značajke senescentne mikroglije uključuju ER
stres, smanjenu autofagiju, nakupljanje željeza i izlučivanje mnogih proupalnih molekula. Ovaj promijenjeni proupalni potpis čini se temeljnim
aspektom starenja mozga. Važno je da se transkriptom aktivirane, senescentne mikroglije značajno razlikuje od transkriptoma normalne aktivirane
mikroglije podupirući koncept da su ovo doista dva različita stanična stanja.Takav se profil također opaža tijekom neurodegenerativnih bolesti
povezanih sa starenjem uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i tauopatije. Distrofične mikroglije "nalik na starenje" nalaze se u
neposrednoj blizini amiloidnih plakova, NFTova i Lewyjevih tjelešaca. Čini se da također reagiraju na proteinske agregate kao što su Aβ, NFT ili α
sinuklein. Naposljetku, mutacije i genetske varijante u genima povezanim s funkcijama mikroglije povezane su s različitim kasnim
pojavama/sporadičnim oblicima neurodegenerativnih bolesti. Primjeri su TREM2 i CD33 kod Alzheimerove bolesti, TLR2 i LRRK2 kod Parkinsonove
bolesti i CSF1R kod demencije s parkinsonizmom.i Lewyjeva tijela. Čini se da također reagiraju na proteinske agregate kao što su Aβ, NFT ili α
citoreksiju. Također pokazuju smanjenu pokretljivost i fagocitnu sposobnost. Najkonzistentnije stanične značajke senescentne mikroglije uključuju ER
Butler University
stres, smanjenu autofagiju, nakupljanje željeza i izlučivanje mnogih proupalnih molekula. Ovaj promijenjeni proupalni potpis čini se temeljnim
aspektom starenja mozga. Važno je da se transkriptom aktivirane, senescentne mikroglije značajno razlikuje od transkriptoma normalne aktivirane
Access Provided by:
mikroglije podupirući koncept da su ovo doista dva različita stanična stanja.Takav se profil također opaža tijekom neurodegenerativnih bolesti
povezanih sa starenjem uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i tauopatije. Distrofične mikroglije "nalik na starenje" nalaze se u
neposrednoj blizini amiloidnih plakova, NFTova i Lewyjevih tjelešaca. Čini se da također reagiraju na proteinske agregate kao što su Aβ, NFT ili α
bolesti i CSF1R kod demencije s parkinsonizmom.
PROMJENE U METABOLIZMU ENERGIJE I FUNKCIJI MITOHONDRIJA U MOZGU STARENJA
Tijekom procesa starenja, promjene koje se događaju u cerebralnim krvnim žilama, kao iu samim neuralnim stanicama, izgleda rezultiraju smanjenom
dostupnošću energije neuronima. Ove promjene povezane sa starenjem mogu se ubrzati kod nekoliko različitih neurodegenerativnih poremećaja
uključujući Alzheimerovu bolest i Parkinsonovu bolest.
Cerebralni metabolizam
Smanjena upotreba glukoze i promjene u enzimima uključenim u energetski metabolizam mogu se pojaviti tijekom normalnog starenja, ali nisu
dramatične. Studije o starenju glodavaca dokumentiraju smanjenje glukoze i oksidacije ketonskih tijela, kisikapotrošnja, lokalna cerebralna uporaba
glukoze i glikolitičkih spojeva (npr. fruktoza1,6difosfat). Dodatne studije pokazuju da moždane stanice kod starijih životinja pokazuju povećanu
osjetljivost na metaboličke stresove. Ugradnja glukoze u aminokiseline opada u mozgu miševa koji stare, a stariji ljudi su mnogo ranjiviji na
metaboličku encefalopatiju od mladih ljudi. Za razliku od normalnog starenja, aktivnosti nekoliko enzima uključenih u energetski metabolizam
ozbiljno su smanjene u moždanom tkivu Alzheimerove bolesti. Tri takva enzima, koja sudjeluju u oksidativnom metabolizmu mitohondrija, su
kompleks piruvat dehidrogenaze, kompleks αketoglutarat dehidrogenaze i citokrom c oksidaza.Ovi nedostaci mogu biti rezultat oksidativnog
oštećenja DNA koje kodira te enzimske sustave povezanog sa starenjem i/ili smanjene aktivnosti proteina u tim sustavima.
Drugi čimbenik koji može pridonijeti smanjenom neuronskom energetskom metabolizmu je oštećenje funkcije proteina prijenosnika glukoze u
neuronskim membranama. Studije postmortalnog moždanog tkiva pacijenata s Alzheimerovom bolešću dokumentiraju smanjene razine transportera
glukoze, a eksperimentalne studije uzgojenih neurona hipokampusa i sinaptosoma pokazuju da inzulti relevantni za patogenezu Alzheimerove bolesti
(izloženost Aβ i agensima koji stvaraju oksiradikal) mogu oslabiti transport glukoze. Očekivalo bi se da će oštećenje transporta glukoze i
mitohondrijska disfunkcija dovesti do smanjenja ATPa i učiniti neurone osjetljivima na ekscitotoksičnost.
Funkcija mitohondrija
Zabilježene su strukturne promjene u sinaptičkim mitohondrijima povezane sa starenjem koje uključuju smanjenje broja i povećanje veličine. Tijekom
normalnog starenja, razine sinteze mitohondrijskih proteina su nepromijenjene. Međutim, kod glodavaca koji stare, dolazi do smanjenja sinteze
specifičnih mitohondrijskih proteina koji su komponente transportnog lanca elektrona. Oštećenje mitohondrijske DNA progresivno se povećava u
somatskim stanicama tijekom procesa starenja, a najizraženija oštećenja nastaju u postmitotskim stanicama kao što su neuroni. Mitohondrijska
disfunkcija povezana je s nekoliko neurodegenerativnih poremećaja. U Parkinsonovoj bolesti postoji značajno smanjenje aktivnosti kompleksa I i α
ketoglutarat dehidrogenaze. Izlaganje uzgojenih dopaminergičkih neurona inzultima relevantnim za patogenezu Parkinsonove bolesti (npr. MPTP i
2+
Fe ) uzrokuje disfunkciju mitohondrija. U Alzheimerovoj bolesti, razine aktivnosti citokrom c oksidaze i αketoglutarat dehidrogenaze značajno su
smanjene u osjetljivim regijama mozga. Zanimljivo je da se mitohondrijski deficiti također opažaju u neneuronskim stanicama, uključujući trombocite i
fibroblaste, pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Kada se mitohondriji iz trombocita pacijenata s Alzheimerovom bolešću uvedu u kultivirane stanice
neuroblastoma, povećavaju se razine oksidativnog stresa, što ukazuje na važan doprinos mitohondrijskih promjena povećanom oksidativnom stresu
prisutnom u neuronima mozga Alzheimerove bolesti. Mitohondrijske promjene u neuronima dokumentirane su u studijama mišjih modela
Alzheimerove bolesti (miševi mutanti APP i presenilina), Parkinsonove bolesti (miševi mutanti αsinukleina), Huntingtonove bolesti (miševi mutanti
huntingtina),i moždani udar (okluzija srednje moždane arterije).
HOMEOSTAZA NEURONALNIH IONA U MOZGU STARENJA
Među svojstvima neurona koja ih izdvajaju od mnogih drugih vrsta stanica je njihova ekscitabilnost, koja je regulirana složenim nizom
neurotransmitera i ionskih kanala. Neuroni izražavaju natrijeve ovisne kanale, kao i više vrsta kalcijevih i kalijevih kanala koji se različito izražavaju
među populacijama neurona i odvojeni su u različitim staničnim odjeljcima (npr. Ltip kalcijevih kanala u tijelu stanice, Ntip kalcija kanali u dendritima
neuroblastoma, povećavaju se razine oksidativnog stresa, što ukazuje na važan doprinos mitohondrijskih promjena povećanom oksidativnom stresu
Butler University
prisutnom u neuronima mozga Alzheimerove bolesti. Mitohondrijske promjene u neuronima dokumentirane su u studijama mišjih modela
Access Provided by:
Alzheimerove bolesti (miševi mutanti APP i presenilina), Parkinsonove bolesti (miševi mutanti αsinukleina), Huntingtonove bolesti (miševi mutanti
huntingtina),i moždani udar (okluzija srednje moždane arterije).
HOMEOSTAZA NEURONALNIH IONA U MOZGU STARENJA
Među svojstvima neurona koja ih izdvajaju od mnogih drugih vrsta stanica je njihova ekscitabilnost, koja je regulirana složenim nizom
neurotransmitera i ionskih kanala. Neuroni izražavaju natrijeve ovisne kanale, kao i više vrsta kalcijevih i kalijevih kanala koji se različito izražavaju
među populacijama neurona i odvojeni su u različitim staničnim odjeljcima (npr. Ltip kalcijevih kanala u tijelu stanice, Ntip kalcija kanali u dendritima
i Ttip kalcijevih kanala u presinaptičkim završecima). Osim toga, neuroni posjeduju ionmotivne ATPaze koje igraju kritičnu ulogu u ponovnom
uspostavljanju ionskih gradijenata nakon stimulacije neurona. Razne promjene elektrofizioloških parametara neurona povezane sa starošću opisane
su kod glodavaca (opisano ranije u ovom poglavlju) i, u nekim slučajevima,kod ljudi, uključujući povećane pragove za indukciju akcijskih potencijala u
kranijalnim živcima, povećane nakon hiperpolarizacije u hipokampalnim neuronima i oslabljeni LTP/LTD sinaptičkog prijenosa u hipokampusu.
Štoviše, čini se da se generalizirano smanjenje neuronske inhibicije događa tijekom procesa starenja.
Ion kalcija ima temeljnu ulogu u regulaciji preživljavanja i plastičnosti neurona u živčanom sustavu u razvoju iu odrasloj dobi. Kalcij posreduje u nekim
od učinaka izazvanih neurotransmiterima i neurotrofnim čimbenicima na izrastanje neurita, sinaptogenezu i preživljavanje stanica u mnogim
različitim regijama živčanog sustava u razvoju. Nadalje, u živčanom sustavu odrasle osobe kalcij regulira otpuštanje neurotransmitera iz presinaptičkih
završetaka i utječe na postsinaptičke promjene povezane s procesima učenja i pamćenja. Starenje može rezultirati smanjenjem aktivnosti kalcijeve
ATPaze plazmatske membrane i razina proteina koji vežu kalcij, dok se povećava dotok kalcija kroz kanale ovisne o naponu i povećava aktivacija
proteaza ovisnih o kalciju.
Nekoliko je studija mjerilo i utvrđivalo promjene u prijenosu kalcija kroz neuronsku membranu kod starijih glodavaca. Posljednji korak u sinaptičkom
prijenosu koji pokreće LTP ili LTD ovisi o količini kalcija koji ulazi u stanicu. Stoga bi promjene u vodljivosti kalcija kroz staničnu membranu mogle
++
imati značajan učinak na sinaptičku plastičnost u starijih životinja. Studije su otkrile da stariji štakori pokazuju povećanu gustoću Ca kanala Ltipa u
++ Ltipa
CA1 piramidalnim stanicama, što dovodi do povećanog Ca struje. Uz to, CA1 piramidalne stanice starijih glodavaca također pokazuju produljeno
trajanje akcijskih potencijala posredovanih kalcijem. Unutarnji tok kalcija kao odgovor na akcijski potencijal aktivira unutarnju struju kalija
posredovanu kalcijem. Ti se kalijevi kanali sporije otvaraju i zatvaraju od kalcijevih kanala, što dovodi do privremene naknadne hiperpolarizacije
stanice nakon akcijskog potencijala. Studije su otkrile da je ovaj fenomen povećan kod starijih glodavaca i kunića, što dovodi do rjeđeg aktiviranja
akcijskih potencijala kao odgovor na produljenu depolarizirajuću struju. Uzeti zajedno, ovi podaci pokazuju da su promjene u prijenosu kalcija
povezane sa starenjem u osnovi štetnih promjena u sinaptičkoj plastičnosti i mogu djelomično objasniti nedostatke u plastičnosti koji se vide tijekom
starenja.
NEUROTRANSMITERSKA SIGNALIZACIJA U MOZGU STARENJA
Brojne promjene u različitim sustavima neurotransmitera dokumentirane su u studijama o starenju glodavaca iu analizama moždanih tkiva ljudi s
neurodegenerativnim poremećajima povezanim sa starenjem. Dok su neke od ovih promjena vjerojatno rezultat degeneracije neurona, druge se
pojavljuju u odsutnosti ozljede stanica.
Kolinergički sustavi
Acetilkolin se koristi kao neurotransmiter u odabranim populacijama neurona u mozgu, među kojima su istaknuti bazalni neuroni prednjeg mozga
koji inerviraju široka područja neokorteksa i hipokampusa; poznato je da ti kolinergički neuroni igraju ključnu ulogu u procesima učenja i pamćenja
kod ljudi i glodavaca. Deficiti u jednom ili više aspekata transdukcije kolinergičkog signala mogu se pojaviti sa starenjem, uključujući transport kolina,
sintezu acetilkolina , acetilkolinaoslobađanje i spajanje muskarinskih receptora na njihove GTPvezujuće efektorske proteine. Kolinergički deficiti
mnogo su teži u pacijenata s Alzheimerovom bolešću i kvalitativno se razlikuju od promjena uočenih tijekom normalnog starenja. Osobito je
upečatljiva smanjena sposobnost muskarinskih agonista da aktiviraju proteine koji vežu GTP u kortikalnim neuronima. Povećane razine membranske
2+
peroksidacije lipida u neuronima mogu doprinijeti oštećenju kolinergičke signalizacije; na primjer, Aβ, Fe i proizvod peroksidacije lipida 4
hidroksinonenal mogu oslabiti spajanje muskarinskih receptora na GTPvezujući protein G .
q11
Dopaminergički sustavi
Značajna smanjenja u pre i postsinaptičkim aspektima dopaminergičke neurotransmisije javljaju se tijekom starenja mozga. Smanjenje razine
dopamina i razina transportera dopamina u striatumu događa se s odmakom u dobi, a postoji i smanjenje razine vezanih mjesta D receptora u
Chapter 56: The Aging Brain, Luigi Puglielli 2 Page 9 / 22
striatumu povezano sa starošću. Kao i kod kolinergičke transdukcije signala, čini se da također postoji oštećenje povezivanja dopamina povezano sa
starošćureceptore na njihove GTPvezujuće efektorske proteine. Doprinos oksidativnog stresa promjenama u dopaminergičkoj signalizaciji nije
utvrđen, iako istaknuta uloga oksiradikala u patogenezi Parkinsonove bolesti govori da slični oksidativni procesi doprinose dopaminergičkoj
peroksidacije lipida u neuronima mogu doprinijeti oštećenju kolinergičke signalizacije; na primjer, Aβ, Fe i proizvod peroksidacije lipida 4
hidroksinonenal mogu oslabiti spajanje muskarinskih receptora na GTPvezujući protein G . Butler University
q11
Access Provided by:
Dopaminergički sustavi
Značajna smanjenja u pre i postsinaptičkim aspektima dopaminergičke neurotransmisije javljaju se tijekom starenja mozga. Smanjenje razine
dopamina i razina transportera dopamina u striatumu događa se s odmakom u dobi, a postoji i smanjenje razine vezanih mjesta D receptora u
2
striatumu povezano sa starošću. Kao i kod kolinergičke transdukcije signala, čini se da također postoji oštećenje povezivanja dopamina povezano sa
