Chapter 3 - Psychiatric Genetics

Butler
University
Access Provided by:
Trenutna dijagnoza i liječenje: Psihijatrija, 3e
Poglavlje 3: Psihijatrijska genetika
John I. Nurnberger, ml. Wade Berrettini
METODE U PSIHIJATRIJSKOJ GENETICI
Dogodila se znanstvena revolucija u području genetike s pojavom genomskih studija sekvence, asocijacije markera, varijacije broja kopija i
transkripcije. U isto vrijeme, novo razumijevanje regulatornih lokusa u genomu povećalo je naše razumijevanje funkcije intronskih i međugenih
područja.
Pomoću ovih tehnika identificirani su geni koji utječu na rizik za mnoge neuropsihijatrijske bolesti. Čvrsti dokazi sada podupiru specifične uobičajene
varijante shizofrenije i bipolarnog poremećaja, te specifične rijetke varijante autizma, shizofrenije i intelektualnih poteškoća. Naše razumijevanje
genetske arhitekture i neurobiologije ovih stanja također se povećalo upotrebom novih analitičkih i bioinformatičkih metoda.
KLINIČKA EPIDEMIOLOGIJA: STUDIJE BLIZANCA, OBITELJI I POSVOJENJA
Tri vrste populacijskih genetičkih studija studije blizanaca, obitelji i usvajanja provode se kako bi se utvrdilo je li određeni ljudski fenomen pod
znatnim genetskim utjecajem.
Istraživanja blizanaca temelje se na činjenici da monozigotni (MZ) ili jednojajčani blizanci predstavljaju prirodni eksperiment u kojem dvije osobe
imaju točno isti slijed DNK za svaki od svojih gena. To je u suprotnosti s dizigotnim (DZ) ili dvojajčanim blizancima, koji dijele 50% svojih DNK sekvenci i
nisu genetski sličniji od bilo kojeg para braće i sestara. Fenomen na koji utječu genetski faktori trebao bi biti više "konkordantan" (sličan) kod MZ
blizanaca u usporedbi s DZ blizancima.
Obiteljske studije mogu odgovoriti na tri kritična pitanja koja se tiču nasljeđivanja poremećaja:
1. Jesu li rođaci oboljelog ispitanika izloženi povećanom riziku od poremećaja u usporedbi s rođacima kontrolnih subjekata?
2. Koji drugi poremećaji mogu dijeliti zajedničku genetsku ranjivost s dotičnim fenomenom? Postoji li spektar ?
3. Može li se uočiti određeni način nasljeđivanja? Čini se da je većina većih psihijatrijskih poremećaja poligenskih i multifaktorijalnih .
Obiteljska studija obično počinje s probandom ili inicijalno utvrđenim pacijentom, čiji se rođaci zatim proučavaju.
Nurnberger JI Jr, Wiegand R, Bucholz K, et al.: Obiteljska studija ovisnosti o alkoholu : Koagregacija višestrukih poremećaja kod rođaka probanda
ovisnih o alkoholu. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1246–1256. [PubMed: 15583116]
U studijama posvojenja , rizik od poremećaja može se procijeniti u četiri skupine srodnika: posvojenici i biološki rođaci pogođenih posvojenika te
posvojenici i biološki rođaci kontrolnih posvojenika. Ako je poremećaj nasljedan, trebalo bi pronaći povećani rizik među biološkim rođacima oboljelih
subjekata, u usporedbi s ostale tri skupine srodnika. Također se može usporediti rizik od bolesti kod posvojene djece bolesnih roditelja u odnosu na
posvojenu djecu zdravih roditelja.
Segregacijska analiza može se koristiti za određivanje je li obrazac bolesti u obiteljima u skladu s određenim načinom prijenosa (najkorisnije za stanja
u kojima jedan gen čini značajan dio varijance). Neke od složenosti velikih psihijatrijskih poremećaja su sljedeće:
Varijabilna penetracija (neke osobe s genetskom predispozicijom neće manifestirati bolest)
Fenokopije (osobe bez genetske predispozicije koje manifestiraju simptome bolesti)
Downloaded 20221226 11:35 A Your IP is 159.242.234.24
Chapter 3: Psychiatric Genetics, John I. Nurnberger, ml. Wade Berrettini
Genetska heterogenost (više od jedne vrste genetskog uzroka može proizvesti isti sindrom) Page 1 / 26
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Dijagnostičke granice sindroma mogu biti nesigurne
Segregacijska analiza može se koristiti za određivanje je li obrazac bolesti u obiteljima u skladu s određenim načinom prijenosa (najkorisnije za stanja
Butler University
u kojima jedan gen čini značajan dio varijance). Neke od složenosti velikih psihijatrijskih poremećaja su sljedeće: Access Provided by:
Varijabilna penetracija (neke osobe s genetskom predispozicijom neće manifestirati bolest)
Fenokopije (osobe bez genetske predispozicije koje manifestiraju simptome bolesti)
Genetska heterogenost (više od jedne vrste genetskog uzroka može proizvesti isti sindrom)
Dijagnostičke granice sindroma mogu biti nesigurne
Pleiotropija (jedan gen može biti izražen na različite načine kod različitih osoba)
Analiza povezivanja
Na bilo kojem genetskom lokusu, svaki pojedinac nosi dvije kopije ( alele ) DNK sekvence koja definira taj lokus. Jedan od ovih alela nasljeđuje se od
majke, a drugi od oca. Ti će se aleli prenijeti s jednakom vjerojatnošću (tj. ½), jedan od dva alela svakom potomku. Ako su dva genetska lokusa "blizu"
jedan drugome na kromosomu, njihovi aleli imaju tendenciju da se nasljeđuju zajedno (ne neovisno) i poznati su kao "povezani" lokusi. Tijekom
mejoze, križanje (poznato i kao rekombinacija ) može se dogoditi između homolognih kromosoma, čime se objašnjava zapažanje da se aleli na
povezanim lokusima ne nasljeđuju uvijek zajedno.
Brzina kojom se događa crossing over između dva povezana lokusa izravno je proporcionalna udaljenosti na kromosomu između njih. Zapravo,
genetska udaljenost između dva povezana lokusa definirana je u smislu postotka rekombinacije između dva lokusa (ova vrijednost je poznata kao
theta ). Lokusi koji su "daleko" na kromosomu imat će 1 prema 2 šanse da se naslijede zajedno i nisu povezani. Stoga je maksimalna vrijednost za
theta 0,5, dok je minimalna vrijednost 0. Analiza povezanosti je metoda za procjenu theta za dva ili više lokusa.
Vjerojatnost da su dva lokusa povezana je vjerojatnost da je theta manja od 0,5. Vjerojatnost da dva lokusa nisu povezana je vjerojatnost da je theta
jednaka 0,5. Stoga se LOD (logaritam omjera izgleda) rezultat definira kao
LOD rezultat
Iako je takve izračune moguće izvesti ručno (vidi Ott, 1985.), LOD rezultati se obično izračunavaju pomoću računalnih programa, kao što su
GENEHUNTER ili Merlin. Budući da je LOD rezultat log vrijednost, rezultati iz različitih obitelji mogu se zbrojiti. Za složene uvjete mogu se proučavati
zbirke pogođenih sib parova radije nego velike obitelji. LOD rezultat od 1,0 pokazuje da je povezanost 10 puta vjerojatnija nego nepovezanost. Za
jednostavna genetska stanja, LOD rezultat od 3 ili veći je dokaz za povezanost, dok je rezultat od –2 ili manje dovoljan da se isključi povezanost za
proučavani uzorak. Za poremećaje sa složenijim oblicima nasljeđivanja (uključujući većinu psihijatrijskih poremećaja), potreban je viši pozitivni LOD
rezultat (3,6 za definitivnu povezanost i 2,2 za sugestivnu povezanost).
Libiger O, Schork NJ: Osnovni pregled suvremenih strategija ljudske genetske analize. U Nurnberger JI Jr, Berrettini W (ur.). Načela psihijatrijske
genetike . Cambridge: Cambridge University Press, 2012.
McQueen MB, Devlin B, Faraone SV, et al.: Kombinirana analiza jedanaest studija bipolarnog poremećaja daje snažne dokaze o lokusima osjetljivosti
na kromosomima 6q i 8q. Am J Hum Genet 2005;77:582–595. [PubMed: 16175504]
Studije udruga
U studijama asocijacije uspoređuju se frekvencije alela za određeni lokus u dvije populacije, od kojih se jedna sastoji od nepovezanih pojedinaca koji
imaju bolest, dok je "kontrolna" populacija obično sastavljena od etnički sličnih nesrodnih osoba koje nemaju bolest. Ako određeni alel obično
predisponira pojedince za dotičnu bolest, tada bi se taj alel trebao češće javljati u oboljeloj populaciji, u usporedbi s kontrolnom populacijom.
Postoje potencijalne zamke u pristupu povezivanja slučaja i kontrole. Lažno pozitivni rezultati mogu se pojaviti ako dvije populacije nisu pažljivo
usklađene s obzirom na etničku pripadnost. Jedna alternativna kontrolna skupina su roditelji oboljelih pojedinaca (aleli koji nisu preneseni na
oboljelo dijete sačinjavaju "kontrolnu skupinu"—ovo je poznato kao Test neravnoteže prijenosa ili TDT).
Schulze TG, McMahon FJ: Mapiranje genetskih asocijacija na raskrižju: Koji test i zašto? Pregled i praktične smjernice. Am J Med Genet 2002;114(1):1–
11. [PubMed: 11840498]
Chapter 3: Psychiatric Genetics, John I. Nurnberger, ml. Wade Berrettini Page 2 / 26
MOLEKULARNO GENETIČKE METODE
Butler University
Postoje potencijalne zamke u pristupu povezivanja slučaja i kontrole. Lažno pozitivni rezultati mogu se pojaviti ako dvije populacije nisu pažljivo
usklađene s obzirom na etničku pripadnost. Jedna alternativna kontrolna skupina su roditelji oboljelih pojedinaca (aleli koji nisu preneseni na
Access Provided by:
oboljelo dijete sačinjavaju "kontrolnu skupinu"—ovo je poznato kao Test neravnoteže prijenosa ili TDT).
Schulze TG, McMahon FJ: Mapiranje genetskih asocijacija na raskrižju: Koji test i zašto? Pregled i praktične smjernice. Am J Med Genet 2002;114(1):1–
11. [PubMed: 11840498]
MOLEKULARNO GENETIČKE METODE
Klasa DNA markera poznatih kao polimorfizmi jednog nukleotida (SNP) sada se obično koristi za otkrivanje povezanosti. SNP je varijacija na
jednoj bazi u sekvenci DNA (npr. usporedite GATACA s GATGCA, u kojoj četvrti nukleotid može biti ili "A" ili "G"). Procjenjuje se da postoji oko 3 milijuna
zajedničkih SNPova u ljudskom genomu, ravnomjerno raspoređenih u 3 milijarde baza ljudskog genoma.
Studije o povezanosti genoma (GWAS)
Studije povezanosti genoma (GWAS) uvedene su 2006. Omogućene su zahvaljujući tehnologiji čipova u kojoj se do 2,5 milijuna SNPova može testirati
unutar jednog eksperimenta. Ova metodologija omogućuje ispitivanje praktički svakog gena u genomu s višestrukim SNPovima i, zbog neravnoteže
povezivanja (činjenica da se obližnje varijante obično prenose zajedno ne samo unutar obitelji nego i unutar populacije), čak i otkrivanje varijacije na
određenoj udaljenosti od stvarni SNP testiran. Glavno ograničenje GWAS studija je tumačenje podataka, jer je broj istodobnih testova ogroman i
–8
zahtijeva složene statističke korekcije jer nisu svi događaji neovisni. Trenutno prihvaćeni standard je p vrijednost od 5 × 10 ili manje za povezanost
SNPa s bolešću u GWAS studiji, na temelju empirijske vjerojatnosti pogreške tipa I. Budući da je veličina učinka varijanti povezanih s psihijatrijskim
poremećajima općenito prilično mala (omjeri izgleda od 1,1–1,2 su norma), postizanje pvrijednosti koje zadovoljavaju ovaj prag zahtijevaju vrlo velike
veličine uzorka. Složene značajke kao što su visina i rizik od dijabetesa tipa 2 sada su opsežno analizirane GWAS metodama, a uspjeh je zahtijevao
uzorke u desecima tisuća ili čak stotinama tisuća. Ti su uzorci sada mogući samo opsežnom suradnjom koja uključuje više lokacija, obično iz
međunarodnih izvora. Svaki skup slučajeva treba uskladiti s kontrolama iz sličnog etničkog podrijetla zbog velikih varijacija u SNPovima na temelju
podrijetla. Ova se etnička varijabilnost općenito službeno procjenjuje korištenjem višedimenzionalnog skaliranja (MDS) ili slične metode.