starošćureceptore na njihove GTPvezujuće efektorske proteine. Doprinos oksidativnog stresa promjenama u dopaminergičkoj signalizaciji nije
utvrđen, iako istaknuta uloga oksiradikala u patogenezi Parkinsonove bolesti govori da slični oksidativni procesi doprinose dopaminergičkoj
disfunkciji tijekom normalnog starenja. Ove promjene u dopaminergičkom signaliziranju vjerojatno igraju ulogu u deficitima motoričke kontrole
povezanim sa starenjem i mogu objasniti činjenicu da su starije odrasle osobe osjetljive na ekstrapiramidalne učinke lijekova koji su antagonisti
dopaminskih receptora.
Monoaminergički sustavi
Norepinefrin i serotonin su glavni monoaminski neurotransmiteri u mozgu. Noradrenergički neuroni smješteni su prvenstveno u locus caeruleusu, a
serotonergički neuroni u raphe jezgri; obje vrste neurona projiciraju se u raširene regije cerebralnog korteksa. Postoji nekoliko podvrsta receptora za
norepinefrin , od kojih se neki povezuju s proteinima koji vežu GTP. Također postoji nekoliko podvrsta serotoninskih receptora; neki se povezuju s
proteinima koji vežu GTP, dok su drugi ionski kanali ograničeni ligandom. Čini se da postoje povećane razine norepinefrina sa starenjem u nekim
regijama mozga, dok razine α adrenergički receptori mogu se smanjiti u cerebralnom korteksu s godinama. Razine serotonina mogu se smanjiti u
2
striatumu, hipokampusu i moždanoj kori. Zabilježeno je smanjenje izazvanog oslobađanja serotonina i mjesta vezanja serotonina povezano s dobi,
što može doprinijeti afektivnim poremećajima kao što je depresija.
Sustavi prijenosnika aminokiselina
Aminokiselina glutamat je glavni ekscitacijski neurotransmiter u ljudskom mozgu. Glutamat stimulira ionotropne receptore koji prenose kalcij i natrij;
prekomjerna aktivacija ionotropnih glutamatnih receptora može igrati ulogu u degeneraciji neurona u nekoliko poremećaja povezanih sa starenjem
uključujući moždani udar, Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i Huntingtonovu bolest. Zabilježeno je da se razine ionotropnih glutamatnih
receptora smanjuju sa starenjem, ali ta smanjenja mogu biti rezultat degeneracije neurona koji eksprimiraju receptore. Doprinos disfunkcije
glutamatergičke transmisije, u odsutnosti neuronske smrti, nedostatku moždane funkcije povezanom sa starošću i bolešću nije poznat. Glavni
inhibitorni neurotransmiter u ljudskom mozgu je γaminomaslačna kiselina (GABA).Dostupno je relativno malo informacija o utjecaju starenja na
GABAergične sustave, iako razine glutamat dekarboksilaze i veznih mjesta GABAA mogu biti smanjene. Zanimljivo je da su GABAergički interneuroni
obično pošteđeni u raznim neurodegenerativnim poremećajima uključujući Alzheimerovu bolest.
NEUROENDOKRINE PROMJENE U MOZGU STARENJA
Dokumentirane su razne promjene u neuroendokrinom sustavu povezane sa starenjem. Od posebne važnosti za starenje ljudskog mozga i
neurodegenerativne poremećaje su promjene u razinama steroidnih hormona, posebice glukokortikoida i estrogena. Postoje značajni dokazi o
promjenama vezanim uz dob u dnevnoj regulaciji cirkulirajućih razina glukokortikoida i porastu srednje razine. Štoviše, regulacija osovine
hipotalamushipofizanadbubrežna žlijezda je promijenjena u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, tako da su razine glukokortikoida u plazmi
povećane. Povećane razine glukokortikoida, uključujući one izazvane fiziološkim ili psihološkim stresom, mogu povećati ranjivost hipokampalnih
neurona na ozljede i smrt uzrokovane ishemijskim i ekscitotoksičnim inzultima, što sugerira da glukokortikoidi mogu imati negativan učinak na ishod i
akutnog (npr. moždanog udara). ) i kronični (npr. Alzheimerova bolest) neurološki poremećaji povezani sa starenjem. Estrogen (17βestradiol) može
imati povoljan učinak na starenje mozga.Epidemiološke studije ukazuju na smanjen rizik od Alzheimerove bolesti u žena u postmenopauzi koje
uzimaju nadomjesnu terapiju estrogenom i starijih žena koje uzimajuestrogeni bolje obavljaju kognitivne zadatke. Kirurška ovariektomija u glodavaca
uzrokuje promjene u signalizaciji neurotrofinskog receptora, potiče stvaranje i nakupljanje Ap, te je povezana s deficitom pamćenja. Ove učinke
poništavaju egzogeni estrogeni . Konačno, studije na životinjama i staničnoj kulturi pokazale su da 17βestradiol može zaštititi neurone od oštećenja i
ubijanja inzultima relevantnim za ishemiju i Alzheimerovu bolest, uključujući deprivaciju glukoze, izloženost Aβ i ekspresiju mutacija presenilina
povezanih s Alzheimerovom bolešću. Rezultati kliničkih nalaza, međutim, nisu pružili uvjerljive dokaze da liječenje estrogenom smanjuje rizik od
Alzheimerove bolesti ili srodnih bolesti ili poboljšava kogniciju.
IMUNOLOŠKI ČIMBENICI STARENJA MOZGA
Dok krvnomoždana barijera ograničava pristup cirkulirajućih limfocita neuronima u mozgu, postaje sve očiglednije da mozak nipošto nije lišen
imunoloških odgovora. Mozak posjeduje rezidentne imunološke efektorske stanice zvane mikroglija (opisane ranije u ovom poglavlju) koje mogu
reagirati na neurodegenerativne procese povezane sa starošću i bolešću. Neki podaci sugeriraju da pad periferne imunološke funkcije tijekom
starenja može dovesti do fenomena sličnog autoimunom u mozgu gdje se aktivira mikroglija. Upalni procesi povezani su s neurodegenerativnim
procesom kod Alzheimerove bolesti i drugim neurodegenerativnim poremećajima povezanim sa starenjem i pridonose mu; to uključuje aktivaciju
povezanih s Alzheimerovom bolešću. Rezultati kliničkih nalaza, međutim, nisu pružili uvjerljive dokaze da liječenje estrogenom smanjuje rizik od
Alzheimerove bolesti ili srodnih bolesti ili poboljšava kogniciju. Butler University
Access Provided by:
IMUNOLOŠKI ČIMBENICI STARENJA MOZGA
Dok krvnomoždana barijera ograničava pristup cirkulirajućih limfocita neuronima u mozgu, postaje sve očiglednije da mozak nipošto nije lišen
imunoloških odgovora. Mozak posjeduje rezidentne imunološke efektorske stanice zvane mikroglija (opisane ranije u ovom poglavlju) koje mogu
reagirati na neurodegenerativne procese povezane sa starošću i bolešću. Neki podaci sugeriraju da pad periferne imunološke funkcije tijekom
starenja može dovesti do fenomena sličnog autoimunom u mozgu gdje se aktivira mikroglija. Upalni procesi povezani su s neurodegenerativnim
procesom kod Alzheimerove bolesti i drugim neurodegenerativnim poremećajima povezanim sa starenjem i pridonose mu; to uključuje aktivaciju
mikroglije u zahvaćenim regijama mozga, povećanu lokalnu proizvodnju citokina u vezi s neuropatološkim promjenama,i aktivacija komponenti
kaskadnog sustava komplementa. Zajedno, novi podaci ukazuju na ulogu kroničnih upalnih reakcija u patogenezi barem nekih neurodegenerativnih
poremećaja. Nedavne studije su otkrile da koroidni pleksus, epitelni monosloj koji proizvodi cerebrospinalnu tekućinu (CSF) i održava dinamičko
sučelje između CSFa i krvi, prolazi kroz promjene povezane sa starenjem koje su u skladu s učinkom interferona tipa I. Važno je da je blokiranje
aktivnosti interferona tipa I kod starih miševa dovoljno za ponovno uspostavljanje aktivnosti "mladog" koroidnog pleksusa i poboljšanje funkcija
pamćenja. Također je intrigantna činjenica da se čini da su te promjene potaknute upalnim promjenama koje potječu i iz moždanog parenhima i iz
sistemske cirkulacije. Zajedno,ovi rezultati sugeriraju da promjene u upalnim markerima u mozgu ili na periferiji mogu utjecati (pozitivno ili negativno)
na funkcije pamćenja; oni također sugeriraju da koroidni pleksus igra važnu ulogu u kognitivnom padu povezanom sa starošću.
NEUROTROFIČNI ČIMBENICI U MOZGU STARENJA
Stanice u živčanom sustavu proizvode različite proteine koji služe za promicanje preživljavanja i rasta neurona i štite neurone od ozljeda i smrti.
Primjeri takvih "neurotrofnih čimbenika" (koji se također nazivaju neurotrofini) uključuju čimbenik rasta živaca (NGF), neurotrofni čimbenik izveden iz
mozga (BDNF), neurotrofin3, neurotrofin4, osnovni čimbenik rasta fibroblasta (bFGF) i inzulin poput faktora rasta (IGF). Neurotrofni čimbenici su
izvanredni po tome što mogu zaštititi neurone od raznih inzulta relevantnih za patogenezu neurodegenerativnih stanja povezanih sa starenjem. Na
primjer, bFGF može zaštititi hipokampalne i kortikalne neurone od metaboličkih, oksidativnih i ekscitotoksičnih inzulta i može uvelike smanjiti
oštećenje mozga kod modela moždanog udara kod glodavaca.Također se pokazalo da jedan ili više neurotrofnih čimbenika štiti neuronske populacije
od inzulta specifičnih za neurodegenerativne poremećaje. Primjeri su sposobnost BDNFa da zaštiti dopaminergičke neurone od MPTP toksičnosti
(model Parkinsonove bolesti) i hipokampalne neurone od Aβposredovane toksičnosti (model Alzheimerove bolesti). Precizni mehanizam(i) pomoću
kojih neurotrofni čimbenici mogu spasiti ili spriječiti degeneraciju neurona nisu jasni i mogu biti različiti u različitim populacijama neurona. Uz
očuvanje postojećih neurona, neurotrofni čimbenici mogu stimulirati proizvodnju novih neurona iz neuronskih matičnih stanica. Takve neuralne
matične stanice mogle bi zamijeniti izgubljene ili oštećene neurone i stoga dobivaju značajnu pozornost zbog njihove potencijalne upotrebe u liječenju
neurodegenerativnih poremećaja.Intrigantna značajka neurotrofnih faktora je da se njihova ekspresija povećava aktivnošću u neuronskim krugovima.
Eksperimentalne studije u kulturi stanica i in vivo pokazuju da takva proizvodnja neurotrofnih čimbenika ovisna o aktivnosti igra glavnu ulogu u
promicanju preživljavanja neurona i rasta neurita. Uzgoj glodavaca u “intelektualno obogaćenom” okolišu rezultira širenjem dendritičnih stabljika i
povećanim brojem sinapsi u hipokampusu i određenim regijama kore velikog mozga.Uzgoj glodavaca u “intelektualno obogaćenom” okolišu rezultira
širenjem dendritičnih stabljika i povećanim brojem sinapsi u hipokampusu i određenim regijama kore velikog mozga.Uzgoj glodavaca u “intelektualno
obogaćenom” okolišu rezultira širenjem dendritičnih stabljika i povećanim brojem sinapsi u hipokampusu i određenim regijama kore velikog mozga.
Aktivnost i specifičnost neurotrofnih čimbenika ovisi o specifičnim receptorima na površini stanice. Primjeri su tirozinkinazna obitelj receptora, TrkA,
NTR
TrkB i TrkC, i p75 neurotrofinski receptor (p75 ). Ti se receptori mogu sastaviti kao homo i heterodimeri, koji pokazuju različit afinitet prema
NTR
specifičnim neurotrofnim čimbenicima i osiguravaju specifičnost signalizacije. Na primjer, TrkA:p75 heterodimeri imaju veći afinitet prema NGF od
NTR NTR
TrkA:TrkA i p75 :p75 homodimera. Stoga, ovisno o tome kako se ovi receptori skupljaju na površini neurona, mogu transducirati nešto
NTR
drugačije ili potpuno drugačije signale. Tijekom starenja razine TrkA se smanjuju, dok one p75 povećati, stoga će se obrazac ekspresije koji
NTR NTR
pogoduje stvaranju TrkA:TrkA homodimera promijeniti prema obrascu ekspresije koji pogoduje stvaranju TrkA:p75 heterodimera i p75 :p75
NTR
homodimera. Dok se ova promjena događa, razine NGFa ostaju općenito nepromijenjene. Međutim, budući da je afinitet gornjih receptorskih
NTR
kompleksa za NGF različit, signalna kaskada će se promijeniti kao rezultat starenja. Kao primjer, gornja promjena TrkA na p75 povezana je s
NTR
kognitivnim padom i povećanim rizikom od Alzheimerove bolesti kod glodavaca. Prijelaz TrkAnap75 također je primijećen nakon kirurške
menopauze kod glodavaca, što ukazuje na mogući učinak kod žena u postmenopauzi.
Gornja kompetitivna aktivnost neurotrofinskih receptora dodatno je komplicirana kompetitivnom aktivnošću neurotrofina. Primjer je BDNF koji se
Downloaded 20221229 2:40 P Your IP is 159.242.234.57 NTR NTR
natječe s NGF za vezanje na TrkA:TrkA homodimere i proNGF koji se natječe s NGF za vezanje na p75 :p75 homodimere i TrkA:p75 Page 11 / 22
NTR
heterodimeri. Važno je da se razine proNGF povećavaju ovisno o dobi, dok one NGF ostaju nepromijenjene. Miševi s povišenim razinama proNGF
a razvijaju fenotip mozga koji nalikuje Alzheimerovoj bolesti, a moždana tkiva nakon smrti Alzheimerove bolesti izražavaju više proNGFa nego
NTR
kompleksa za NGF različit, signalna kaskada će se promijeniti kao rezultat starenja. Kao primjer, gornja promjena TrkA na p75 povezana je s
Butler University
NTR Access Provided by:
kognitivnim padom i povećanim rizikom od Alzheimerove bolesti kod glodavaca. Prijelaz TrkAnap75 također je primijećen nakon kirurške
menopauze kod glodavaca, što ukazuje na mogući učinak kod žena u postmenopauzi.
Gornja kompetitivna aktivnost neurotrofinskih receptora dodatno je komplicirana kompetitivnom aktivnošću neurotrofina. Primjer je BDNF koji se
NTR NTR
natječe s NGF za vezanje na TrkA:TrkA homodimere i proNGF koji se natječe s NGF za vezanje na p75 :p75 homodimere i TrkA:p75
NTR
heterodimeri. Važno je da se razine proNGF povećavaju ovisno o dobi, dok one NGF ostaju nepromijenjene. Miševi s povišenim razinama proNGF
a razvijaju fenotip mozga koji nalikuje Alzheimerovoj bolesti, a moždana tkiva nakon smrti Alzheimerove bolesti izražavaju više proNGFa nego
kontrolne grupe iste dobi. Zaključno, složeni scenariji mogu rezultirati kao funkcija starenja što dovodi do različitih interakcija između neurotrofina i
receptora i, u konačnici, do različitih bioloških učinaka. Budući da su neke od ovih promjena specifične za područja mozga, možemo očekivati različite
fiziološke/patološke ishode.
AUTOFAGIJA I STARENJE MOZGA
Autofagija je evolucijski očuvani katabolički proces koji omogućuje stanici da odgovori na izvanstanične i unutarstanične signale stresa kako bi se
održala stanična homeostaza. Pomaže u uklanjanju velikih nakupina toksičnih proteina koji se stvaraju unutar stanice, probavi bolesne/oštećene
organele, odgovori na patogene infekcije i upravlja mnoštvom metaboličkih izazova. Osnovni proces autofagije zahtijeva "sekvestraciju" neželjenog
materijala (tj. toksičnih proteinskih agregata ili oštećenih organela) u dvomembransku vezikularnu strukturu zvanu autofagosom, koja će se zatim
stopiti s lizosomima gdje se događa enzimska probava cijelog autofagosoma. Ovaj proces je strogo reguliran i uključuje više od 40 različitih proteina
koji se zajednički nazivaju "strojevi autofagije".” Kako bi osigurala ispravnu aktivaciju i regrutiranje ovog stroja, stanica je osmislila niz receptora
specifičnih za organele i odjeljke koji omogućuju da se autofagija aktivira na vrlo specifičan i ciljani način. Riječi kao što su retikulofagija/ERfagija,
mitofagija i nukleofagija primjeri su često korištenih izraza za označavanje autofagije specifične za ER, autofagije specifične za mitohondrije i
autofagije specifične za jezgru.
Neispravno funkcioniranje autofagije pridonosi napredovanju mnogih bolesti tijekom životnog vijeka, uključujući sporadične i nasljedne oblike
neurodegeneracije, raka, upala i mnogih bolesti povezanih sa starenjem. Smanjena ili neispravna autofagija također se smatra obilježjem staničnog
starenja. Mnogi progresivni oblici neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i taupoatije karakterizirani su
nenormalnim nakupljanjem toksičnih proteinskih agregata. Uvjerljivi podaci pokazuju da povećane razine autofagije mogu biti korisne kod mišjih
modela bolesti koje karakterizira povećano nakupljanje toksičnih proteinskih agregata. Kao takvo, poboljšanje normalnih proteostatskih mehanizama
aktivan je cilj biomedicinskih istraživanja,čime se objašnjava veliki broj kliničkih ispitivanja koja su u tijeku i istražuju terapijski potencijal poticanja
autofagije.
Genetska ili farmakološka stimulacija autofagije kod Caenorhabditis elegans , Drosophila Melanogaster, i sisavaca poboljšava metaboličko zdravlje i
proteostazu (homeostazu proteina), te produljuje životni vijek. Produljenje životnog vijeka može ići od samo 20% do čak 80%, što ukazuje na prilično
snažan učinak. Suprotno tome, genetske manipulacije koje smanjuju ili blokiraju autofagni odgovor dovode do smanjenog životnog vijeka i mnoštva
fenotipskih manifestacija koje su u skladu s ubrzanim oblicima patogenog starenja. Primjer ove složenosti je strojevi za acetilaciju ERa, koji su
odgovorni za uklanjanje toksičnih proteinskih agregata koji se stvaraju unutar ERa i sekretornog puta. Acetilaciju ER osigurava membranski
transporter, AT1, koji prenosi acetilCoA iz citosola u lumen ER. U lumenu ER, acetilCoA koriste dvije acetiltransferaze bazirane na ER, ATase1 i
ATase2,koji acetiliraju ER rezidentne i tranzitnonascentne glikoproteine. Genetske manipulacije koje dovode do povećanog priljeva acetilCoA u ER i
povećane acetilacije ER kod miša (AT1 sTg miševi) uzrokuju segmentalni oblik progerije. Fenotip podsjeća na manifestacije slične progeriji kod
pacijenata s duplikacijom gena AT1, a uključuje alopeciju, lezije kože, rektalni prolaps, osteoporozu, kardiomegaliju, atrofiju mišića, kognitivno
oštećenje, sustavnu upalu i nakupljanje stanica koje stare. Biokemijska inhibicija ATaza, nizvodno od AT1, može obnoviti proteostatsku funkciju ER i
spasiti fenotip progerije AT1 sTg miševa. Nadalje, genetska ili biokemijska inhibicija ATaza može značajno odgoditi napredovanje Alzheimerove
bolesti kod miševa.Genetske manipulacije koje dovode do povećanog priljeva acetilCoA u ER i povećane acetilacije ER kod miša (AT1 sTg miševi)
uzrokuju segmentalni oblik progerije. Fenotip podsjeća na manifestacije slične progeriji kod pacijenata s duplikacijom gena AT1, a uključuje
alopeciju, lezije kože, rektalni prolaps, osteoporozu, kardiomegaliju, atrofiju mišića, kognitivno oštećenje, sustavnu upalu i nakupljanje stanica koje
stare. Biokemijska inhibicija ATaza, nizvodno od AT1, može obnoviti proteostatsku funkciju ER i spasiti fenotip progerije AT1 sTg miševa. Nadalje,
genetska ili biokemijska inhibicija ATaza može značajno odgoditi napredovanje Alzheimerove bolesti kod miševa.Genetske manipulacije koje dovode
do povećanog priljeva acetilCoA u ER i povećane acetilacije ER kod miša (AT1 sTg miševi) uzrokuju segmentalni oblik progerije. Fenotip podsjeća na
manifestacije slične progeriji kod pacijenata s duplikacijom gena AT1, a uključuje alopeciju, lezije kože, rektalni prolaps, osteoporozu,
kardiomegaliju, atrofiju mišića, kognitivno oštećenje, sustavnu upalu i nakupljanje stanica koje stare. Biokemijska inhibicija ATaza, nizvodno od AT1,
može obnoviti proteostatsku funkciju ER i spasiti fenotip progerije AT1 sTg miševa. Nadalje, genetska ili biokemijska inhibicija ATaza može značajno
odgoditi napredovanje Alzheimerove bolesti kod miševa.
Glavno upozorenje translacijskih pristupa usmjerenih na poticanje autofagije i poboljšanje proteostatskog kapaciteta stanice je činjenica da je – kao
što je gore spomenuto – sama autofagija vrlo selektivna i može se pokrenuti za odlaganje toksičnih proteinskih agregata na različitim mjestima (tj. ER i
sekretorni put, citosol, mitohondriji). Stoga "strategija jednog pristupa" koja odgovara svim neurodegenerativnim bolestima neće biti održiva, a
različiti spojevi koji stimuliraju autofagiju imat će visok stupanj specifičnosti bolesti.
do povećanog priljeva acetilCoA u ER i povećane acetilacije ER kod miša (AT1 sTg miševi) uzrokuju segmentalni oblik progerije. Fenotip podsjeća na
manifestacije slične progeriji kod pacijenata s duplikacijom gena AT1, a uključuje alopeciju, lezije kože, rektalni prolaps, osteoporozu,Butler University
Access Provided by:
kardiomegaliju, atrofiju mišića, kognitivno oštećenje, sustavnu upalu i nakupljanje stanica koje stare. Biokemijska inhibicija ATaza, nizvodno od AT1,
može obnoviti proteostatsku funkciju ER i spasiti fenotip progerije AT1 sTg miševa. Nadalje, genetska ili biokemijska inhibicija ATaza može značajno
odgoditi napredovanje Alzheimerove bolesti kod miševa.
Glavno upozorenje translacijskih pristupa usmjerenih na poticanje autofagije i poboljšanje proteostatskog kapaciteta stanice je činjenica da je – kao
što je gore spomenuto – sama autofagija vrlo selektivna i može se pokrenuti za odlaganje toksičnih proteinskih agregata na različitim mjestima (tj. ER i
sekretorni put, citosol, mitohondriji). Stoga "strategija jednog pristupa" koja odgovara svim neurodegenerativnim bolestima neće biti održiva, a
različiti spojevi koji stimuliraju autofagiju imat će visok stupanj specifičnosti bolesti.
GENETSKI ČIMBENICI U STARENJU MOZGA I NEURODEGENERATIVNIM POREMEĆAJIMA
Nekoliko studija s mikromrežama sada je provedeno na miševima, štakorima, neljudskim primatima i ljudima kako bi se analizirao genetski profil
starenja mozga. Svi oni ukazuju na to da normalno starenje nije popraćeno disregulacijom transkripcije u cijelom genomu, već specifičnim
promjenama koje utječu samo na mali podskup gena, koji čini oko 3% do 5% svih gena izraženih u mozgu. O ovim promjenama ( Tablica 562 ) ovdje
se neće raspravljati jer je njihov ukupni biološki značaj još uvijek neizvjestan. Treba napomenuti da je sličan profil ekspresije pronađen i kod
pacijenata s Alzheimerovom bolešću što podupire mišljenje da bi mogao postojati kontinuum između normalnog starenja i Alzheimerove bolesti.
TABLICA 562
GENETSKI PUTEVI MOZGA KOJI SU POD UTJEČAJEM STARENJA
Metabolizam glukoze Neki gore, neki dolje
Metabolizam i transport masnih kiselina Sveukupno dolje
βoksidacija mitohondrija Sveukupno dolje
Sinteza i modifikacija proteina Neki gore, neki dolje
Promet proteina Sveukupno dolje
Vezikularni/proteinski transport Sveukupno dolje
Odgovor na stres (antioksidans, popravak DNK, homeostaza metalnih iona, itd.) Sveukupno gore
Upalne molekule Sveukupno gore
Aktivacija mikroglije Sveukupno gore
Neurogeneza Sveukupno dolje
Faktori rasta Sveukupno dolje
Mijelinizacija Sveukupno gore
Sinaptički promet i aktivnost Sveukupno dolje
Sinaptička plastičnost Sveukupno dolje
Ca ++ homeostaza Sveukupno dolje
Intraneuronska signalizacija (kinaze, G proteini, itd.) Sveukupno dolje
Hormonska regulacija Neki gore, neki dolje
Geni dugovječnosti
Sada je očito da su specifični genetski, biokemijski i molekularni putevi suštinski povezani sa starenjem. Neki od tih putova prvotno su identificirani u
starenja mozga. Svi oni ukazuju na to da normalno starenje nije popraćeno disregulacijom transkripcije u cijelom genomu, već specifičnim
Butler University
promjenama koje utječu samo na mali podskup gena, koji čini oko 3% do 5% svih gena izraženih u mozgu. O ovim promjenama ( Tablica 562 ) ovdje
Access Provided by:
se neće raspravljati jer je njihov ukupni biološki značaj još uvijek neizvjestan. Treba napomenuti da je sličan profil ekspresije pronađen i kod
pacijenata s Alzheimerovom bolešću što podupire mišljenje da bi mogao postojati kontinuum između normalnog starenja i Alzheimerove bolesti.
TABLICA 562
GENETSKI PUTEVI MOZGA KOJI SU POD UTJEČAJEM STARENJA
Metabolizam glukoze Neki gore, neki dolje
Metabolizam i transport masnih kiselina Sveukupno dolje
βoksidacija mitohondrija Sveukupno dolje
Sinteza i modifikacija proteina Neki gore, neki dolje
Promet proteina Sveukupno dolje
Vezikularni/proteinski transport Sveukupno dolje
Odgovor na stres (antioksidans, popravak DNK, homeostaza metalnih iona, itd.) Sveukupno gore
Upalne molekule Sveukupno gore
Aktivacija mikroglije Sveukupno gore
Neurogeneza Sveukupno dolje
Faktori rasta Sveukupno dolje
Mijelinizacija Sveukupno gore
Sinaptički promet i aktivnost Sveukupno dolje
Sinaptička plastičnost Sveukupno dolje
Ca ++ homeostaza Sveukupno dolje
Intraneuronska signalizacija (kinaze, G proteini, itd.) Sveukupno dolje
Hormonska regulacija Neki gore, neki dolje
Geni dugovječnosti
Sada je očito da su specifični genetski, biokemijski i molekularni putevi suštinski povezani sa starenjem. Neki od tih putova prvotno su identificirani u
nižim organizmima, a zatim su kasnije potvrđeni u višim organizmima, dok su drugi odmah identificirani u višim organizmima. To uključuje receptor
faktora rasta 1 sličan inzulinu (IGF1R), Delta40p53 i Klotho.
Među njima, IGF1R je vjerojatno dobio više pažnje. Prvi dokaz da signalizacija IGF1R može regulirati napredovanje starenja došao je od C elegansa ,
gdje su mutacije koje smanjuju aktivnost IGF1R uspjele povećati životni vijek životinje. Slični rezultati su zatim dobiveni u D melanogastera kasnije i
kod sisavaca. Važno je da su mutacije koje djeluju na nizvodne ciljeve IGF1R također mogle modificirati životni vijek životinja pružajući čvrstu i
konačnu vezu između IGF1R i starenja. Sve u svemu, smanjena aktivnost IGF1R produljuje životni vijek i odgađa događaje povezane sa starenjem, dok
povećana aktivnost IGF1R postiže suprotne učinke. Djelomična blokada signalizacije IGF1R također se postiže restrikcijom kalorija, čime se
produljuje maksimalni životni vijek i odgađaju mnoge biološke promjene povezane sa starenjem. U ljudi, čini se da su genetske varijacije koje smanjuju
signalizaciju IGF1R korisne za preživljavanje starosti i očuvanje kognitivnih funkcija, što sugerira da su mehanizmi koji reguliraju životni vijek i starenje
putem ovog puta evolucijski očuvani. Konačno,smanjena signalizacija IGF1R može spasiti Alzheimerovu bolest u mišjim modelima.
Delta40p53 je kratki Nterminalni skraćeni izoform tumor supresorskog gena TP53 . Uobičajeni TP53Gen generira najmanje 12 različitih proteina kroz
kombinaciju alternativne upotrebe promotora, alternativnog spajanja i alternativnog pokretanja translacije. Od njih je p53 “najpoznatiji” i najviše
gdje su mutacije koje smanjuju aktivnost IGF1R uspjele povećati životni vijek životinje. Slični rezultati su zatim dobiveni u D melanogastera kasnije i
Butler University
kod sisavaca. Važno je da su mutacije koje djeluju na nizvodne ciljeve IGF1R također mogle modificirati životni vijek životinja pružajući čvrstu i
konačnu vezu između IGF1R i starenja. Sve u svemu, smanjena aktivnost IGF1R produljuje životni vijek i odgađa događaje povezane sa starenjem, dok
Access Provided by:
povećana aktivnost IGF1R postiže suprotne učinke. Djelomična blokada signalizacije IGF1R također se postiže restrikcijom kalorija, čime se
produljuje maksimalni životni vijek i odgađaju mnoge biološke promjene povezane sa starenjem. U ljudi, čini se da su genetske varijacije koje smanjuju
signalizaciju IGF1R korisne za preživljavanje starosti i očuvanje kognitivnih funkcija, što sugerira da su mehanizmi koji reguliraju životni vijek i starenje
putem ovog puta evolucijski očuvani. Konačno,smanjena signalizacija IGF1R može spasiti Alzheimerovu bolest u mišjim modelima.
Delta40p53 je kratki Nterminalni skraćeni izoform tumor supresorskog gena TP53 . Uobičajeni TP53Gen generira najmanje 12 različitih proteina kroz
kombinaciju alternativne upotrebe promotora, alternativnog spajanja i alternativnog pokretanja translacije. Od njih je p53 “najpoznatiji” i najviše
proučavan zbog svoje patogene uloge u mnogim oblicima raka. Delta40p53 (također se navodi kao p44 ili p47) nema prvih Nterminalnih 39
aminokiselina p53 pune duljine, ali zadržava DNAveznu domenu kao i jednu od dvije transaktivacijske domene. Delta40p53 zadržava neke od p53
funkcija, ali nema druge; zadržava neke regulatorne elemente, ali mu nedostaju drugi. Miševi koji prekomjerno izražavaju p53 pune duljine ("Super
p53" miševi) otporni su na razvoj raka, ali imaju normalan maksimalni životni vijek. Nasuprot tome, miševi s prekomjernom ekspresijom Delta40p53