GWAS metode sada su se pokazale korisnima u psihijatrijskim poremećajima, s više od 100 lokusa koji zadovoljavaju stroge kriterije u shizofreniji i oko
10 u bipolarnom poremećaju. Nedavne statističke analize pokazuju da uobičajene varijante indeksirane GWASom vjerojatno predstavljaju 2530%
nasljednosti za velike psihijatrijske poremećaje, te da će stoga biti vrlo vrijedno sakupiti velike uzorke slučajeva koji su potrebni za specifično
identificiranje tih varijanti i razumijevanje biološke putove koje oni remete. Dodatna varijanca može se objasniti interakcijom gengen.
Izlaz iz GWAS studije obično se prikazuje u dijagramu pojedinačne SNP asocijacije p vrijednosti u odnosu na genomsku lokaciju (indeksiranje svakog
kromosoma). Ovo se često naziva "zaplet na Manhattanu", zbog sličnosti s horizontom grada.
Studije sekvenciranja
Studije sekvenciranja su pokrenute u brojnim velikim psihijatrijskim poremećajima, uključujući autizam, shizofreniju i bipolarni poremećaj.
Sekvenciranje (također poznato kao "ponovno sekvenciranje") sada koristi metode "sljedeće generacije" koje su mnogo puta jeftinije i učinkovitije od
uobičajenih metoda baziranih na lančanoj reakciji polimeraze (PCR) koje su se koristile prije nekoliko godina. Dvije strategije koje se općenito koriste
su sekvenciranje cijelog genoma i sekvenciranje egzoma, pri čemu prva uključuje određivanje svakog para baza u genomu subjekta, a potonja
uključuje samo ~2% genoma koji je izravno transkribiran ili u poznatim regulatornim regijama. Važna varijabla u nastojanjima sekvenciranja je
"učestalost čitanja", ili broj puta kada je neko područje analizirano radi informacija o slijedu.Za precizno identificiranje nekih rijetkih mutacija može
biti potrebno pokrivanje do 30×, ali 8× može biti dovoljno za identificiranje većine varijanti. Glavna prednost sekvenciranja u odnosu na GWAS je to što
je sekvenciranje bolje za identificiranje rijetkih varijanti (npr. <1% učestalosti u slučajevima), od kojih se očekuje da će neke imati velike učinke na
osjetljivost na bolest.
9
Analiza podataka sekvenci predstavlja trenutno neriješene računske probleme, jer postoji 3 × 10 podatkovnih točaka po osobi, uključujući nekoliko
stotina tisuća rijetkih varijanti po osobi i 250300 varijanti s gubitkom funkcije u označenim genima. Kako se identificiraju patogene varijante unutar
ovih ogromnih skupova podataka? Aktualne studije oslanjale su se na popise gena za koje je prethodno objavljeno da su povezani s dotičnim
poremećajem, kao i na strategije urušavanja različitih varijanti unutar pojedinačnih gena ili čak pojedinačnih regija. Očekujemo da će se statističke
metode brzo razviti u ovom području kako bi se odgovorilo na ovo pitanje i ojačala vrijednost metoda sekvenciranja za definiranje genetike bipolarnih
i drugih poremećaja. Studije autizma već su identificirale brojne varijante gubitka funkcije za koje se pretpostavlja da su patogene.
Varijacija broja kopije
Studije varijacija broja kopija (CNV) provode se već nekoliko godina kod neuropsihijatrijskih poremećaja. CNV su citogenetske abnormalnosti koje su
premale da bi se riješile pomoću mikroskopskog pregleda kromosoma, ali još uvijek dovoljno velike da uključuju stotine ili tisuće parova baza. Riječ je,
stotina tisuća rijetkih varijanti po osobi i 250300 varijanti s gubitkom funkcije u označenim genima. Kako se identificiraju patogene varijante unutar
Butler University
ovih ogromnih skupova podataka? Aktualne studije oslanjale su se na popise gena za koje je prethodno objavljeno da su povezani s dotičnim
Access Provided by:
poremećajem, kao i na strategije urušavanja različitih varijanti unutar pojedinačnih gena ili čak pojedinačnih regija. Očekujemo da će se statističke
metode brzo razviti u ovom području kako bi se odgovorilo na ovo pitanje i ojačala vrijednost metoda sekvenciranja za definiranje genetike bipolarnih
i drugih poremećaja. Studije autizma već su identificirale brojne varijante gubitka funkcije za koje se pretpostavlja da su patogene.
Varijacija broja kopije
Studije varijacija broja kopija (CNV) provode se već nekoliko godina kod neuropsihijatrijskih poremećaja. CNV su citogenetske abnormalnosti koje su
premale da bi se riješile pomoću mikroskopskog pregleda kromosoma, ali još uvijek dovoljno velike da uključuju stotine ili tisuće parova baza. Riječ je,
dakle, o miniduplikacijama ili brisanjama genetskog materijala. Utvrđeno je da su široko rasprostranjeni kod zdravih pojedinaca, ali je također
prijavljeno da su koncentrirani u područjima od mogućeg značaja za autizam, intelektualne teškoće i shizofreniju. Mogu biti naslijeđeni ili de novo,i
čini se da su de novo događaji važniji, barem za poremećaje koji počinju u djetinjstvu. De novo status se dokazuje ispitivanjem genoma roditelja i
potvrdom odsutnosti događaja u njima.
CrossDisorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium: Identifikacija rizičnih lokusa sa zajedničkim učincima na pet glavnih psihijatrijskih
poremećaja: analiza cijelog genoma. Lancet 2013;381:1371–1379; erratum Lancet 2013;381:1360. [PubMed: 23453885]
Malhotra D, Sebat J: CNV: vjesnici rijetke varijante revolucije u psihijatrijskoj genetici. Cell 2012;148(6):1223–1241. (Pregled) [PubMed: 22424231]
Studije visokog rizika
Biokemijske studije pojedinaca s psihijatrijskim bolestima uvijek su zbunjene pitanjem učinaka bolesti: jesu li biokemijske razlike između pogođenih
pojedinaca i kontrolne skupine povezane s uzrokom poremećaja ili su povezane s učincima poremećaja (ili njegovim liječenjem)? Kada se istražuju
moguće biokemijske razlike za genetsku bolest, ovo teško pitanje može se riješiti proučavanjem skupine pojedinaca (obično adolescenata ili mladih
odraslih osoba) koji su pod visokim rizikom za razvoj poremećaja koji se proučava (obično zato što imaju roditelje i/ili druge rođaci s poremećajem).
Skupina s visokim rizikom može se zatim pratiti tijekom vremena kako bi se procijenilo jesu li uočene biokemijske abnormalnosti doista prediktivne za
bolest.
Nurnberger JI Jr, McInnis M, Reich W, et al.: Studija visokog rizika o bipolarnom poremećaju: klinički fenotipovi u djetinjstvu kao prekursori velikih
poremećaja raspoloženja. Arch Gen Psychiatry 2011;68(10):1003–1011. [PubMed: 21969458]
Schuckit MA, Smith TL, Chacko Y: Procjena modela problema s alkoholom povezanog s depresijom kod 430 probanda iz prospektivne studije u San
Diegu. Drug Alcohol Depend 2006;82(3):194–203. [PubMed: 16257139]
Epigenetika psihijatrijskih poremeća j a
Epigenetika je proučavanje nasljednih bioloških modifikatora transkripcije DNA. Najčešći mehanizmi o kojima se raspravlja su (1) metilacija DNA i (2)
remodeliranje kromatina. Metilacija DNA učinkovito sprječava transkripciju određenog gena. Kromatin (proteinski okvir koji podržava DNA u jezgri)
može postojati u aktivnom stanju (dopušta transkripciju) ili neaktivnom stanju (spriječava transkripciju). Razni podražaji, uključujući događaje iz
okoliša, mogu biti odgovorni za epigenetske promjene koje uključuju ili isključuju gene. Znatna dodatna regulacija gena događa se na razini
transkripcije RNA, uključujući regulacijske mikro RNA (miRNA).
U kliničkim studijama tradicionalnih psihijatrijskih poremećaja do danas se nije pokazalo da su epigenetski mehanizmi kritični. Čini se da je
diferencijalna metilacija važna u PraderWillijevom sindromu, koji uključuje intelektualne nedostatke i ponekad poremećaje raspoloženja kao dio
kliničke slike. Ovo stanje je povezano s utiskivanjem na 15q; segment DNA za ovu kromosomsku regiju koji se transkribira općenito je segment oca.
Majčina DNK iz te regije sklona je metilaciji i ne prepisivanju. Kod PraderWillija i u toj regiji postoji delecija DNK oca, tako da nijedan segment nije
funkcionalan. U Angelmanovu sindromu ista je kromosomska regija izbrisana u DNK majke (a ponekad postoji duplikacija očevog kromosoma ili
uniparentalna disomija).
POREMEĆAJI UPORABE ALKOHOLA
1. Epidemiološke genetičke studije
A. Studije blizanaca
Studije blizanaca pokazuju nasljednost ponašanja u pijenju (oko 40%) i nasljednost alkoholizma (oko 4060%). U novije vrijeme, studije povezanosti
na cijelom genomu pokazuju da je oko 3538% varijance u prevalenciji poremećaja povezano s uobičajenim genetskim varijacijama.
uniparentalna disomija).
Butler University
POREMEĆAJI UPORABE ALKOHOLA Access Provided by:
1. Epidemiološke genetičke studije
Studije blizanaca pokazuju nasljednost ponašanja u pijenju (oko 40%) i nasljednost alkoholizma (oko 4060%). U novije vrijeme, studije povezanosti
na cijelom genomu pokazuju da je oko 3538% varijance u prevalenciji poremećaja povezano s uobičajenim genetskim varijacijama.
B. Studije usvajanja
Studije usvajanja ovisnosti o alkoholu općenito su bile u skladu s genetskim hipotezama. Polazeći od podataka o usvajanju, Cloninger, Bohman i
Sigvardsson pretpostavili su obiteljsku razliku alkoholičara: skupina ograničena okruženjem (tip I) i grupa ograničena muškarcima (tip II). Alkoholičari
tipa I obično se javljaju nakon 25. godine života, očituju probleme gubitkom kontrole i imaju veliku dozu krivnje i straha od upotrebe alkohola . Tip II
alkoholičara javlja se prije 25. godine života, ne mogu se suzdržati od alkohola , imaju tučnjave i uhićenja dok piju, ali rjeđe pokazuju gubitak kontrole i
krivnju i strah od upotrebe alkohola .
C. Obiteljske studije
Nedavno izvješće Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) pokazuje značajnu koagregaciju ovisnosti o drogama, poremećaja
raspoloženja i anksioznih poremećaja, kao i ovisnosti o alkoholu u rodbini osoba s ovisnošću o alkoholu .
2. Poremećaji genetski povezani s alkoholizmom
Winokur je izvijestio o povećanoj prevalenciji depresije u ženskih rođaka alkoholičara, otprilike usporedivoj s povećanom prevalencijom alkoholizma
u muških rođaka. Neki oblici bolesti mogu biti posljedica zajedničkih čimbenika ranjivosti. Nedavne studije pokazuju da se komorbidni poremećaji
(uključujući alkoholizam i afektivne bolesti) sami po sebi javljaju u obiteljima.