+/+
(p44 miševi) pokazuju segmentalni fenotip progerije koji oponaša ubrzani oblik patogenog starenja. Fenotip uključuje ranu pojavu dijabetesa,
osteoporozu, oštećenje pamćenja i skraćeni životni vijek. Do danas se pokazalo da najmanje pet dodatnih mišjih modela s promijenjenom aktivnošću
p53 razvija fenotip ubrzanog starenja pružajući čvrstu i konačnu vezu između TP53i starenje. Nedavne studije također su pokazale da Delta40p53
regulira stvaranje Aβ kao i status fosforilacije tau, što ukazuje na moguću povezanost s nakupljanjem amiloidnih plakova i NFTa koji karakteriziraju
starenje kao i mozak Alzheimerove bolesti (o čemu se raspravljalo ranije u ovom poglavlju ). Zanimljivo je da miševi konstruirani za prekomjernu
ekspresiju p44 razvijaju ubrzani oblik neuropatologije Alzheimerove bolesti.
Klotho je protein stanične membrane koji se također može osloboditi u cirkulaciji. Klotho ima aktivnost sličnu glikozidazi. Njegove razine i enzimska
aktivnost opadaju tijekom starenja. Genetske varijante KLOTHOpovezani su sa starenjem ljudi, a miševi s nedostatkom klotoa pokazuju progeroidni
fenotip koji nalikuje starenju. Fenotip uključuje aterosklerozu, atrofiju kože, osteoporozu, smanjenu plodnost, emfizem, poremećaje pamćenja i
skraćeni životni vijek. Nasuprot tome, miševi s prekomjernom ekspresijom klothoa pokazuju produženi životni vijek i povećanu otpornost na nekoliko
svojstava povezanih s dobi. Moguća veza između klothoa i IGF1R također je prikazana. Ljudske varijacije koje dovode do povećanih cirkulirajućih
razina klotha povezane su s većim kortikalnim volumenom u mozgu. Konačno, prekomjerna ekspresija klothoa u miševa poboljšava kogniciju i
spašava neke od nedostataka koji karakteriziraju Alzheimerovu bolest.
Uz gore navedeno, polimorfizmi koji su povezani s dugovječnošću i očuvanim fiziološkim funkcijama također su identificirani u dva gena povezana s
kolesterolom, apolipoproteinu E ( APOE ) i proteinu prijenosa kolesterilnog estera ( CETP ). APOE prenosi kolesterol u cirkulaciju, dok CETP olakšava
prijenos kolesteril estera i triglicerida između cirkulirajućih lipoproteina. Pojedinci normalno nasljeđuju dva APOE alela, od kojih postoje tri izoforme
(E2, E3 i E4). Alel E2 povezan je s dugovječnošću i smanjenom učestalošću Alzheimerove bolesti. Nasuprot tome, alel E4 je povezan s povećanim rizikom
od Alzheimerove bolesti. Određeni CETPvarijante su povezane s povišenim razinama lipoproteina visoke gustoće (HDL), smanjenom progresijom
ateroskleroze i dugovječnošću. "Učinak dugovječnosti" APOE i CETP mogao bi se objasniti, barem djelomično, njihovom sposobnošću da smanje
napredovanje ateroskleroze u vaskulaturi.
Drugi mogući gen za dugovječnost je onaj koji kodira izoformu enzima koji pretvara angiotenzin, iako njegove mehaničke veze sa starenjem nisu jasne.
Konačno, čini se da multigenski glavni histokompatibilni sustav utječe na životni vijek i može djelovati održavajući funkcije imunološkog sustava.
Dodatne informacije o genima dugovječnosti i njihovom utjecaju na događaje povezane sa starošću mogu se pronaći u 1. poglavlju .
Geni specifični za poremeća j
Postignut je znatan napredak u proučavanju ljudskih genetskih poremećaja koji uzrokuju progeroidne sindrome, koje karakterizira fenotip bolesti koji
oponaša "ubrzani" oblik starenja. Iako se progeroidni sindromi mogu klasificirati kao unimodalni (pogađaju jedno tkivo/organ) i segmentalni
(pogađaju više tkiva/organa), pojam progeroidni sindrom obično je ograničen na segmentne oblike bolesti ( tablica 563).). Primjeri uključuju
Wernerov sindrom, Bloomov sindrom, RothmundThomsonov sindrom, HutchinsonGilfordov progerijski sindrom i Cokayneov sindrom. Pacijenti
pogođeni ovim poremećajima imaju ograničen životni vijek i razvijaju složen niz manifestacija bolesti, uključujući dijabetes tipa 2, osteoporozu,
gubitak kose, atrofiju kože, aterosklerozu, kardiomiopatiju, zatajenje srca, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, insuficijenciju bubrega i neurološke
abnormalnosti. Neurološki defekti često su suptilni i teško ih je dijagnosticirati; kada su evidentni, uključuju bulbarne, ekstrapiramidalne i cerebelarne
simptome, gluhoću, retinopatiju, kognitivne nedostatke, kortikospinalne simptome i perifernu neuropatiju. Slike mozga pokazuju difuznu patologiju
bijele tvari kao i različite stupnjeve patologije sive tvari u područjima formiranja pamćenja i obrade.Genetski defekt mapiran je u većini klasičnih oblika
progeroidnih sindroma. Točnije, Wernerov sindrom je povezan s mutacijama uWRN ; Bloomov sindrom je povezan s mutacijama u BLM ; Rothmund
Thomsonov sindrom je povezan s mutacijama u RECQL4 ; Sindrom Hutchinson–Gilford progerije povezan je s mutacijama na LMNA ; a Cokayneov
sindrom je povezan s mutacijama u ERCC8 i ERCC6 . Svi gore navedeni geni kodiraju proteine koji su uključeni u različite aspekte transkripcije,
popravka ili rekombinacije DNA, naglašavajući zajedničke patogene elemente.
TABLICA 563
SEGMENTALNI PROGEROIDNI SINDROMI S KOGNITIVNIM PROMJENAMA
simptome, gluhoću, retinopatiju, kognitivne nedostatke, kortikospinalne simptome i perifernu neuropatiju. Slike mozga pokazuju difuznu patologiju
Butler University
bijele tvari kao i različite stupnjeve patologije sive tvari u područjima formiranja pamćenja i obrade.Genetski defekt mapiran je u većini klasičnih oblika
progeroidnih sindroma. Točnije, Wernerov sindrom je povezan s mutacijama uWRN ; Bloomov sindrom je povezan s mutacijama u BLMAccess Provided by:
; Rothmund
Thomsonov sindrom je povezan s mutacijama u RECQL4 ; Sindrom Hutchinson–Gilford progerije povezan je s mutacijama na LMNA ; a Cokayneov
sindrom je povezan s mutacijama u ERCC8 i ERCC6 . Svi gore navedeni geni kodiraju proteine koji su uključeni u različite aspekte transkripcije,
popravka ili rekombinacije DNA, naglašavajući zajedničke patogene elemente.
TABLICA 563
SEGMENTALNI PROGEROIDNI SINDROMI S KOGNITIVNIM PROMJENAMA
SINDROM NASLJEĐIVANJE PROSJEČN I Ž IVOTNI VIJEK (Y)
Ataksijatelangiektazija Autosomno recesivno ~ 45–50
BerardinelliSeip sindrom Autosomno recesivno ~ 40
Bloomov sindrom Autosomno recesivno nejasno
Cokayneov sindrom Autosomno recesivno ~ 20
Downov sindrom Trisomija 21 ~ 60
Hutchinson–Gilfordova progerija Autosomno dominantan ~ 10–15
RothmundThompsonov sindrom Autosomno recesivno nejasno
Trihotiodistrofija Autosomno recesivno ~ 10
Wernerov sindrom Autosomno recesivno ~ 45–50
Iako se progeroidni sindromi očituju simptomima i fizičkim značajkama koje barem djelomično podsjećaju na ubrzani oblik starenja, moraju se
promatrati kao bolesti, a ne kao pravi oblici ubrzanog starenja. Vjerojatno je pretpostaviti da će nas disekcija molekularnog fenotipa ovih bolesti
obavijestiti o starenju. Međutim, također je moguće očekivati da su temeljni nedostaci ljudskih progerija bitno drugačiji od onih normalnog starenja.
Dodatna rasprava o ljudskim progerijama može se pronaći u 1. poglavlju .
Također je postignut značajan napredak u identificiranju genetskih čimbenika koji igraju patogenu ulogu u Alzheimerovoj bolesti, najčešćem obliku
demencije povezanom sa starenjem. Konkretno, mutacije koje uzrokuju bolest u APP , PSEN1 i PSEN2 identificirane su u obiteljskim oblicima
Alzheimerove bolesti (s ranim početkom). Osim toga, identificirano je nekoliko gena za "predispoziciju" u kojima polimorfizmi povećavaju rizik za
razvoj sporadične (kasne pojave) Alzheimerove bolesti. Opis najvažnijih polimorfizama identificiranih do danas, kao i patogene uloge APP , PSEN1 i
PSEN2 mogu se pronaći u 59. poglavlju .
Mozak kao regulator životnog vijeka
Među prvim modelima miševa produljenog životnog vijeka bili su patuljasti miševi Ames i Snell. Oba modela imala su selektivni defekt u lučenju
ključnih hormona iz hipofize, konkretno hormona rasta (GH), prolaktina i hormona koji stimulira štitnjaču. Produljenje životnog vijeka od 40% do 60%
također je bilo popraćeno dokazima odgođenog starenja. Produženi životni vijek miševa Ames i Snell bio je prvenstveno povezan s nedostatkom osi
GHIGF1. GH se u cirkulaciju oslobađa hipofizom; nakon vezanja na vlastiti receptor u jetri, uzrokuje izlučivanje IGF1, koji se zatim veže na IGF1R i
stimulira signaliziranje IGF1R. Miševi s izoliranim nedostatkom lučenja hormona rasta (mali miševi) ili bez receptora hormona rasta (GHRKO miševi)
također su pokazali dugovječnost.Produljenje životnog vijeka kod miševa Little i GHRKO bilo je u rasponu od 25% do 55%. Konačno, miševi sa
smanjenim lučenjem IGF1 ili smanjenim razinama IGF1R također su pokazali različite razine produženog životnog vijeka. U biti, miševi Ames i Snell
predstavljaju prvi dokaz da sam mozak (ili specijalizirani skupovi neurona u mozgu) mogu utjecati na životni vijek životinja. Nakon studija na nižim
organizmima (C elegans i D melanogaster ) jasno su potvrdili ovaj zaključak. Nedavno je genetski poremećaj IRS2, adaptorskog proteina koji djeluje
–/+ –/–
nizvodno od IGF1R i inzulinskog receptora, u mozgu miša ( bIrs i bIrs ) također uzrokovao značajno povećanje životnog vijeka životinja. Bez
obzira na specifične mehanizme uključene u fenotip gore navedenih genetskih modela, sada je dobro prihvaćeno da osim što na njega utječe starenje,
sam mozak (ili živčani sustav) može utjecati na starenje.
NOVA PODRUČJA STUDIJA
Epigenetika
predstavljaju prvi dokaz da sam mozak (ili specijalizirani skupovi neurona u mozgu) mogu utjecati na životni vijek životinja. Nakon studija na nižim
Butler University
organizmima (C elegans i D melanogaster ) jasno su potvrdili ovaj zaključak. Nedavno je genetski poremećaj IRS2, adaptorskog proteina koji djeluje
Access Provided by:
–/+ –/–
nizvodno od IGF1R i inzulinskog receptora, u mozgu miša ( bIrs i bIrs ) također uzrokovao značajno povećanje životnog vijeka životinja. Bez
obzira na specifične mehanizme uključene u fenotip gore navedenih genetskih modela, sada je dobro prihvaćeno da osim što na njega utječe starenje,
sam mozak (ili živčani sustav) može utjecati na starenje.
NOVA PODRUČJA STUDIJA
Epigenetika
Niz studija temeljenih na transkriptomima na različitim vrstama pokazuje da starenje mozga karakteriziraju globalne promjene unutar različitih
genetskih putova. Općenito, čini se da su geni uključeni u vezikularni transport, sinaptički promet i plastičnost smanjeni, dok se čini da su geni
uključeni u neuroupalu i odgovor na stres pojačani. Te su promjene vjerojatno rezultat promjena u normalnim mehanizmima epigenetske regulacije
ekspresije gena, što uključuje metilaciju DNA, histonske PTMove i malu nekodirajuću mikroRNA (miRNA).
DNA metilacija pirimidinskog prstena citozina unutar CpG i neCpG mjesta povezana je s represijom transkripcije. Studije na starim kognitivnim
životinjama izvijestile su o hipermetilaciji među genima povezanim sa sinapsama i hipometilaciji među neuroupalnim genima. Međutim, ti se nalazi
nisu dosljedno ponavljali u laboratorijima i životinjskim vrstama. Ova nedosljednost se može – barem djelomično – objasniti različitim ponašanjem
CpG i neCpG mjesta pri čemu prva ostaju nepromijenjena, a potonja postaju hipermetilirana kao funkcija starosti. Međutim, do danas, učinak dobi na
metilaciju DNA u mozgu ostaje nejasan.
Histonski PTMovi uključuju acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitinaciju i sumoilaciju. Učinak ovih modifikacija tek treba u potpunosti
razumjeti jer može ovisiti o specifičnoj modifikaciji, opsegu modifikacije i lokaciji histonske oznake. Kao i kod metilacije DNA, ne mogu se izvući opći
zaključci o učinku starosti na histonske PTMove. Nadalje, čini se da PTM profil histonskih proteina ne ističe specifične promjene u funkcijama
pamćenja među mladim ili starim životinjama ili da razlikuje kognitivno normalne i poremećene starije ljude.
miRNAsu male (duge 1825 nukleotida) nekodirajuće RNA koje se mogu spariti s komplementarnim sekvencama unutar kodirajućih mRNA i inhibirati
translaciju. Intrigantan aspekt miRNA je to što se mogu pronaći upakirane u male jednomembranske cirkulirajuće vezikule koje se nazivaju egzosomi.
Čini se da egzosomi potječu iz različitih stanica i tkiva i mogu prelaziti biološke membrane. Kao takvi, mogli bi funkcionirati kao opći komunikacijski
sustav koji povezuje različite stanice, tkiva i organe isporukom molekula tereta. Nijedna studija nije izvijestila o dosljednim promjenama u razinama ili
tipovima miRNA kao funkciji starenja mozga. Međutim, činjenica da su miRNA prisutne unutar egzosoma potaknula je veliko zanimanje. Do sada su
razlike u eksperimentalnim pristupima, kao i nedosljedna karakterizacija egzosomalnih pripravaka, ograničili rezultate studije.Nadalje, još uvijek nije
jasno mogu li ući u mozak ili mogu komunicirati s neuronima (ili drugim tipovima stanica) kako bi isporučili miRNA s visokom specifičnošću.
Glimfatski sustav
Glimfni sustav služi kao sustav "odvodnje otpada" za mozak. Uključuje perivaskularnu mrežu za protok likvora povezanu s limfnim sustavom koji je
povezan s moždanim ovojnicama, kranijalnim živcima i velikim žilama koje izlaze iz lubanje. Protok likvora postiže se konvekcijom kroz krajnje procese
astrocita i prema perivenoznom prostoru da bi konačno stigao do limfnog sustava. Prijenos likvora kroz mrežu astrocita zahtijeva akvaporin 4 (AQP4),
člana AQP obitelji vodenih kanala. Studije na životinjama sugeriraju smanjenu učinkovitost prijenosa teretnog materijala posredovanog glimfom kao
funkciju starosti. Sličan pad je dokumentiran u mišjim modelima Alzheimerove bolesti, moždanog udara i traumatske ozljede mozga. Starenje,
moždani udar i traumatska ozljeda mozga najjači su čimbenici rizika za Alzheimerovu bolest.Iako je još uvijek nejasno koliko je glimfatski sustav važan
za uklanjanje makromolekula iz mozga, postoji dovoljno podataka koji pokazuju da i Aβ i tau oligomeri koriste barem djelomično ovaj put.
Dosljedno, čini se da genetski nokaut AQP4 u miša smanjuje uklanjanje Aβ. Glavno područje koje zabrinjava je činjenica da je glimfatski sustav gotovo
u potpunosti karakteriziran u mozgu glodavaca i nije poznato postoji li identičan sustav kod ljudi i je li dovoljno učinkovit da igra temeljnu ulogu u
uklanjanju makromolekula .Čini se da genetski nokaut AQP4 u miša smanjuje uklanjanje Aβ. Glavno područje koje zabrinjava je činjenica da je
glimfatski sustav gotovo u potpunosti karakteriziran u mozgu glodavaca i nije poznato postoji li identičan sustav kod ljudi i je li dovoljno učinkovit da
igra temeljnu ulogu u uklanjanju makromolekula .Čini se da genetski nokaut AQP4 u miša smanjuje uklanjanje Aβ. Glavno područje koje zabrinjava je
činjenica da je glimfatski sustav gotovo u potpunosti karakteriziran u mozgu glodavaca i nije poznato postoji li identičan sustav kod ljudi i je li dovoljno
učinkovit da igra temeljnu ulogu u uklanjanju makromolekula .
ČIMBENICI PREHRANE U STARENJU MOZGA I NEURODEGENERATIVNIM POREMEĆAJIMA
Sada je očito da prehrana može utjecati na rizik od neurodegenerativnih poremećaja povezanih sa starenjem. Konkretno, nova otkrića pokazuju da je
nekoliko prehrambenih čimbenika rizika za istaknute bolesti povezane sa starenjem, uključujući kardiovaskularne bolesti, rak i dijabetes, također
čimbenici rizika za Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i moždani udar. Sažetak mogućih preventivnih mjera za poboljšanje zdravlja mozga
može se pronaći u tablici 564 .
TABLICA 564
PREVENTIVNE MJERE ZA ZAŠTITU MOZGA OD STARENJA
Butler University
ČIMBENICI PREHRANE U STARENJU MOZGA I NEURODEGENERATIVNIM POREMEĆAJIMA
Access Provided by:
Sada je očito da prehrana može utjecati na rizik od neurodegenerativnih poremećaja povezanih sa starenjem. Konkretno, nova otkrića pokazuju da je
nekoliko prehrambenih čimbenika rizika za istaknute bolesti povezane sa starenjem, uključujući kardiovaskularne bolesti, rak i dijabetes, također
čimbenici rizika za Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest i moždani udar. Sažetak mogućih preventivnih mjera za poboljšanje zdravlja mozga
može se pronaći u tablici 564 .
TABLICA 564
PREVENTIVNE MJERE ZA ZAŠTITU MOZGA OD STARENJA
Tjelesno vježbanje . Poboljšava rad kardiovaskularnog sustava; smanjuje gubitak volumena; stimulira neurogenezu.
Intelektualne aktivnosti i aktivnosti na otvorenom . Stimulirati neurogenezu; stimulirati sinaptičku plastičnost; povećati kapacitet mozga.
Dijeta . Poboljšano zdravlje mozga povezano je s dijetama koje uključuju umjereno smanjenje ukupnih kalorija i visoku konzumaciju voća i povrća.
Učinci protiv starenja povezani su s unosom poli i mononezasićenih masnih kiselina, vitamina , fitokemikalija, polifenola i antioksidansa.
Korekcija postojećeg zdravstvenog stanja . Primjeri uključuju hiperkolesterolemiju, dislipidemije, dijabetes i hipertenziju.
Minimizirajte okolišne stresore . Sklonost stresu povezana je s lošim zdravljem mozga.
Unos kalorija
Osim genetske manipulacije, jedini poznati način produljenja životnog vijeka glodavaca i neljudskih primata je smanjenje njihovog unosa kalorija; i
maksimalni i srednji životni vijek mogu se povećati do 40%. Prosječni životni vijek ljudi svakako se smanjuje prejedanjem, iako tek treba utvrditi može li
se maksimalni životni vijek produžiti restrikcijama kalorija. Epidemiološki podaci pokazuju da osobe s niskim unosom kalorija imaju manji rizik od
Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti. Biokemijski markeri starenja, te nedostaci u učenju, pamćenju i motoričkim funkcijama, usporeni su u
glodavaca koji su održavani na ograničenoj prehrani. Neuroni u mozgu štakora i miševa koji su držani na ograničenoj prehrani otporniji su na
disfunkciju i smrt u eksperimentalnim modelima Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti,Huntingtonova bolest i moždani udar. Dvadesetogodišnja
longitudinalna studija na Rhesus makaki pokazala je da smanjenje dnevnog unosa kalorija za 30% smanjuje stopu smrti povezanih sa starenjem, kao i
učestalost tipičnih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su dijabetes, rak, kardiovaskularne bolesti i bolesti mozga atrofija. Sposobnost restrikcije
kalorija da spriječi atrofiju mozga promatrana je u nekoliko područja sive tvari uključenih u motoričke i izvršne funkcije. Magnetska rezonanca također
je pokazala očuvane volumene iSposobnost restrikcije kalorija da spriječi atrofiju mozga promatrana je u nekoliko područja sive tvari uključenih u
motoričke i izvršne funkcije. Magnetska rezonanca također je pokazala očuvane volumene iSposobnost restrikcije kalorija da spriječi atrofiju mozga
promatrana je u nekoliko područja sive tvari uključenih u motoričke i izvršne funkcije. Magnetska rezonanca također je pokazala očuvane volumene
iosjetljivost na inzulin u područjima formiranja pamćenja i obrade, dok je postmortalna histologija pokazala smanjenu astrogliozu. Stoga veliki broj
dokaza od nižih organizama do neljudskih primata ocrtava odnos između unosa kalorija i napredovanja starenja i/ili učestalosti događaja povezanih
sa starošću. Mehanizam kojim restrikcija kalorija povećava otpornost neurona na štetne učinke starenja nije u potpunosti poznat. Studije na kvascima,
crvima, muhama, glodavcima i majmunima sugeriraju da smanjeni unos kalorija uzrokuje opsežno metaboličko reprogramiranje koje uključuje
ključne signalne putove koji reagiraju na hranjive tvari.
Folna kiselina (Homocistein)
Davno je poznato da nedostatak folne kiseline može uzrokovati abnormalnosti u razvoju živčanog sustava. Naknadno se pokazalo da ljudi s niskom
razinom folne kiseline imaju tendenciju povišene razine homocisteina i da je to stanje povezano s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i
moždanog udara. Homocistein se proizvodi tijekom metabolizma metionina, a folna kiselina ima važnu ulogu u uklanjanju homocisteina putem
remetilacije. Epidemiološki nalazi pokazuju da ljudi s povišenim razinama homocisteina mogu biti izloženi povećanom riziku od Alzheimerove bolesti i
Parkinsonove bolesti. Studije na životinjama podupiru uzročnoposljedičnu vezu između povišenih razina homocisteina i ranjivosti neurona na
neurodegenerativne poremećaje. Na primjer,neuroni hipokampusa APP mutiranih miševa (model Alzheimerove bolesti) i dopaminergički neuroni
substancije nigre u miševa liječenih MPTPom (model Parkinsonove bolesti) pokazuju povećanu osjetljivost na degeneraciju kada se održavaju na
dijeti s nedostatkom folne kiseline. Povećanjem razine homocisteina, nedostatak folne kiseline može pospješiti nakupljanje oštećenja DNA
inhibiranjem popravka DNA. U neuronima, povećano oštećenje DNA može potaknuti apoptozu, osobito u uvjetima povećanog oksidativnog ili
metaboličkog stresa. Važno je napomenuti da dosadašnji rezultati kliničkih studija nisu pružili uvjerljive dokaze da dodatak folne kiseline smanjuje
rizik od demencije ili vaskularnih bolesti.Povećanjem razine homocisteina, nedostatak folne kiseline može pospješiti nakupljanje oštećenja DNA
Page 18 / 22
rizik od demencije ili vaskularnih bolesti.
dijeti s nedostatkom folne kiseline. Povećanjem razine homocisteina, nedostatak folne kiseline može pospješiti nakupljanje oštećenja DNA
inhibiranjem popravka DNA. U neuronima, povećano oštećenje DNA može potaknuti apoptozu, osobito u uvjetima povećanog oksidativnog iliButler University
Access Provided by:
rizik od demencije ili vaskularnih bolesti.
Stimulirajuće fitokemikalije i antioksidansi
Epidemiološki nalazi pokazuju da osobe koje redovito konzumiraju povrće i voće imaju manji rizik od razvoja neurodegenerativnih poremećaja
povezanih sa starenjem u usporedbi s onima koji jedu malo takvih biljnih proizvoda. Zabilježeno je da nekoliko fitokemikalija povećava neuronalnu
plastičnost i preživljavanje u studijama na životinjskim modelima neurodegenerativnih poremećaja. Primjeri uključuju sulforafan, kurkumin, alicin,
resveratrol i druge polifenole dobivene iz grožđa. Umjesto da djeluju kao izravni antioksidansi, mnoge od ovih korisnih fitokemikalija mogu stimulirati
blage adaptivne reakcije na stres koje rezultiraju povećanom proizvodnjom antioksidativnih enzima, neurotrofnih čimbenika i drugih zaštitnih
proteina u neuronima.Moguće terapeutske dobrobiti nekoliko takvih stimulirajućih fitokemikalija trenutno se testiraju na ljudima s neurološkim
poremećajima povezanim sa starenjem.
Epidemiološki nalazi također podržavaju zaštitni učinak antioksidansa koji se nalaze u voću i povrću protiv moždanog udara, a možda i Alzheimerove
bolesti. Studije na životinjskim modelima Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, moždanog udara i amiotrofične lateralne
skleroze dokumentirale su korisne učinke nekih antioksidansa. Zabilježeni su pozitivni učinci nekoliko često korištenih dodataka prehrani, uključujući
vitamin E, kreatin i ginko bilobu. Međutim, učinci takvih antioksidansa relativno su suptilni u usporedbi s prilično upečatljivim neuroprotektivnim
učincima ograničenja prehrane.
TJELESNI PROTIV KOGNITIVNOG TRENINGA I STARENJA MOZGA
Nekoliko je studija otkrilo da i kognitivni i fizički trening starijih osoba mogu uzrokovati promjene u povezivanju mozga što se odražava u poboljšanim
kognitivnim funkcijama. Predloženi mehanizmi odgovorni za pozitivne promjene do kojih dolazi fizičkim treningom uključuju angiogenezu i
poboljšane vaskularne funkcije, sinaptogenezu i signalizaciju posredovanu neurotrofinom. Usporedba kognitivnog i tjelesnog treninga pokazuje
gotovo slične pozitivne učinke s izuzetkom hipokampusa i frontalnih regija mozga, gdje se čini da fizički trening izaziva snažnije učinke. Pri
proučavanju promjena unutar specifičnih kognitivnih domena, oba treninga pozitivno utječu na izvršne funkcije, kao i na radno, kratkoročno i
dugoročno pamćenje. Međutim, čini se da je fizički trening učinkovitiji s prostornim i brzim pamćenjem,dok se čini da je kognitivni trening učinkovitiji
kod rješavanja problema i multitaskinga. Trenutno nije jasno mogu li se fizički i kognitivni trening međusobno nadopunjavati, iako neke studije
izvješćuju o komplementarnom poboljšanju strukturne i funkcionalne povezanosti.
BIOMARKERI STARENJA, STARENJA MOZGA I ALZHEIMEROVE BOLESTI
S obzirom na stalno povećanje prosječnog ljudskog životnog vijeka, postoji značajna potreba za identifikacijom starijih osoba koje su u većem riziku
od morbiditeta ili mortaliteta. Nekoliko je studija pokušalo odgovoriti na ovu potrebu identificirajući "statične" i/ili "dinamičke" biomarkere starenja
koji bi mogli predvidjeti buduću pojavu bolesti povezanih sa starenjem. U idealnom slučaju, takav bi trenutni i nepristrani profil pružio vrijedne
informacije o "biološkoj starosti" tijela i ukupnoj osjetljivosti na bolesti i smrt. Takav bi "snimak" također pružio mogućnosti za istraživanje kako
različite varijable, kao što su socioekonomski status, demografska distribucija i ponašanje, mogu komunicirati s biološkim i genetskim čimbenicima
kako bi utjecale na stope starenja i osjetljivost na bolesti kod pojedinaca.Popis potencijalnih biomarkera razlikuje se među različitim studijama i može
obuhvatiti više od 40 različitih varijabli (odabrani markeri navedeni su uTablica 565). Općenito, čini se da su markeri kognitivnih sposobnosti,
sistemske upale, kardiovaskularne bolesti/zatajenja i metaboličke neravnoteže jaki prediktori. Međutim, postoji rasprava o tome jesu li statički ili
dinamički profili informativniji. Na primjer, čini se da je varijabilnost krvnog tlaka od posjeta do posjeta jači prediktor kardiovaskularnog rizika i
smrtnosti od svih uzroka u dobnoj skupini od 70 do 75 godina nego stabilna umjerena hipertenzija. U slučaju Alzheimerove bolesti, longitudinalne
promjene biomarkera temeljenih na CSFu i MRIu te u rezultatima kognitivnih testova jači su prediktori. U biti, postoji konsenzus da bi održavanje
stabilne putanje određenih "biomarkera" ili čimbenika rizika za glavne bolesti povezane sa starenjem moglo biti korisnije za smanjenje morbiditeta i
mortaliteta.Identifikacija profila biomarkera komplicirana je genetskim profilom i socioekonomskim sastavom pojedinca (i populacije). To je osobito
vidljivo kada se pokušava procijeniti kognitivne sposobnosti i funkcionalna neovisnost, na koje uvelike utječu intrinzične individualne i rasne razlike.
TABLICA 565
BIOMARKERI STARENJA I ALZHEIMEROVE BOLESTI
PREDVIĐA N J E
STANJE PROVJERENO
SNAGE
promjene biomarkera temeljenih na CSFu i MRIu te u rezultatima kognitivnih testova jači su prediktori. U biti, postoji konsenzus da bi održavanje
Butler University
stabilne putanje određenih "biomarkera" ili čimbenika rizika za glavne bolesti povezane sa starenjem moglo biti korisnije za smanjenje morbiditeta i
Access Provided by:
mortaliteta.Identifikacija profila biomarkera komplicirana je genetskim profilom i socioekonomskim sastavom pojedinca (i populacije). To je osobito
vidljivo kada se pokušava procijeniti kognitivne sposobnosti i funkcionalna neovisnost, na koje uvelike utječu intrinzične individualne i rasne razlike.
TABLICA 565
BIOMARKERI STARENJA I ALZHEIMEROVE BOLESTI
PREDVIĐA N J E
STANJE PROVJERENO
SNAGE
Ranjivost Indeks tjelesne mase; krvni tlak; hematokrit; broj crvenih krvnih stanica; broj bijelih krvnih stanica; kolesterol (ukupni, Low