Bohman i Cloninger primijetili su da posvojene kćeri alkoholičara tipa II (ograničeno muški) ne pokazuju porast alkoholizma, ali pokazuju porast
somatizacijskog poremećaja.
Osobe ovisne o alkoholu s antisocijalnim poremećajem ličnosti mogu prenijeti i alkoholizam i sociopatiju kao dio istog sindroma.
Čini se da potomci osoba s ovisnošću o alkoholu imaju veći rizik od poremećaja ponašanja i srodnih stanja.
3. Studije povezivanja
Dovršeno je nekoliko studija povezivanja u brojnim populacijama, s pozitivnim rezultatima na kromosomima 1, 2, 4, 7 i 16.
4. Studije udruga
GABRA2
Edenberg i kolege iz COGAe pokazali su da su varijante u GABRA2 na kromosomu 4p povezane sa snagom beta oscilacija u elektroencefalogramu
(EEG) (koje su obrnuto povezane s inhibitornom neuronskom aktivnošću u korteksu) i ovisnosti o alkoholu .
Povezanost s ovisnošću o alkoholu sada su ponovile četiri druge skupine. Čini se da je ovaj gen posebno snažno povezan s ranjivošću na probleme s
kontrolom impulsa, jer se alel rizika vidi kod adolescenata s poremećajem ponašanja i kod onih osoba ovisnih o alkoholu koje također imaju ovisnost
o drogama. Drugi geni GABA receptora, poput GABRG3, također mogu biti povezani s ovisnošću o alkoholu .
ADH4
ADH ( alkohol dehidrogenaza) je glavni metabolički enzim za alkohol , katalizira njegovu razgradnju u acetaldehid, koji se zatim dalje metabolizira
aldehid dehidrogenazom (ALDH). I ADH i ALDH imaju varijante koje su povezane s reakcijom "crvenljenja" na alkohol (osjećaj topline koji je popraćen
crvenilom kože, a ponekad i mučninom i tahikardijom). Ove su varijante najčešće u populaciji istočne Azije i imaju tendenciju zaštite od razvoja
ovisnosti o alkoholu . U novijim studijama, polimorfizmi jednog nukleotida u nekim od enzima ADH (geni za nekoliko izoenzima ADH nalaze se na
kromosomu 4q) povezani su s alkoholomovisnost u bijelom stanovništvu i u američkih domorodaca. Najjači pojedinačni nalaz je kod ADH1b, a čini se
da je to povezano s ranim početkom redovitog pijenja.
CHRM2
Page 5 / 26
Gen M2 muskarinskog receptora na kromosomu 7q povezan je s ovisnošću o alkoholu i velikom depresijom u COGA uzorku, a ta je povezanost
ADH ( alkohol dehidrogenaza) je glavni metabolički enzim za alkohol , katalizira njegovu razgradnju u acetaldehid, koji se zatim dalje metabolizira
Butler University
aldehid dehidrogenazom (ALDH). I ADH i ALDH imaju varijante koje su povezane s reakcijom "crvenljenja" na alkohol (osjećaj topline koji je popraćen
crvenilom kože, a ponekad i mučninom i tahikardijom). Ove su varijante najčešće u populaciji istočne Azije i imaju tendenciju zaštite od razvoja
Access Provided by:
ovisnosti o alkoholu . U novijim studijama, polimorfizmi jednog nukleotida u nekim od enzima ADH (geni za nekoliko izoenzima ADH nalaze se na
kromosomu 4q) povezani su s alkoholomovisnost u bijelom stanovništvu i u američkih domorodaca. Najjači pojedinačni nalaz je kod ADH1b, a čini se
da je to povezano s ranim početkom redovitog pijenja.
CHRM2
Gen M2 muskarinskog receptora na kromosomu 7q povezan je s ovisnošću o alkoholu i velikom depresijom u COGA uzorku, a ta je povezanost
neovisno replicirana
DRD2
Izvorno objavljeno prije desetak godina, literatura o DRD2 još uvijek je kontroverzna. Metaanaliza 21 studije pokazuje povećan rizik od 50100% za
osobe koje nose alel A1. Međutim, nedavni rad pokazao je da ovaj polimorfizam zapravo može odražavati varijacije u ANKK1, genu koji je odmah uz
DRD2.
Nove studije impliciraju GRM8, NPY1, KCNJ6, CHRNB3, CHRNA5, SNCA, AVPR1A, 5HTR7, CRHR1, DKK2, CNR1, GABRR1 i GABRR2 u ovisnosti o alkoholu i
srodnim fenotipovima koristeći metode obiteljske povezanosti.
Studije udruživanja na razini genoma
GWAS studije skromne veličine (nekoliko tisuća slučajeva i kontrola) prijavljene su korištenjem fenotipova povezanih s ovisnošću o alkoholu i
konzumacijom alkohola . Općenito, ove studije nisu postigle dovoljno snage da jasno pokažu i potvrde značajne rezultate za cijeli genom. Metaanaliza
u ovom području je u tijeku, a Psychiatric Genomics Consortium identificirao je ovisnost o alkoholu i druge dijagnoze zlouporabe supstanci kao
područja prioriteta za pozornost u sljedećih nekoliko godina.
Smatra se da je loše sinkronizirani EEG u mirovanju (niži alfa) povezan s predispozicijom za alkoholizam. Također su pokazane promjene u beta i theta
ritmovima. Mjerenja potencijala povezanih s događajima pokazala su manje P300 valove nakon vizualnih podražaja kod sinova alkoholičara starih od 7
do 13 godina u usporedbi s kontrolnom skupinom. Čini se da je nizak P300 obiteljski marker sklonosti poremećajima vezanim uz konzumaciju
alkohola . Schuckit (Nurnberger et al., 2004.) je proučavao bihevioralne i neuroendokrine reakcije na alkoholnu infuziju u nizu visokorizičnih
populacija. Potomstvo alkoholičara pokazalo je manje subjektivne intoksikacije od kontrolne skupine. Praćenje pokazuje da je smanjena subjektivna
intoksikacija povezana s kasnijim razvojem alkoholizma kod sinova alkoholičara.
Dick DM, Jones K, Saccone N, et al.: Endofenotipi uspješno dovode do identifikacije gena: Rezultati kolaborativne studije o genetici alkoholizma. Behav
Genet 2006;36(1):112–126. [PubMed: 16341909]
Nurnberger JI Jr, Wiegand R, Bucholz K, et al.: Obiteljska studija ovisnosti o alkoholu : koagregacija višestrukih poremećaja kod rođaka probanda
ovisnih o alkoholu. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1246–1256. [PubMed: 15583116]
Nurnberger JI Jr, Bierut LJ: U potrazi za vezama: Alkoholizam i naši geni. Sci Am 2007;296(4):46–53. [PubMed: 17479630]
ALZHEIMEROVA BOLEST
Genetska etiologija je jasna za neke oblike Alzheimerove bolesti (AD). Slučajevi s ranim početkom vjerojatnije su nasljedni i mogu biti određeni
pojedinačnim genima. Slučajevi s kasnijim početkom vjerojatnije su multifaktorski.
Obiteljske studije
Većina rođaka probanda AD s kasnijim početkom umrijet će zbog drugih uzroka prije nego što prođu rizičnu dob. Međutim, rizik za braću i sestre
probanda (s oboljelim roditeljem) čija je dob početka bila manja od 70 godina je blizu 50%. Morbidni rizik može biti 40% za rođake u prvom koljenu u
dobi od 90 godina. Heun je izvijestio o 30% učestalosti demencije u rođacima prvog koljena Alzheimerovih probanda u usporedbi s 22% u kontrolnoj
skupini.
Podskup slučajeva AD s ranim početkom vrlo je obiteljski. Barem neki slučajevi AD (prvenstveno oni s kasnijim početkom) su sporadični.
Molekularno genetičke studije
Godine 1987. St. GeorgeHyslop i sur. izvijestili su o povezivanju obiteljskog ADa s markerima polimorfizma dužine restrikcijskih fragmenata (RFLP) na
kromosomu 21. Naknadno je otkriveno da određene izolirane, rijetke obitelji ADa imaju točkastu mutaciju u genu za amiloidni prekursorski protein.
probanda (s oboljelim roditeljem) čija je dob početka bila manja od 70 godina je blizu 50%. Morbidni rizik može biti 40% za rođake u prvom koljenu u
Butler University
dobi od 90 godina. Heun je izvijestio o 30% učestalosti demencije u rođacima prvog koljena Alzheimerovih probanda u usporedbi s 22% u kontrolnoj
Access Provided by:
skupini.
Podskup slučajeva AD s ranim početkom vrlo je obiteljski. Barem neki slučajevi AD (prvenstveno oni s kasnijim početkom) su sporadični.
Molekularno genetičke studije
Godine 1987. St. GeorgeHyslop i sur. izvijestili su o povezivanju obiteljskog ADa s markerima polimorfizma dužine restrikcijskih fragmenata (RFLP) na
kromosomu 21. Naknadno je otkriveno da određene izolirane, rijetke obitelji ADa imaju točkastu mutaciju u genu za amiloidni prekursorski protein.
Ove studije sugeriraju da abnormalnosti u ovom genu (koji proizvodi proteinski materijal amiloid, koji se nakuplja u obliku "plakova" u
izvanstaničnom prostoru u mozgu osoba s ADom) mogu uzrokovati bolest same po sebi. Drugi uzrok ranog početka obiteljske Alzheimerove bolesti je
gen na kromosomu 14. Dodatne obitelji povezane su s genom na kromosomu 1. Geni na kromosomu 1 i 14 kodiraju proteine koji se nazivaju
presenilini i vrlo su homologni.
Mnoge obitelji s kasnim početkom pokazuju povezanost s regijom kromosoma 19 koja kodira lipoprotein E (obično skraćeno kao ApoE), koji je također
uključen u kardiovaskularne bolesti. Jedna kopija alela E4 povećat će rizik četiri puta u usporedbi s onom s E2. Dvije kopije E4 povećavaju rizik za
faktor ~12. Utjecaj APOE4 vidljiv je u većini etničkih skupina. Molekularni mehanizmi za gene Alzheimerove ranjivosti sada su predmet intenzivnih
istraživanja. Postoji razlog za sumnju da svi oni utječu na nakupljanje amiloida i fosfoproteina tau, koji se čini da se nakuplja u neurofibrilarnim
čvorovima.
Osim velike veličine učinka alela ApoE, preostali uobičajeni aleli rizika za AD imaju relativno mali utjecaj na rizik. Konzorcij za genetiku Alzheimerove
bolesti (ADGC) proveo je studiju povezanosti na cijelom genomu, identificirajući više gena koji sadrže alele rizika od AD s malim učinkom: PICALM,
MS4A4A, EPHA1, CD2AP, CR1, CLU, CD33 i BIN1.
Uloga ovih gena u patogenezi AD slabo je poznata.
Studije etioloških markera
Potraga za etiološkim markerima u ADu uvelike je uznapredovala razvojem koncepta blagog kognitivnog oštećenja (MCI), koji je sada općenito
prihvaćen kao prekursorski fenotip s određenom prediktivnom vrijednošću. Konzorcij za neuroimaging Alzheimerove bolesti (ADNI) kombinira slike,
biomarkere i genetske studije kako bi razvio bolje kliničko razumijevanje MCI i AD. Obećavajući markeri uključuju mjerenje proteina prekursora
amiloida (APP) u cerebrospinalnoj tekućini i plazmi.