povezana HDL, LDL); trigliceridi; glukoza;inzulin;albumin; bilirubin; hemoglobin; glikolizirani hemoglobin; osteokalcin; kalcij; natrij;
s kalij; klorid; željezo; cinkov; Omjer BUNkreatinin; kreatinin; vitamin D; alkalne fosfataze; feritin; transferin; α2
godinama makroglobulin; ceruloplazmin; transaminaze;testosterona; dehidroepiandrosteron; kortizol; epi/norepinefrin; Creactive
protein; interleukin 6; natriuretic peptide; homocysteine; uric acid; fibrinogen; amyloid A and P; pentraxin 3; adiponectin;
malondialdehyde; carbonylated/nitrated proteins; nitric oxide products; sRAGE
Alzheimer PET amyloid imaging High

disease PET tau imaging Uncertain
CSF Aβ42 High
CSF Aβ42/Aβ40 ratio High
High
CSF tau
High
CSF phosphotau
Moderate
CSF neurogranin
Moderate
CSF neurofilament light chain
Low
Blood Aβ42
Low
Blood Aβ42/Aβ40 ratio
Low
Blood tau
Low
Blood neurofilament light chain
Stalno povećanje prosječnog ljudskog životnog vijeka također je popraćeno stalnim porastom prevalencije i učestalosti Alzheimerove bolesti. Kao što
je objašnjeno u Poglavlju 59 , klinički dijagnostički kriteriji za Alzheimerovu bolest imaju ograničenu točnost, ne odvajaju specifično Alzheimerovu
bolest od drugih neurodegenerativnih bolesti i nisu u snažnoj korelaciji s težinom neuropatologije procijenjenom na autopsiji. Stoga su uloženi veliki
napori da se identificiraju biomarkeri Alzheimerove bolesti u svrhu razlikovanja Alzheimerove bolesti od drugih neurodegenerativnih bolesti i od
"normalnog" starenja mozga. Općenito, biomarkeri temeljeni na likvoru pokazali su mnogo veću moć predviđanja nego biomarkeri temeljeni na
perifernoj krvi (vidi tablicu 565). Zbog svoje središnje patogene uloge, nije iznenađujuće da su se Aβ i tau pokazali kao najjači prediktori. U slučaju
Aβ, progresivno smanjenje Aβ u likvoru razlikuje pacijente s Alzheimerovom bolešću od kognitivno normalnih/stabilnih pojedinaca i korelira s
42
ozbiljnošću patoloških promjena uočenih na autopsiji. Iako ne postoji eksperimentalno dokazano objašnjenje za povezanost između smanjenog CSF
Aβ izmjerenog kod živih pacijenata i opterećenja amiloidnog plaka opaženog na autopsiji, činjenica da oni koreliraju dosljedno je dokumentirana.
42
Snaga predviđanja mjerenja CSF Aβ se poboljšava kada se mjere i oblici peptida dugi 42 i 40 aminokiselina. Doista, Aβ /Aβ omjer pokazuje veću
42 40
podudarnost s amiloidnom PET slikom. Opet, iako nema eksperimentalno dokazanog objašnjenja za povećanu vrijednost predviđanja omjera Aβ
42
/Aβ , povezanost s ozbiljnošću bolesti pokazuje srednju osjetljivost i specifičnost oko 85% do 90%. Nadalje, čini se da omjer Aβ /Aβ u CSF u
40 42 40
rješava nespecifična svojstva samih mjera Aβ . Doista, smanjene razine Aβ u likvoru također se opažaju u drugim oblicima demencije, kao što su