Europska inicijativa za Alzheimerovu bolest (EADI); Genetski i okolišni rizik u Alzheimerovoj bolesti; Genetski konzorcij za Alzheimerovu bolest;
Kohorte za istraživanje srca i starenja u genomskoj epidemiologiji: Metaanaliza 74 046 osoba identificira 11 novih lokusa osjetljivosti na Alzheimerovu
bolest. Nat Genet 2013;45(12):1452–1458. [PubMed: 24162737]
Reitz C, Jun G, Naj A i sur.; Alzheimer Disease Genetics Consortium: Varijante u ATPbinding cassette transporter (ABCA7), apolipoprotein E ε4, i rizik od
kasnog početka Alzheimerove bolesti u Afroamerikanaca. JAMA 2013;309(14):1483–1492. [PubMed: 23571587]
ANTISOCIJALNI POREMEĆAJ OSOBNOSTI
Epidemiološke studije: Studije usvajanja
Studije posvajanja (prvenstveno u skandinavskim zemljama sa središnjom evidencijom i posvajanja i kriminala) pokazivale su i genetske i utjecaje
okoline na antisocijalni poremećaj ličnosti (AP). Kad su postnatalni čimbenici bili predisponirani za kriminal, 6,7% muških posvojenika bili su
kriminalci u usporedbi s 2,9% muških posvojenika s postnatalnim i genetskim podrijetlom bez predisponiranja. Kada je genetska pozadina, ali ne i
postnatalno okruženje, bila predisponirajuća, 12,1% muških posvojenika bili su kriminalci u usporedbi s 2,9% kontrolnih muških posvojenika. Kada je
procijenjeno da i genetska i postnatalna pozadina predisponiraju kriminalno ponašanje, 40,0% muških posvojenika bili su kriminalci. Ovi rezultati su u
skladu s aditivnim učincima gena i postnatalnim utjecajima.Utjecaji okoline koji su implicirani bili su više udomiteljskih domova (za muškarce) i
opsežna institucionalna skrb (za žene).
Epidemiološke studije: Obiteljske studije
Od 223 muška kriminalca, 80% je imalo dijagnozu AP u Guzeovoj studiji. Šesnaest posto ispitanih muških srodnika u prvom koljenu također je imalo
ovu dijagnozu, dok je samo 2% ženskih srodnika imalo AP, u usporedbi s 3% i 1% u srodnicima kontrolne skupine. Povećane stope alkoholizma i
zlouporabe droga također su pronađene među rođacima u prvom koljenu ovih kriminalaca.
Obiteljska studija na 66 kriminalica i 228 njihovih rođaka u prvom koljenu otkrila je povećane stope APa (18%), alkoholizma (29%), zlouporabe droga
(3%) i histerije (31%), sve te histerije koja se javlja u ženske rodbine. Predvidljivo, muški rođaci imali su trostruko povećanje AP (31%) u usporedbi sa
skladu s aditivnim učincima gena i postnatalnim utjecajima.Utjecaji okoline koji su implicirani bili su više udomiteljskih domova (za muškarce) i
Butler University
opsežna institucionalna skrb (za žene).
Access Provided by:
Epidemiološke studije: Obiteljske studije
Od 223 muška kriminalca, 80% je imalo dijagnozu AP u Guzeovoj studiji. Šesnaest posto ispitanih muških srodnika u prvom koljenu također je imalo
ovu dijagnozu, dok je samo 2% ženskih srodnika imalo AP, u usporedbi s 3% i 1% u srodnicima kontrolne skupine. Povećane stope alkoholizma i
zlouporabe droga također su pronađene među rođacima u prvom koljenu ovih kriminalaca.
Obiteljska studija na 66 kriminalica i 228 njihovih rođaka u prvom koljenu otkrila je povećane stope APa (18%), alkoholizma (29%), zlouporabe droga
(3%) i histerije (31%), sve te histerije koja se javlja u ženske rodbine. Predvidljivo, muški rođaci imali su trostruko povećanje AP (31%) u usporedbi sa
ženskim rođacima (11%). Povećani rizik za AP među rođacima u prvom koljenu žena prijestupnica (31%) u usporedbi s rizikom za rođake muških
prijestupnica (16%) može biti povezan s većom genetskom i društvenom predispozicijom u obiteljima prestupnica.
Citogenetičke studije
Nekoliko izvješća sugerira da je prevalencija XYY muškaraca u zatvorima i kaznenim/mentalnim ustanovama veća od prevalencije u općoj populaciji.
Kariotip XYY povezan je s malo nižom inteligencijom od normalne, visokim stasom i cističnim aknama. Ovaj kariotip nalazi se u otprilike 1 od 1000
muške novorođenčadi. Hook je pronašao XYY u 1 od 53 od 3813 muškaraca u 20 kaznenih/mentalnih ustanova. Witkin je ispitao sve visoke danske
muškarce iz rođene kohorte, pronašavši 12 od 4139 (0,29%) koji su imali XYY anomaliju. Pet od ovih 12 XYY muškaraca imalo je kriminalni dosje,
prvenstveno sitni kriminal. Witkin sugerira da bi inteligencija niža od prosječne mogla biti razlog za višak kriminalnih aktivnosti među XYY muškarcima.
Čini se da ovaj kariotip nije povezan sa predispozicijom za impulzivno nasilje, kao što se nekad mislilo.
Biološki markeri
Nielsen je identificirao varijantu triptofanagen za hidroksilazu (koji kodira sintetski enzim za serotonin) povezan s niskom razinom 5
hidroksiindooctene kiseline (5HIAA) u cerebrospinalnoj tekućini i pokušajima samoubojstva kod nasilnih kriminalnih prijestupnika. Goldman je
ponovio ovo otkriće. Ovo zaslužuje praćenje pomoću obiteljskih metoda povezivanja, iako je sada jasno da serotonin u mozgu gotovo isključivo
proizvodi drugi metabolički enzim (TPH2). Niska razina 5HIAA povezana je s impulzivnošću i nasiljem u eksperimentalnim kolonijama rezus majmuna.
Zabilježeno je da je nizozemska obitelj imala smanjenu aktivnost monoaminooksidaze A uzrokovanu točkastom mutacijom na osmom egzonu gena
MAOA. Muškarci s ovom mutacijom (oba MAO gena su na X kromosomu) pokazuju impulzivnu agresiju, palež, pokušaj silovanja i
egzibicionizam.Vjerojatno će se otkriti da su drugi obiteljski nedostaci monoamina povezani s agresivnim ponašanjem.
Iz raznih razloga, uključujući suvremena tumačenja etičkih ograničenja istraživanja među zatvorenicima, bilo je teško proučavati velike uzorke osoba s
antisocijalnim ponašanjem u odnosu na genetski predisponirajuće čimbenike, a studije na razini genoma tek treba poduzeti u tim uvjetima.
Brunner HG, Nelen M, Breakefield XO, et al.: Abnormalno ponašanje povezano s točkastom mutacijom u strukturnom genu za monoaminooksidazu A.
Science 1993;262(5133):578–580. [PubMed: 8211186]
Hicks BM, Foster KT, Iacono WG, McGue M: Genetski i okolišni utjecaji na obiteljski prijenos eksternalizirajućih poremećaja kod posvojenih i
blizanačkih potomaka. JAMA Psychiatry 2013;70(10):1076–1083. [PubMed: 23965950]
Higley JD, Linnoila M: Niska serotonergička aktivnost središnjeg živčanog sustava slična je osobini i korelira s impulzivnim ponašanjem. Model primata
koji nije čovjek koji istražuje genetske i okolišne utjecaje na neurotransmisiju. Ann NY Acad Sci 1997;836:39–56. [PubMed: 9616793]
Lappalainen J, Long JC, Eggert M, et al.: Veza antisocijalnog alkoholizma s genom za receptor serotonina 5HT1B u 2 populacije. Arch Gen Psychiatry
1998;55(11):989–994. [PubMed: 9819067]
POREMEĆAJI ANKSIOZNOSTI
Povećani obiteljski rizik od anksioznih poremećaja poznat je više od 100 godina. Tipovi poremećaja često su miješani unutar obitelji, što može
uključivati osobe s paničnim poremećajem, fobičnim poremećajima i generaliziranim anksioznim poremećajem. Jedna obiteljska studija probanda
čistog paničnog poremećaja otkrila je znatno veći rizik od epizoda panike među rođacima prvog koljena u usporedbi s rođacima iz kontrolne skupine.
Došlo je do peterostrukog povećanja rizika za bilo koji anksiozni poremećaj. Slično tome, povećani (11,6%) rizik za agorafobiju prijavljen je za rođake
agorafobičnih probanda, u usporedbi s 1,9% za rođake paničnih probanda i 1,5% za kontrolne probande. Studija jednostavne fobije otkrila je
povećani rizik (31%) za jednostavnu fobiju među rođacima probanda s tom dijagnozom (ali bez drugog anksioznog poremećaja) u usporedbi s
rođacima zdravih probanda (11%).Studija obiteljske povijesti socijalne fobije pokazala je da su rođaci fobičnih probanda izloženi povećanom riziku od
ovog poremećaja (6,6%) u usporedbi s rođacima probanda paničnog poremećaja (0,4%) ili rođacima kontrolne skupine (2,2%).
Zaseban genetski prijenos za generalizirani anksiozni poremećaj nije utvrđen. Dakle, iako postoje neki dokazi za obiteljski prijenos generalizirane
Povećani obiteljski rizik od anksioznih poremećaja poznat je više od 100 godina. Tipovi poremećaja često su miješani unutar obitelji, što može
Butler University
uključivati osobe s paničnim poremećajem, fobičnim poremećajima i generaliziranim anksioznim poremećajem. Jedna obiteljska studija probanda
Access Provided by:
čistog paničnog poremećaja otkrila je znatno veći rizik od epizoda panike među rođacima prvog koljena u usporedbi s rođacima iz kontrolne skupine.
Došlo je do peterostrukog povećanja rizika za bilo koji anksiozni poremećaj. Slično tome, povećani (11,6%) rizik za agorafobiju prijavljen je za rođake
agorafobičnih probanda, u usporedbi s 1,9% za rođake paničnih probanda i 1,5% za kontrolne probande. Studija jednostavne fobije otkrila je
povećani rizik (31%) za jednostavnu fobiju među rođacima probanda s tom dijagnozom (ali bez drugog anksioznog poremećaja) u usporedbi s
rođacima zdravih probanda (11%).Studija obiteljske povijesti socijalne fobije pokazala je da su rođaci fobičnih probanda izloženi povećanom riziku od
ovog poremećaja (6,6%) u usporedbi s rođacima probanda paničnog poremećaja (0,4%) ili rođacima kontrolne skupine (2,2%).
Zaseban genetski prijenos za generalizirani anksiozni poremećaj nije utvrđen. Dakle, iako postoje neki dokazi za obiteljski prijenos generalizirane
anksioznosti, prijenos možda nije specifičan.
Studije blizanaca
U norveškom uzorku podudarnost svih anksioznih poremećaja za MZ blizance (34,4%) bila je značajno veća nego za DZ blizance (17,0%).
Studije veza
Hamilton i kolege izvijestili su o sindromu povezanom s kromosomom 13q; složeni fenotip uključivao je anksiozne poremećaje i disfunkciju
mokraćnog sustava.
Studije udruga
Potvrđeno izvješće GWASa o paničnim poremećajima impliciralo je da različiti uobičajeni aleli prenose vrlo male količine rizika. Haplotip na
TMEM132D povezan je s paničnim poremećajem u europskim populacijama, ali ne i u japanskim slučajevima.
Erhardt A, Akula N, Schumacher J, et al.: Replikacija i metaanaliza varijanti gena TMEM132D u paničnom poremećaju. Transl Psychiatry 2012;2:e156.
[PubMed: 22948381]
POREMEĆAJ PAŽNJE UZROKOVAN HIPERAKTIVNOŠ ĆU
Rane obiteljske studije poremećaja pažnje zabilježile su alkoholizam i sociopatiju kod muških rođaka i histeriju kod ženskih rođaka. Ta ista
konstelacija nije bila vidljiva kod posvojitelja usvojene ADHD djece.