42 42
frontotemporalna demencija i demencija Lewyjevih tjelešaca, dok promjene u likvoru Aβ /Aβ omjer nisu. Čini se da razine ukupnog tau u likvoru

42 40
vrlo snažno koreliraju s težinom AD bolesnika. Tau je citosolni protein i do njegovog otpuštanja u izvanstanični prostor može doći samo kao rezultat
neurodegeneracije. Kao takvo, nije iznenađujuće da razine tau odražavaju težinu neurodegenerativnog oštećenja. Iako razine ukupnog tau u likvoru
ne razlikuju Alzheimerovu bolest od drugih neurodegenerativnih bolesti, čini se da su razine fosforiliranog (fosfo)tau prilično specifične za
Alzheimerovu bolest. Trenutno su dostupni različiti biokemijski testovi za analizu fosfotau vrsta. Kombinacija Aβ i tau mjera u likvoru nudi poboljšani
dijagnostički potencijal čak i u prodromalnim stadijima bolesti.Čini se da kombinacija ovih biomarkera s PET slikom koja se temelji na amiloidu nudi
vrlo dosljedan i pouzdan način praćenja progresije Alzheimerovog oblika demencije na nepristran način.
Među novim likvorskim biomarkerima starenja i neurodegeneracije mozga, čini se da neurogranin i laki lanac neurofilamenta imaju najveći potencijal.
Oba su citosolni proteini i stoga, kao i kod taua, odražavaju neurodegenerativne događaje, a ne rane oblike neuronske toksičnosti. Kada se promatraju
frontotemporalna demencija i demencija Lewyjevih tjelešaca, dok promjene u likvoru Aβ /Aβ omjer nisu. Čini se da razine ukupnog tau u likvoru
42 40
Butler University
vrlo snažno koreliraju s težinom AD bolesnika. Tau je citosolni protein i do njegovog otpuštanja u izvanstanični prostor može doći samo kao rezultat
Access Provided by:
neurodegeneracije. Kao takvo, nije iznenađujuće da razine tau odražavaju težinu neurodegenerativnog oštećenja. Iako razine ukupnog tau u likvoru
ne razlikuju Alzheimerovu bolest od drugih neurodegenerativnih bolesti, čini se da su razine fosforiliranog (fosfo)tau prilično specifične za
Alzheimerovu bolest. Trenutno su dostupni različiti biokemijski testovi za analizu fosfotau vrsta. Kombinacija Aβ i tau mjera u likvoru nudi poboljšani
dijagnostički potencijal čak i u prodromalnim stadijima bolesti.Čini se da kombinacija ovih biomarkera s PET slikom koja se temelji na amiloidu nudi
vrlo dosljedan i pouzdan način praćenja progresije Alzheimerovog oblika demencije na nepristran način.
Među novim likvorskim biomarkerima starenja i neurodegeneracije mozga, čini se da neurogranin i laki lanac neurofilamenta imaju najveći potencijal.
Oba su citosolni proteini i stoga, kao i kod taua, odražavaju neurodegenerativne događaje, a ne rane oblike neuronske toksičnosti. Kada se promatraju
biomarkeri "prirodno izlučenog" likvora, čini se da su BDNF i pronervni faktor rasta (proNGF) među najjačim prediktorima. Doista, nekoliko je studija
izvijestilo o smanjenim razinama BDNFa u likvoru i povećanim razinama proNGFa kao dijelu starenja. I BDNF i proNGF članovi su velike obitelji
neurotrofina i igraju temeljne biološke funkcije za fiziologiju mozga. Kao takvi, posebno su privlačni. O neurotrofinima i njihovim receptorima
raspravljalo se ranije u ovom poglavlju.
ZAKLJUČAK
Strukturne promjene događaju se u mozgu tijekom starenja i čini se da su kompenzacijski odgovori na nepovoljne promjene u staničnom
metabolizmu koje prate proces starenja. Postoji nekoliko biokemijskih procesa koji mogu predisponirati neurone za disfunkciju i smrt tijekom
starenja i neurodegenerativnih poremećaja. Otkriće da se životni vijek organizma može regulirati specifičnim genetskim, molekularnim i biokemijskim
putovima promijenilo je naš pogled na samo starenje i potaknulo aktivno zanimanje za proučavanje osnovne biologije starenja za razumijevanje
bolesti. U isto vrijeme, istraživanje potaknuto bolestima pomoglo je otkriti putove koji su relevantni za starenje.Konvergencija između istraživanja
vezanih uz dob i bolest dala je neviđenu količinu informacija koje će nam pomoći razumjeti kako se mozak razvija i prilagođava starenju i kako
možemo modulirati te promjene kako bismo poboljšali kvalitetu života sve većeg segmenta naše populacije.
DALJNJE ČITANJE
Biskup NA, Lu T, Yankner BA. Neuralni mehanizmi starenja i kognitivnog pada. priroda . 2010;464:529. [PubMed: 20336135]
Blennow K, Zetterberg H. Biomarkeri za Alzheimerovu bolest: trenutno stanje i izgledi za budućnost. J Intern Med . 2018;284:643. [PubMed: 30051512]
Bonafe M, Barbieri M, Marchegiani F, et al. Polimorfne varijante receptora inzulinu sličnog faktora rasta I (IGFI) i gena fosfoinozitid 3kinaze utječu na
razine IGFI u plazmi i ljudsku dugovječnost: znakovi za evolucijski očuvani mehanizam kontrole životnog vijeka. J Clin Endocrinol Metab .
2003;88:3299. [PubMed: 12843179]
Cohen E, Paulsson JF, Blinder P, et al. Smanjeno IGF1 signaliziranje odgađa proteotoksičnost povezanu sa starošću kod miševa. stanica .
2009;139:1157. [PubMed: 20005808]
Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Ograničenje kalorija odgađa pojavu i smrtnost rezus majmuna. Znanost . 2009;325:201. [PubMed:
19590001]
Costantini C, Scrable H, Puglielli, L. Put starenja kontrolira prijelaz receptora TrkA na p75NTR i stvaranje amiloidnog βpeptida. EMBO J . 2006;25:1997.
[PubMed: 16619032]
de Cabo R, CarmonaGutierrez D, Bernier M, Hall MN, Madeo F. Potraga za intervencijama protiv starenja: od eliksira do režima posta. stanica .
2014;157:1515. [PubMed: 24949965]
Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, et al. Faktor produljenja života Klotho poboljšava kogniciju. Rep. stanica 2014;7:1065. [PubMed: 24813892]
Frake RA, Ricketts T, Menzies FM, et al. Autofagija i neurodegeneracija. J Clin Invest. 2015;125:65. [PubMed: 25654552]
Freude S, Hettich MM, Schumann C, et al. Otpor neurona na IGF1 smanjuje nakupljanje Aβ i štiti od prerane smrti u modelu Alzheimerove bolesti.
FASEB J . 2009;23:3315. [PubMed: 19487308]
Kapogiannis D, Mattson MP. Poremećeni energetski metabolizam i disfunkcija neuronskih krugova kod kognitivnog oštećenja i Alzheimerove bolesti.
Lancet Neurol . 2011;10:187. [PubMed: 21147038]
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, et al. Ključna uloga autofagije u produljenju životnog vijeka J Clin Invest. 2015;125:85. [PubMed: 25654554]
Mattson MP. Unos energije i tjelovježba kao odrednice zdravlja mozga i osjetljivosti na ozljede i bolesti. Cell Metab . 2012;16:706. [PubMed: 23168220]
Butler University
Freude S, Hettich MM, Schumann C, et al. Otpor neurona na IGF1 smanjuje nakupljanje Aβ i štiti od prerane smrti u modelu Alzheimerove bolesti.
Access Provided by:
FASEB J . 2009;23:3315. [PubMed: 19487308]
Kapogiannis D, Mattson MP. Poremećeni energetski metabolizam i disfunkcija neuronskih krugova kod kognitivnog oštećenja i Alzheimerove bolesti.
Lancet Neurol . 2011;10:187. [PubMed: 21147038]
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, et al. Ključna uloga autofagije u produljenju životnog vijeka J Clin Invest. 2015;125:85. [PubMed: 25654554]
Mattson MP. Unos energije i tjelovježba kao odrednice zdravlja mozga i osjetljivosti na ozljede i bolesti. Cell Metab . 2012;16:706. [PubMed: 23168220]
Pehar M, O'Riordan KJ, BurnsCusato M, et al. Promijenjena aktivnost osiguravanja dugovječnosti p53:p44 kod miša uzrokuje gubitak pamćenja,
neurodegeneraciju i preranu smrt. Stanica starenja . 2010;9:174. [PubMed: 20409077]
Pehar M, Puglielli, L. Molekularni i stanični mehanizmi koji povezuju starenje s kognitivnim padom i Alzheimerovom bolešću. U: Perloft JW, Wong AH,
ur. Starenje stanica . New York: Nova Science Publishers Inc; 2012:153.
Peng Y, Shapiro SL, Banduseela VC, et al. Pojačani transport acetilCoA u endoplazmatski retikulum uzrokuje fenotip sličan progeriji. Stanica starenja .
2018;17:e12820. [PubMed: 30051577]
Puglielli L. Starenje mozga, signalizacija neurotrofina i Alzheimerova bolest: je li IGF1R uobičajeni krivac? Neurobiološko starenje . 2008;29:795.
[PubMed: 17313996]