Obiteljske studije sugeriraju da se antisocijalna osobnost agregira u rodbini ADHD djece, posebno kada djeca imaju poremećaj ponašanja ili oporbe.
Biederman i kolege otkrili su da su stope afektivnih bolesti povećane kod rođaka iz njihove skupine. Sam ADHD također je bio povećan kod rodbine.
ADHD i antisocijalno ponašanje često su se javljali zajedno.
Deutsch i suradnici izvijestili su o povezanosti manjih fizičkih anomalija s ADHDom. Odnos je dosljedan, s genetskim modelom latentne osobine
(temeljni autosomno dominantni gen koji proizvodi ADHD, fizičke anomalije ili oboje). U jednoj skupini ispitanika s ADHDom pronađene su mutacije u
genu za receptor hormona štitnjače. Novije studije u velikim kohortama izvijestile su o povezanosti s nekoliko gena povezanih s dopaminom,
uključujući transporter dopamina i DRD4.
Studije udruživanja na razini genoma
Studije GWASa u ADHDu još nisu testirale uzorke dovoljne veličine da pokažu konzistentne značajne rezultate za cijeli genom. Pronađeni su neki
dokazi za povećanu prevalenciju varijanti broja kopija kod osoba s ADHDom. ADHD je uključen u metaanalizu glavnih psihijatrijskih poremećaja koja
je otkrila dokaze o genima kalcijevih kanala kao uobičajenim čimbenicima ranjivosti.
Neale BM, Medland S, Ripke S, et al.; SLIKA II Grupa konzorcija: J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(9):906–920. [PubMed: 20732627]
Neale BM, Medland SE, Ripke S, et al.; Psihijatrijski GWAS konzorcij: ADHD podskupina: Metaanaliza genomskih studija povezanosti poremećaja
pažnje/hiperaktivnosti. J AM Acad Child Adolesc Psychiatry , 2010;49(9):884–897. [PubMed: 20732625]
Stergiakouli E, Hamshere M, Holmans P, et al.: Istraživanje doprinosa uobičajenih genetskih varijanti riziku i patogenezi ADHDa. Am J Psychiatry
2012;169(2):186–194. [PubMed: 22420046]
POREMEĆAJ IZ SPEKTRA AUTIZMA (PERVAZIVNI RAZVOJNI POREMEĆAJ)
Butler University
Neale BM, Medland SE, Ripke S, et al.; Psihijatrijski GWAS konzorcij: ADHD podskupina: Metaanaliza genomskih studija povezanosti poremećaja
Access Provided by:
pažnje/hiperaktivnosti. J AM Acad Child Adolesc Psychiatry , 2010;49(9):884–897. [PubMed: 20732625]
Stergiakouli E, Hamshere M, Holmans P, et al.: Istraživanje doprinosa uobičajenih genetskih varijanti riziku i patogenezi ADHDa. Am J Psychiatry
2012;169(2):186–194. [PubMed: 22420046]
POREMEĆAJ IZ SPEKTRA AUTIZMA (PERVAZIVNI RAZVOJNI POREMEĆAJ)
Skupna učestalost autizma kod braće i sibrasa je oko 3%, što je nekoliko puta više od stope populacije, čak i uz povećanu dijagnozu posljednjih
godina. Folstein i Rutter prijavili su MZ podudarnost od 36% i DZ podudarnost od 0%. Kada je fenotip proširen na jezične i kognitivne abnormalnosti,
stope podudarnosti bile su 82% i 10%. Ovaj uzorak blizanaca, iako pomno odabran, bio je malen, ali bitni zaključci o nasljednosti potvrđeni su u
kasnijim studijama.
Ono što je zapanjujuće u genetici autizma je njegova povezanost s višestrukim poremećajima jednog gena. Najjasnije dokumentiran od ovih
poremećaja je fragilni X sindrom. Možda 8% autističnih subjekata ima citogenetski fragilni X; 16% krhkih X muškaraca je autistično. Također postoji
vjerojatna povezanost između autizma i tuberozne skleroze, neurofibromatoze i fenilketonurije. Prijavljen je niz drugih izvješća o kromosomskim
anomalijama i povezanosti jednog gena s autističnim sindromom.
Studije povezivanja pokazale su dosljedan nalaz na dugom kraku kromosoma 7 od 7q22qter. Folstein je izvijestio da je veza na 7q bila specifična za
obitelji u kojima je proband imao specifičan jezični poremećaj (obično poteškoće s čitanjem zajedno s autizmom koji se kasnije pojavio). Primjetno je
da povezano područje uključuje gen nedavno nazvan "govor 1" (također poznat kao FOXP2 i poznat kao faktor transkripcije), za koji je nedavno
otkriveno da je povezan sa specifičnim poremećajem jezika.
Druge do sada pronađene statistički sugestivne regije su na kromosomima 2q32, 5q14, 13q21 i 16p13.3, te u blizini centromera kromosoma 19.
Zbog nalaza hiperserotonemije u udjela autistične djece, sugerirano je da bi serotonergički sustav mogao igrati važnu ulogu u etiologiji bolesti.
Postoje proturječni rezultati u vezi s genetskom uključenošću transportera serotonina.
Studije gena kandidata za poremećaj iz autističnog spektra (ASD)
Neuroligini, Neureksini, SHANK, CNTNAP
To su proteini stanične adhezije uključeni u formiranje, strukturu i aktivnost sinapsi. U literaturi je opisano 47 varijanti kod ispitanika s ASDom; slične
varijante dosta su rijetke u kontrolama. Postoje neki problemi s nepenetracijom unutar pedigrea i s fenotipskom heterogenošću (alternativni
fenotipovi ID ili SZ).
SLC6A4
Transporter serotonina. Klasični kandidat za autizam zbog abnormalnosti kao što je nizak serotonin u krvi kod osoba s autizmom. Metaanalize znatno
negativne. Nekoliko dokaza za rijetke varijante.
OD
protoonkogen; receptor za faktor rasta hepatocita; tirozin kinaza. Model miša (nokaut) postoji. Tri alelne varijante povezane s autizmom, kao i dvije
CNV.
MECP2 (metil CPGvezujući protein 2)
transkripcijski regulator; kromosom X; zbog Rettovog sindroma, koji je, općenito gledano, ASD koji uključuje specifičnu motoričku disfunkciju. Model
miša postoji. Čini se da je sindrom duplikacije MECP2 povezan s autizmom, barem kod muškaraca.
OXTR i AVPR1a
neizravni i sugestivni dokazi za povezanost.
RELN
Dokazi povezanosti su dvosmisleni.
FOXP2
Povezanost s jezičnom disfunkcijom
OXTR i AVPR1a
Butler University
Access Provided by:
neizravni i sugestivni dokazi za povezanost.
RELN
Dokazi povezanosti su dvosmisleni.
FOXP2
Povezanost s jezičnom disfunkcijom
GABRB3
Povezanost u nekoliko studija u neovisnim uzorcima.
en2
Engrailed homeobox 2; pozicijski kandidat s dokazima u nekoliko kohorti.
Što je s kandidatima povezanim s određenim genetskim sindromima?
Postoji više od 100 jednogenskih sindroma koji se mogu povezati s autizmom/ASD značajkama. Primjeri gena koji se smatraju kandidatima iz ovog
razloga uključuju FMR1 i MECP2.
Studije vezane za autizam na razini cijelog genoma
Rezultati GWASa u poremećajima iz spektra autizma do sada su bili dvosmisleni. Devlin i sur. pokazuju da se postojeće studije međusobno ne
ponavljaju i da će vjerojatno biti potrebne veličine uzoraka od ~710 000 da bi se postigli replicirani rezultati za autizam, jer je omjer izgleda na bilo
kojem lokusu vjerojatno <1,5 za alel rizika u usporedbi s alel bez rizika. Trenutačni uzorak dostupan za analizu u Psychiatric GWAS Consortium
uključuje 4788 trojki zajedno sa 161 slučajem i 526 kontrola (od PGC CrossDisorders Group, neobjavljeni podaci).
Broj kopija varijantnih studija autizma
Ovo je trenutno područje koje najviše obećava u genetici autizma. Sebat i sur. prijavili su varijante broja de novo kopija kod 7% subjekata s autizmom u
usporedbi s 1% kontrolnih. Kada je podijelio subjekte na simplex i multiplex, simplex subjekti su imali 10% stopu CNVa. Pinto i suradnici su na temelju
citogenetskih izvješća otkrili da je razlika između slučajeva i kontrola bila posebno upečatljiva kada se razmatraju CNVovi koji su poremetili gene
upletene u autizam i intelektualne teškoće. Novi uzorak iz ove skupine pokazuje statistički značajne povezanosti za više kromosomskih područja.
Malhotra i Sebat saželi su studije CNVa u autizmu, implicirajući regije na kromosomima 1, 7, 15, 16, 17 i 22.
Studije sekvenciranja autizma
Konzorcij za sekvenciranje autizma osnovan je kako bi podržao studije varijanti sekvenci u autizmu i poremećajima iz spektra autizma. Većina
dosadašnjeg rada bila je na exomeu. Početni podaci identificirali su brojne de novo varijante gubitka funkcije. Nedavna studija cijelog genoma
identificirala je štetne de novo mutacije (mutacije koje se vide kod oboljelog potomka, ali ne i kod jednog od roditelja) u nekoliko rizičnih gena
kandidata za autizam.
Pinto D, Delaby E, Merico D, et al.: Konvergencija gena i staničnih putova disreguliranih u poremećajima iz autističnog spektra. Am J Hum Genet
2014;94:1–18.
Matsunami N, Hensel CH, Baird L, et al.: Identifikacija rijetkih varijanti sekvenci DNK u obiteljima s visokorizičnim autizmom i njihova prevalencija u
velikoj populaciji slučajeva/kontrole. Mol Autism 2014;5(1):5. [PubMed: 24467814]
OVISNOST O DROGAMA
Genetska epidemiologija: Studije usvajanja
U studiji posvojenja o zlouporabi droga, proučavano je 443 posvojenika iz Iowe; polovica je odabrana za psihopatologiju kod bioloških roditelja, a
druga polovica odgovara dobi i spolu. Četrdeset posvojenika ispoljilo je zlouporabu droga na ovaj ili onaj način. Antisocijalno ponašanje biološkog
rođaka predvidjelo je zlouporabu droga kod posvojenika. Problemi s alkoholom također su predvidjeli zlouporabu droga u odsutnosti antisocijalnog
ponašanja. Uključeni okolišni čimbenici uključivali su razvod i značajnu psihijatrijsku patologiju posvojitelja.
Butler University
OVISNOST O DROGAMA Access Provided by:
Genetska epidemiologija: Studije usvajanja
U studiji posvojenja o zlouporabi droga, proučavano je 443 posvojenika iz Iowe; polovica je odabrana za psihopatologiju kod bioloških roditelja, a
druga polovica odgovara dobi i spolu. Četrdeset posvojenika ispoljilo je zlouporabu droga na ovaj ili onaj način. Antisocijalno ponašanje biološkog
rođaka predvidjelo je zlouporabu droga kod posvojenika. Problemi s alkoholom također su predvidjeli zlouporabu droga u odsutnosti antisocijalnog
ponašanja. Uključeni okolišni čimbenici uključivali su razvod i značajnu psihijatrijsku patologiju posvojitelja.
U studiji posvojenja pušačkog ponašanja, koristeći veliku švedsku kohortu, autori su uočili da je status posvojenika (npr. trenutni ili teški pušač)
povezan sa statusom pušača njihove braće i sestara. Iznenađujuće, pušački status posvojenih nije bio predviđen pušačkim statusom njihovih bioloških
roditelja ili posvojitelja.
Genetska epidemiologija: studije blizanaca i obitelji
Studija Vijetnamskog registra blizanaca otkrila je dokaze o zajedničkom genetskom faktoru koji djeluje u farmakološkim klasama. Ovi su autori
također pronašli dokaze o genetskim čimbenicima specifičnim za klasu, posebno u ovisnosti o opioidima, slično rezultatima obiteljske studije.
Zlouporaba i ovisnost o šest različitih klasa droga procijenjena je u kohorti odraslih muških blizanaca stanovnika Virginije (~1200 parova blizanaca).
Relativno jasan zaključak studija blizanaca, obitelji i posvojenja jest da postoje opći genetski čimbenici koji povećavaju rizik od ovisnosti o višestrukim
drogama, a postoje i genetski čimbenici specifični za farmakološke klase koji, čini se, povećavaju rizik uglavnom za ovisnost o jednom farmakološkom
lijeku. razred lijekova (npr. opioidi).
Studije veza
Objavljene su dvije studije povezivanja ovisnosti o opijatima, od kojih obje uključuju područja na kromosomu 17q.
Saccone je kombinirao dva skeniranja veza australskih i finskih pušača kako bi izvijestio o LOD rezultatu > 5 (značajna p vrijednost za cijeli genom =
0,006) na ~25 cM na kromosomu 22.
Studije udruga
U posljednjih 5 godina pojavila su se brojna velika GWAS izvješća o povezanosti između varijanti u skupini gena podjedinice nikotinskih receptora na
15q25 i ovisnosti o nikotinu . Jedan uključeni SNP (rs16969968) je missense varijacija (N398D) u genu podjedinice alfa5 (CHRNA5). Alel visokog rizika
(N) ima manjak protoka kalcija u staničnim modelima. Alel visokog rizika također ostaje desenzibiliziran u većoj mjeri nakon izlaganja agonistu. Ovi
rezultati impliciraju alel rizika kao hipofunkcionalnu varijantu. Nekoliko drugih varijanti je identificirano u genima nikotinskih receptora, jasno
upućujući na ovaj receptorski kompleks u ovisnosti o nikotinu .
Izvješće GWASa o ovisnosti o kokainu nominiralo je alele u FAM53B, dok je izvješće GWASa o ovisnosti o opioidima nominiralo alele u podjedinici
gena kanala kalijevog iona. Potrebne su opsežne studije u više etničkih populacija.
Berrettini WH, Yuan X, Tozzi F, et al: Alfa5/Alfa3 podjedinice nikotinskih receptora povećavaju rizik od prekomjernog pušenja. Mol Psychiatry
2008;13:368–373. [PubMed: 18227835]
Bierut LJ, Madden PA, Breslau N, et al.: Novi geni identificirani u studiji povezanosti genoma visoke gustoće za ovisnost o nikotinu . Hum Mol Genet
2007;16:24–35. [PubMed: 17158188]
Gelernter J, Kranzler HR, Sherva R, et al.: Studija o ovisnosti o opioidima na cijelom genomu: Višestruke asocijacije mapirane na puteve kalcija i kalija.
Biol Psychiatry 2014;76(1):66–74. [PubMed: 24143882]
Gelernter J, Sherva R, Koesterer R, et al.: Studija povezanosti ovisnosti o kokainu i srodnih osobina na cijelom genomu: FAM53B identificiran kao gen
rizika. Mol Psychiatry 2014;19(6):212–723.
Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, et al.: Varijanta povezana s ovisnošću o nikotinu , rakom pluća i perifernom arterijskom bolešću. Nature
2008;452:638642. [PubMed: 18385739]
POREMEĆAJI U PREHRANI
A. Obiteljske studije
Butler University
Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, et al.: Varijanta povezana s ovisnošću o nikotinu , rakom pluća i perifernom arterijskom bolešću. Nature
Access Provided by:
2008;452:638642. [PubMed: 18385739]
POREMEĆAJI U PREHRANI
Tijekom posljednja dva desetljeća provode se kontrolirane obiteljske studije. Ove studije sugeriraju da postoji značajna obiteljska agregacija.
Sveukupni obrazac ukazuje na značajan rizik kod članova obitelji, s omjerom izgleda gotovo sigurno većim od 10, a možda i mnogo većim. Postoje
povećane stope anoreksije nervoze (AN) među rođacima prvog koljena probanda bulimije nervoze (BN), a povećane stope BN među rođacima prvog
koljena probanda AN. Ovo grupiranje poremećaja prehrane u obiteljima osoba s AN i BN pruža snažnu potporu za obiteljski prijenos oba poremećaja.
B. Studije blizanaca
Proveden je niz studija blizanaca ANa. Ako se ispitaju studije blizanaca s najvećim brojem ispitanika i najprikladnijom metodologijom, srednje stope
podudarnosti su 64% za MZ blizance i 14% za DZ blizance. Razlike između ovih stopa upućuju na skromnu aditivnu nasljednost s velikim utjecajem
neaditivnih genetskih i/ili zajedničkih okolišnih čimbenika. Novije studije koristile su strukturne modele za procjenu udjela rizika koji se može pripisati
aditivnim genetskim čimbenicima. Procjene nasljednosti kreću se od 0,48 do 0,76.
Jedna od prvih studija blizanaca o poremećajima prehrane opisala je podudarnost u paru od 56% u MZ i 5% u DZ parovima (71% i 10% s probandwise
brojkama). Procjena obiteljske anamneze (uključujući dodatne informativne podatke roditelja) pokazala je da je 4,9% ženskih srodnika u prvom
koljenu i 1,16% ženskih srodnika u drugom koljenu imalo anoreksiju u nekom trenutku svog života, što je rizik znatno veći od prijavljene populacije
rasprostranjenost. MZ blizanke bile su puno sličnije u "nezadovoljstvu tijelom", "težnji ka mršavosti", gubitku težine, duljini amenoreje i minimalnom
indeksu tjelesne mase. Procjene pokazuju da se otprilike 5876% varijance u sklonosti prema ANu i 5483% varijance u sklonosti prema BNu može
objasniti genetskim čimbenicima. I za AN i za BN,čini se da je preostala varijanca u odgovornosti posljedica jedinstvenih čimbenika okoline (tj.
čimbenika koji su jedinstveni za braću i sestre u istoj obitelji), a ne zajedničkih ili zajedničkih čimbenika okoline (tj. čimbenika koje dijele braća i sestre
u istoj obitelji).
Dvostruka istraživanja specifičnih simptoma prejedanja, samoizazvanog povraćanja i suzdržanosti u prehrani sugeriraju da su ta ponašanja otprilike
4672% nasljedna. Isto tako, patološki stavovi kao što su nezadovoljstvo tijelom, zabrinutost za ishranu i težinu te preokupacija težinom pokazuju
nasljednost od otprilike 3272%. Uzeti zajedno, nalazi sugeriraju značajnu genetsku komponentu za AN i BN kao i stavove i ponašanja koji pridonose i
koreliraju s kliničkom patologijom prehrane.
C. Molekularne studije
Prvo skeniranje AN veze temeljilo se na ~200 multipleks srodnika i otkrilo je lokus na 1p. Analiza dijagnostičkih fenotipova, korištenjem rezultata na
ljestvici opsjednutosti i rezultata nagona za mršavošću kao kovarijata, otkrila je dodatne vrhove povezanosti. Genotipizacija SNPa na nekoliko gena
kandidata (HTR1D, HCRTR1 i OPRD1) otkrila je ograničene dokaze o povezanosti s genima HTR1D i OPRD1. Ova zapažanja su potvrđena u neovisnoj
populaciji AN pojedinaca.
Prvo skeniranje povezivanja BNa temeljilo se na ~300 multipleks obitelji i dalo je značajan LOD rezultat za cijeli genom od 2,92 na kromosomu 10p.
Kada je analiza bila ograničena na onih ~133 višestrukih srodnika koje karakterizira samoizazvano povraćanje, LOD rezultat se povećao za 10p na 3,39.
Obećavajući kandidatski gen unutar vrha 10p veze je dekarboksilaza glutaminske kiseline (GAD2), gen koji je uključen u pretilost.
GWAS izvješće o ~1000 pacijenata s ANom i ~4000 kontrola nije uspjelo otkriti nikakve značajne nalaze za cijeli genom. Veći GWAS od ~3000 AN
pacijenata također nije uspio postići značajne nalaze na razini genoma ni za jedan lokus. Kao i kod drugih psihijatrijskih poremećaja, potrebni su veći
uzorci.
Bergen AW, van den Bree MBM, Yeager M, et al.: Geni kandidati za anoreksiju nervozu u regiji povezivanja 1p3436: I serotoninski 1D i delta opioidni
receptori pokazuju značajnu povezanost s anoreksijom nervozom. Mol Psychiatry 2003;8:397–406. [PubMed: 12740597]
Brown KM, Bujac SR, Mann ET, et al.: Dodatni dokazi o povezanosti polimorfizama OPRD1 i HTR1D s osjetljivošću na anorexia nervosa. Biol Psychiatry
2007;61:367–373. [PubMed: 16806108]
Grice DE, Halmi KA, Fichter MM, et al.: Dokazi o genu osjetljivosti na anoreksiju nervozu na kromosomu 1. Am J Hum Genet 2002;70(3):787–792.
[PubMed: 11799475]
Wang K, Zhang H, Bloss CT, et al.; suradnička grupa Zaklade Price: Studija povezanosti genoma o uobičajenim SNPovima i rijetkim CNVovima u
anoreksiji nervozi. Mol Psychiatry 2011;16:949–959. [PubMed: 21079607]
receptori pokazuju značajnu povezanost s anoreksijom nervozom. Mol Psychiatry 2003;8:397–406. [PubMed: 12740597]
Butler University
Access Provided by:
Brown KM, Bujac SR, Mann ET, et al.: Dodatni dokazi o povezanosti polimorfizama OPRD1 i HTR1D s osjetljivošću na anorexia nervosa. Biol Psychiatry
2007;61:367–373. [PubMed: 16806108]
Grice DE, Halmi KA, Fichter MM, et al.: Dokazi o genu osjetljivosti na anoreksiju nervozu na kromosomu 1. Am J Hum Genet 2002;70(3):787–792.
[PubMed: 11799475]
Wang K, Zhang H, Bloss CT, et al.; suradnička grupa Zaklade Price: Studija povezanosti genoma o uobičajenim SNPovima i rijetkim CNVovima u
anoreksiji nervozi. Mol Psychiatry 2011;16:949–959. [PubMed: 21079607]
INTELEKTUALNA TEŠKOĆA
1. Epidemiološke studije
Klasične studije blizanaca podupiru umjerenu nasljednost intelektualnog invaliditeta (ID). Procjenjuje se da je rizik od recidiva za braću i sestre djeteta
s IDom u rasponu od 9,5% do 23%, ovisno o težini poremećaja i reproduktivnoj povijesti majke. Za majke koje su već imale više od jednog djeteta s ID
om, rizik je 25–50% za sibsa.
2. Specifični etiološki uzroci
Mnogi medicinski sindromi manifestiraju se kao ID, kao što su specifične pogreške metabolizma i kromosomske anomalije. Polani je procijenio da se
od 4% ljudskih začeća koja su kromosomski abnormalna, 8590% selektivno eliminira kao spontani pobačaj. Od živorođene djece, 6% može imati
genetsku ili razvojnu abnormalnost neke vrste; 0,5% preživi s kromosomskom abnormalnošću; 4% s drugom razvojnom anomalijom; i 1,5% s
poremećajem jednog gena. Među jednogenskim uzrocima IDa, Koranyi je naveo pet dominantnih bolesti (tuberozna skleroza, neurofibromatoza,
SturgeWeberova bolest, von HippelLindauova i kraniosinostoza) i četiri recesivne bolesti (HurlerHunterova bolest, galaktozemija, nedostatak G6
fosfodehidrogenaze i obiteljska hipoglikemija), kao i tri recesivne aminoacidurije i tri poremećaja povezana s lipidima.Mnogo ih je više navedeno u
McKusickovom zbornikuMendelsko nasljeđe kod čovjeka .