Chapter 56 - The Aging Brain

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Chapter 56 - The Aging Brain

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Butler

3. Sveobuhvatna klinička procjena neophodna je za razlikovanje blagog kognitivnog ošt ećenja i demencije od normalnog

SINDROM NASLJEĐIVANJE PROSJEČN I Ž IVOTNI VIJEK (Y)

Ataksijatelangiektazija Autosomno recesivno ~ 45–50

BerardinelliSeip sindrom Autosomno recesivno ~ 40

Bloomov sindrom Autosomno recesivno nejasno

Cokayneov sindrom Autosomno recesivno ~ 20

Downov sindrom Trisomija 21 ~ 60

Hutchinson–Gilfordova progerija Autosomno dominantan ~ 10–15

RothmundThompsonov sindrom Autosomno recesivno nejasno

Trihotiodistrofija Autosomno recesivno ~ 10

Wernerov sindrom Autosomno recesivno ~ 45–50

Ranjivost Indeks tjelesne mase; krvni tlak; hematokrit; broj crvenih krvnih stanica; broj bijelih krvnih stanica; kolesterol (ukupni, Low

Alzheimer PET amyloid imaging High

rješava nespecifična svojstva samih mjera Aβ . Doista, smanjene razine Aβ u likvoru također se opažaju u drugim oblicima demencije, kao što su

frontotemporalna demencija i demencija Lewyjevih tjelešaca, dok promjene u likvoru Aβ /Aβ omjer nisu. Čini se da razine ukupnog tau u likvoru

You might also like

Chapter 56 - The Aging Brain

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Chapter 56 - The Aging Brain

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Butler

3. Sveobuhvatna klinička procjena neophodna je za razlikovanje blagog kognitivnog ošt ećenja i demencije od normalnog

SINDROM NASLJEĐIVANJE PROSJEČN I Ž IVOTNI VIJEK (Y)

Ataksija­telangiektazija Autosomno recesivno ~ 45–50

Berardinelli­Seip sindrom Autosomno recesivno ~ 40

Bloomov sindrom Autosomno recesivno nejasno

Cokayneov sindrom Autosomno recesivno ~ 20

Downov sindrom Trisomija 21 ~ 60

Hutchinson–Gilfordova progerija Autosomno dominantan ~ 10–15

Rothmund­Thompsonov sindrom Autosomno recesivno nejasno

Trihotiodistrofija Autosomno recesivno ~ 10

Wernerov sindrom Autosomno recesivno ~ 45–50

Ranjivost Indeks tjelesne mase; krvni tlak; hematokrit; broj crvenih krvnih stanica; broj bijelih krvnih stanica; kolesterol (ukupni, Low

Alzheimer PET amyloid imaging High

rješava nespecifična svojstva samih mjera Aβ . Doista, smanjene razine Aβ u likvoru također se opažaju u drugim oblicima demencije, kao što su

frontotemporalna demencija i demencija Lewyjevih tjelešaca, dok promjene u likvoru Aβ /Aβ omjer nisu. Čini se da razine ukupnog tau u likvoru

You might also like

Ataksijatelangiektazija Autosomno recesivno ~ 45–50

BerardinelliSeip sindrom Autosomno recesivno ~ 40

RothmundThompsonov sindrom Autosomno recesivno nejasno