Downov sindrom javlja se kod 1,5 osoba na 1000 i najčešći je pojedinačni uzrok stanja. Prevalencija Downa uvelike varira i prvenstveno je određena
dobi majke. Obiteljska mikrocefalija prisutna je u oko 1/40 000 rođenih, ali može predstavljati značajan udio ID zbog svojih učinaka na heterozigote
(vidi kasniju raspravu). Fragilni X sindrom čini oko 0,5/1000, a drugi sindromi X kromosoma još 1/1000. Svi metabolički uzroci zajedno odgovorni su za
1/1000, a kromosomske abnormalnosti za 3/1000.
A. Downov sindrom
Ovo stanje, dobro proučeno, objašnjava se utrostručenjem genetskog materijala na kromosomu 21. Područje se sve preciznije lokalizira korištenjem
molekularnih tehnika u kombinaciji s citogenetikom. Vjerojatno je da su uključeni dijelovi 21q22.2 i 21q22.3, iako bi 21q21 također mogao biti uključen.
Uključena područja uključuju gene za amiloid i superoksid dismutazu. Protoonkogen ETS2 također je blizu ovog područja, a njegova prisutnost može
biti povezana s dobro opisanom povećanom incidencijom leukemije kod osoba s Downovim sindromom i njihovih srodnika. Ljudski 21q21–22.3
homologan je dijelovima mišjeg kromosoma 16. Downov model miša opisan je na temelju laboratorijski generirane recipročne translokacije koja
uključuje ovo područje.
Razlozi trostrukosti ili nedisjunkcije u Downu nisu posve jasni. Vjerojatni etiološki čimbenici su prije okolišni nego genetski. Čini se da se osjetljivost na
to stanje ne nasljeđuje. Mali dio pacijenata s Downom ima translokaciju, a ne triplikaciju.
Kao što je ranije navedeno, najjasniji korelat je dob majke. Ipak, poznato je već nekoliko godina da bi podrijetlo nedisjunkcije moglo biti kako očevo
tako i majčino. Serumski markeri pridonose prenatalnom određivanju (smanjeni alfafetoprotein i estriol i povećani ljudski korionski gonadotropin) i
pomažu u odabiru žena za upućivanje na amniocentezu.
Zabilježeno je da postoji obiteljska povezanost između Alzheimera i Downa, no malo je vjerojatno da je to općenito točno. Nedavne studije sugeriraju
da udvostručenje kritične regije na kromosomu 21 nije vjerojatno jedini uzrok kliničkih varijacija u Downovom sindromu i da su druga genomska
područja vjerojatno također važna.
B. Fragile X sindrom
Fragilni X sindrom je dobio ime prema citogenetskom promatranju; kultivirane stanice nekih pacijenata pokazuju kromosomske lomove pod
odgovarajućim uvjetima. Na ljudskim kromosomima zapravo postoji više "krhkih mjesta". Krhki X (lom na Xq27.3) samo je najpoznatiji. Sam sindrom
izvorno su opisali Martin i Bell, koji su opisali veliki pedigre s ID segregacijom u xvezanom recesivnom uzorku.
Fragile X je najčešći oblik Xvezanog IDa i općenito je najčešći nasljedni oblik IDa (Down je genetski, ali nije naslijeđen). Procjenjuje se da 1/850 osoba
da udvostručenje kritične regije na kromosomu 21 nije vjerojatno jedini uzrok kliničkih varijacija u Downovom sindromu i da su druga genomska
Butler University
područja vjerojatno također važna.
Access Provided by:
B. Fragile X sindrom
Fragilni X sindrom je dobio ime prema citogenetskom promatranju; kultivirane stanice nekih pacijenata pokazuju kromosomske lomove pod
odgovarajućim uvjetima. Na ljudskim kromosomima zapravo postoji više "krhkih mjesta". Krhki X (lom na Xq27.3) samo je najpoznatiji. Sam sindrom
izvorno su opisali Martin i Bell, koji su opisali veliki pedigre s ID segregacijom u xvezanom recesivnom uzorku.
Fragile X je najčešći oblik Xvezanog IDa i općenito je najčešći nasljedni oblik IDa (Down je genetski, ali nije naslijeđen). Procjenjuje se da 1/850 osoba
nosi defekt. Od toga, 4 od 5 muškaraca će izraziti klinički fenotip u usporedbi s 1 od 3 žene (neki homozigoti su nepenetrantni, a neki heterozigoti su
penetrantni). Sada su dostupni genetski testovi za određivanje statusa kliconoše kod nepenetrantnih pojedinaca. Sada se zna da je točna genetska
pogreška u regiji Xq27.3 trostruko ponavljanje promjenjive duljine. Povećani broj ponavljanja (povezan s većom težinom bolesti) javlja se kako se gen
prenosi na sljedeće generacije. Kada broj ponavljanja prijeđe prag, vide se kliničke manifestacije. Uključeni gen je FMR1, i kodira protein FMRP. Ovo je
protein koji veže RNK. Nedavne funkcionalne studije usredotočile su se na njegovu ulogu u aktivnosti metabotropnog glutamatnog receptora.
Većina ženskih krhkih X heterozigota nemaju ID. Međutim, shizotipske značajke vide se u otprilike jednoj trećini uzorka nositelja, a postoji i povezanost
s afektivnim poremećajima. Neki subjekti s krhkim X razviju autistični sindrom.
3. Molekularno genetičke studije intelektualnih poteškoća
Utvrđeno je da su varijante broja kopija povezane s IDom, baš kao što su s autizmom. Ove studije proizvode niz obećavajućih gena kandidata i
neurobioloških puteva.
Drugi razvojni poremećaji s dobro definiranim genetskim utjecajima uključuju Rettov poremećaj, PraderWillijev sindrom, Angelmanov sindrom i
SmithMagenisov sindrom. Za raspravu, vidi Erickson et al. (2012).
Erickson C, Peay K, McDougle C: Razvojni poremećaji. U: Nurnberger J, Berrettini W (ur.). Načela psihijatrijske genetike . Cambridge: Cambridge
University Press, 2012.
Malhotra D, Sebat J: CNV: vjesnici rijetke varijante revolucije u psihijatrijskoj genetici. Cell 2012;148(6):1223–1241. (Pregled) [PubMed: 22424231]
Sutherland GR, Baker E: Klinički značaj krhkih mjesta na ljudskim kromosomima. Clin Genet 2000;58(3):157–161. [PubMed: 11076037]
POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA
1. Genetske epidemiološke studije
Obiteljske studije afektivnog poremećaja stalno su pokazivale agregaciju bolesti kod rođaka ( Tablice 31 i 32). U studiji na Nacionalnom institutu za
mentalno zdravlje (NIMH), utvrđeno je da 25% rođaka bipolarnih (BP) probanda ima bipolarnu ili unipolarnu (UP) bolest, u usporedbi s 20% rođaka UP
probanda i 7% rođaci kontrola. U istoj studiji, 40% rođaka shizoafektivnih probanda pokazalo je afektivnu bolest u nekom trenutku svog života. Ovi
podaci pokazuju povećani rizik kod rodbine bolesnika. Oni također pokazuju da su različiti oblici afektivnih bolesti povezani na hijerarhijski način:
rođaci shizoafektivnih probanda mogu i sami imati shizoafektivnu bolest, ali je vjerojatnije da će imati BP ili UP bolest. Rođaci BP probanda imaju ili BP
ili (vjerojatnije) UP bolest.
Tablica 3–1
Ž ivotni rizik za veliki poremećaj raspoloženja u različitim skupinama
Opća populacija 2%
Rođaci UP 20%
Rođak BPa 25%
Rođaci SA(BP) 40%
Djeca dva bolesna roditelja 50%+
probanda i 7% rođaci kontrola. U istoj studiji, 40% rođaka shizoafektivnih probanda pokazalo je afektivnu bolest u nekom trenutku svog života. Ovi
Butler University
podaci pokazuju povećani rizik kod rodbine bolesnika. Oni također pokazuju da su različiti oblici afektivnih bolesti povezani na hijerarhijski način:
Access Provided by:
rođaci shizoafektivnih probanda mogu i sami imati shizoafektivnu bolest, ali je vjerojatnije da će imati BP ili UP bolest. Rođaci BP probanda imaju ili BP
ili (vjerojatnije) UP bolest.
Tablica 3–1
Ž ivotni rizik za veliki poremećaj raspoloženja u različitim skupinama
Opća populacija 2%
Rođaci UP 20%
Rođak BPa 25%
Rođaci SA(BP) 40%
Djeca dva bolesna roditelja 50%+
Identični blizanac bolestan 60%
Tablica 3–2
Ž ivotni rizik za bipolarni poremećaj u različitim skupinama
Kontrole 0,5–1%
Rođaci UP 3%
Rođaci BP 8%
Rođaci SA 17%
MZ blizanac 80%
Dob početka može biti korisna u podjeli afektivnih bolesti u genetski homogenije podskupine. Probandi s ranim početkom imaju povećani morbidni
rizik od bolesti kod rođaka u nekim skupovima podataka. Učinak rodne kohorte primijećen je u nekoliko obiteljskih studija, s povećanom učestalošću
afektivnih bolesti među osobama rođenima u novije vrijeme. Učinak kohorte primijećen je među rizičnim rođacima u većoj mjeri nego u općoj
populaciji. Razlozi za ovaj porast učestalosti još nisu jasni.
B. Studije blizanaca
Studije blizanaca pokazuju dosljedne dokaze o nasljednosti. U prosjeku, MZ parovi blizanaca pokazuju podudarnost 65% vremena, a DZ parovi
blizanaca 14% vremena.
C. Studije usvajanja
Provedeno je nekoliko studija usvajanja u području afektivnih bolesti. Rezultati su općenito bili u skladu s genetskim hipotezama.
2. Afektivni spektar
Slijede vrste afektivnih poremećaja i drugih poremećaja koji su genetski povezani:
BPI
Bipolarni I. Klasična "maničnodepresivna bolest" s teškom manijom, općenito uključujući i epizode velike depresije.
BPII
Bipolarni II. Razdoblja hipomanije i velike depresije. Ovaj je poremećaj genetski povezan s BPI i UP. Postoje neki dokazi u nedavnim obiteljskim
studijama za višak BPII bolesti kod rođaka BPII probanda. Dokazano je da BPII ima tendenciju da bude stabilna dijagnoza tijekom cijelog života, to jest
Slijede vrste afektivnih poremećaja i drugih poremećaja koji su genetski povezani:
Butler University
BPI Access Provided by:
Bipolarni I. Klasična "maničnodepresivna bolest" s teškom manijom, općenito uključujući i epizode velike depresije.
BPII
Bipolarni II. Razdoblja hipomanije i velike depresije. Ovaj je poremećaj genetski povezan s BPI i UP. Postoje neki dokazi u nedavnim obiteljskim
studijama za višak BPII bolesti kod rođaka BPII probanda. Dokazano je da BPII ima tendenciju da bude stabilna dijagnoza tijekom cijelog života, to jest
da pacijenti ne prelaze često na BPI.
B r z a v ož nja biciklom
Bolest s brzim promjenama krvnog tlaka bila je predmet velikog teorijskog i kliničkog interesa. Predložena je veza s patologijom štitnjače. Čini se da
brzi ciklus proizlazi iz čimbenika koji se mogu odvojiti od genetske ranjivosti na bolest krvnog tlaka i koji ne dovode do agregacije unutar obitelji.
Međutim, čini se da je "brza promjena" raspoloženja, koja je povezana, obiteljska.
UP manija
Ovaj entitet uključuje pacijente s BPIjem bez povijesti teške depresije. Ova se skupina ne razlikuje od ostalih pacijenata s BPIjem na temelju
obiteljskog obrasca bolesti.
Ciklotimija/Drugi specificirani bipolarni i srodni poremeća j
Ovo stanje uključuje osobe s ponavljajućim visokim i niskim promjenama raspoloženja, koje općenito ne zahtijevaju kliničku pozornost; vjerojatno je
genetski povezan s poremećajem krvnog tlaka.
Shizoafektivni poremeća j
Skupina pacijenata s intermitentnom psihozom tijekom eutimije ima porast afektivnih bolesti i shizofrenije kod rođaka. Ova skupina može imati
najveće genetsko opterećenje (ukupni rizik za afektivnu ili shizofreničnu bolest kod rođaka) od bilo koje dijagnostičke kategorije među poremećajima
raspoloženja i psihotičnim poremećajima. Oni mogu nositi gene povezane s BP i shizofrenijom. Pacijenti s kroničnom psihozom i superponiranim
epizodama poremećaja raspoloženja prenose rizik i za kroničnu psihozu i za poremećaj raspoloženja na rodbinu, ali imaju manji ukupni genetski
teret.
Shizofrenija
Preklapanje u područjima povezivanja i genima ranjivosti identificirano je posljednjih godina, uključujući studije povezanosti na cijelom genomu.
Poremećaji u prehrani
Obiteljske studije anoreksije i bulimije općenito su otkrile prekomjerne afektivne bolesti kod rođaka. Rođaci anoreksičnih mogu imati sličan rizik od
afektivnih poremećaja kao i rođaci probanda s BP.
Poremeća j p až nje i hiperaktivnosti (ADHD)
Čini se da djeca s ovim poremećajem imaju povećanu depresiju kod svojih rođaka. Suprotno nije dokazano (nije prijavljeno da BP/UP probandi imaju
povećan rizik od poremećaja pažnje kod svojih potomaka).
Ovisnost o alkoholu
Mogu postojati preklapajuće osobine ranjivosti. Čini se da je alkoholizam komorbidan s poremećajima gornjeg i krvnog tlaka (čini se da svaki od njih
predstavlja povećani rizik za drugi kod pojedinaca). Postoje neki dokazi da se alkoholizam s afektivnim poremećajem može agregirati unutar obitelji.
3. Studije povezivanja
Povezivanje je dokazano na 4p, 6q, 8q, 13q, 18p, 18q i 22q. Ostala područja su "blizu" značajnih (npr. 12q, 21q i Xq).
4. Endofenotipovi
Predložen je niz endofenotipskih markera:
Indukcija REM faze spavanja kolinergičkim lijekovima
predstavlja povećani rizik za drugi kod pojedinaca). Postoje neki dokazi da se alkoholizam s afektivnim poremećajem može agregirati unutar obitelji.
Butler University
3. Studije povezivanja Access Provided by:
Povezivanje je dokazano na 4p, 6q, 8q, 13q, 18p, 18q i 22q. Ostala područja su "blizu" značajnih (npr. 12q, 21q i Xq).
4. Endofenotipovi
Predložen je niz endofenotipskih markera:
Indukcija REM faze spavanja kolinergičkim lijekovima
Hiperintenzitet bijele tvari na magnetskoj rezonanciji (MRI)
Aktivacija amigdale na funkcionalnoj MRI (fMRI)
Veličina hipokampusa
Odgovor na smanjenje triptofana
Odgovor na deprivaciju sna
5. Studije ekspresije gena
Započele su studije ekspresije gena na cijelom genomu u životinjskim modelima afektivnog poremećaja, u uzorcima mozga iz studija autopsije
pacijenata s poremećajima raspoloženja i u perifernim tkivima poput krvi. Ove bi studije trebale pomoći u identificiranju gena kandidata za
poremećaje raspoloženja.
6. Studije visokog rizika
Više potomaka pacijenata nego kontrolne skupine imaju dijagnosticiran poremećaj Osi I. Potomci roditelja s BPDom mogu biti skloniji reagirati na
disforična stanja "dezinhibicijskim" ponašanjem. Čini se da su potomci s anksioznošću ili eksternalizirajućim poremećajem koji se pojavio u
djetinjstvu izloženi većem riziku od kasnijeg razvoja velikog poremećaja raspoloženja.
7. Udruga/kandidat za genske studije
Sada su u literaturi brojne studije kandidata za gen za bipolarnu bolest. Nekoliko gena pojavilo se s repliciranim nalazima ili pozitivnim meta
analizama iz više studija. Trebamo, međutim, primijetiti da, općenito, specifične gene kandidate do danas nisu poduprle studije povezanosti na
cijelom genomu. To može biti problem genetske heterogenosti (različiti SNPovi u istom genu, kod različitih pojedinaca ili različitih populacija) ili
veličine uzorka ili može ukazivati na to da su mnogi kandidati lažno pozitivni unatoč njihovim dokazima u pojedinačnim studijama. Geni kandidati s
višestrukim pozitivnim nalazima u literaturi uključuju sljedeće:
Aktivator oksidaze D aminokiselina ( DAOA ), prije poznat kao G72
Neurotrofični faktor koji potiče iz mozga (BDNF)
Poremećen u shizofreniji 1 (DISC1)
Prijenosnik serotonina (SLC6A4)
Monoaminooksidaza A (MAOA)
Purinergički receptor P2X, ionski kanal određen ligandom, 7 (P2RX7 aka P2×7, P2×7R)
Greceptor kinaza 3 (GRK 3 )
Nekoliko gena je sada identificirano u više GWAS studija, uključujući kombinirane uzorke:
Ankyrin 3 (ANK3) bio je prvi gen identificiran u velikom psihijatrijskom poremećaju korištenjem GWAS metoda. Ovaj gen kodira protein
strukturne membrane povezan s natrijevim kanalima. U studijama o bipolarnom poremećaju i velikoj depresiji od 1960ih zabilježeno je da je
transport natrija abnormalan.
Gen kalcijevog kanala CACNA1C dosegao je značaj za cijeli genom u izvješću Ferreire i suradnika, koje je ponovljeno nekoliko puta. Nedavni
podaci pokazuju da se čini da su geni kalcijevih kanala kao skup povezani s velikim psihijatrijskim poremećajima općenito, a
posebno s bipolarnim poremećajem.
Neurocan (NCAN) identificirao je veliki međunarodni konzorcij koji proučava bipolarnu bolest i koristi GWAS metode. Kodira glikoprotein
Nekoliko gena je sada identificirano u više GWAS studija, uključujući kombinirane uzorke:
Butler University
Ankyrin 3 (ANK3) bio je prvi gen identificiran u velikom psihijatrijskom poremećaju korištenjem GWAS metoda. Ovaj gen kodira protein
Access Provided by:
strukturne membrane povezan s natrijevim kanalima. U studijama o bipolarnom poremećaju i velikoj depresiji od 1960ih zabilježeno je da je
transport natrija abnormalan.
Gen kalcijevog kanala CACNA1C dosegao je značaj za cijeli genom u izvješću Ferreire i suradnika, koje je ponovljeno nekoliko puta. Nedavni
podaci pokazuju da se čini da su geni kalcijevih kanala kao skup povezani s velikim psihijatrijskim poremećajima općenito, a
posebno s bipolarnim poremećajem.
Neurocan (NCAN) identificirao je veliki međunarodni konzorcij koji proučava bipolarnu bolest i koristi GWAS metode. Kodira glikoprotein
izvanstaničnog matriksa. Kod miša, to je lokalizirano u kortikalnim i hipokampalnim područjima mozga.
Izvješće Psychiatric GWAS Consortium BP Working Group uključilo je podatke iz gotovo 12.000 slučajeva BPa i 52.000 kontrola. Nekoliko specifičnih
SNPova pokazalo je značajnu povezanost s BPom u cijelom genomu, najistaknutije varijante u CACNA1C (koja kodira podjedinicu Ltipa kalcijevog
kanala). Od 34 SNPa koji su najviše povezani s BPom u primarnom skupu podataka, 31 je pokazao isti smjer učinka u skupu podataka replikacije, što
sugerira da su nalazi pravi signali s još mnogo toga koje treba identificirati.
Studije sekvenciranja bipolarnog poremećaja
Nekoliko tisuća subjekata trenutačno se proučava korištenjem metoda za sekvenciranje cijelog egzoma (transkribiranih segmenata genoma) ili cijelog
genoma. Konzorcij za bipolarno sekvenciranje počeo je održavati redovite sastanke na kojima razmjenjuje podatke. Među prvim rezultatima je zbirka
varijanti sekvenci u CACNA1C i drugim genima kalcijevih kanala.
CNV studije u bipolarnom poremeća j u
U studiji Zhanga i sur. objavljeno je da su rijetki CNV bili povišeni. kod ispitanika s bipolarnim poremećajem iz baze podataka NIMH Genetics Initiative.
Naknadna studija pokazala je povećane CNVove kod pacijenata s bipolarnim poremećajem koji su imali rani početak (prije 21. godine), ali ne i
pacijenata s kasnijim početkom.
Nurnberger JI Jr, Koller D, Jung J, et al.; Psychiatric Genomics Consortium Bipolar Group: Identifikacija puteva za bipolarni poremećaj: metaanaliza.
JAMA Psychiatry 2014;71(6):657–664. [PubMed: 24718920]
Radna skupina za bipolarni poremećaj psihijatrijskog konzorcija GWAS: Velika analiza povezanosti bipolarnog poremećaja na cijelom genomu
identificira novi lokus osjetljivosti u blizini ODZ4. Nat Genet 2011;43:977–983. [PubMed: 21926972]
Schulze TG, Hedeker D, Zandi P, et al.: Što je obiteljsko kod obiteljskog poremećaja krvnog tlaka? Sličnost među srodnicima u širokom spektru
fenotipskih karakteristika. Arch Gen Psychiatry 2006;63(12):1368–1376. [PubMed: 17146011]
OPSESIVNO KOMPULZIVNI POREMEĆA J
1. Epidemiološka istraživanja
Studije blizanaca
Ne postoje velike studije blizanaca o opsesivnokompulzivnom poremećaju (OKP). Rasmussen i Tsuang pregledali su prijavljenu seriju i primijetili da
su 32 od 51 (63%) para MZ bila sukladna. Lenane je proučavala 145 srodnika u prvom koljenu 46 djece s OKPom. Od 90 osobno procijenjenih roditelja,
njih 15 (17%) dobilo je dijagnozu OKPa, u usporedbi s 1,5% roditelja 34 djece s poremećajem ponašanja koji su služili kao kontrolna skupina. Stopa
prevalencije od 17% znatno je viša od stope prevalencije stanovništva od oko 2%. Očevi su imali tri puta veću vjerojatnost da će dobiti dijagnozu OKPa
nego majke. Od 56 braće i sestara koji su osobno procijenjeni, troje (5%) je ispunilo kriterije za OCD. Kada je primijenjena korekcija dobi, stopa je
porasla na 35%. Ovu brojku treba promatrati s oprezom zbog veličine korekcije dobi za braću i sestre.Treba napomenuti da su svi probandi imali teški
OKP koji se pojavio u djetinjstvu te su upućeni autorima na liječenje. Moguće je da OKP koji se javlja u djetinjstvu predstavlja teži oblik spektra OKPa.
Unatoč tome, ova pažljivo provedena obiteljska studija otkriva povećani rizik od OCDa među rođacima prvog koljena OCD probanda.
Kada se OCD pojavi u obiteljskom kontekstu Touretteovog sindroma, može biti dio spektra Touretteovog sindroma. Međutim, većina OKPa javlja se
kod pojedinaca koji nemaju rođake u prvom koljenu oboljele od Tourettea. Povremeno će se kod osoba predodređenih za razvoj Tourettea pojaviti
simptomi OKPa, a motorički tikovi se pojavljuju naknadno. Tim se pacijentima često dijagnosticira OKP dok se ne razviju motorički tikovi.
Izvješće OCD GWAS opisalo je ~1400 slučajeva i 5550 podudarnih kontrola, ali niti jedan alel nije dosegao značaj za cijeli genom, što sugerira da su
potrebne veće veličine uzorka i da nijedan uobičajeni alel ne prenosi više od male količine rizika. Nekoliko smjerova istraživanja ukazuje na
serotonergičku abnormalnost kod pacijenata s OCDom. Nedavni podaci iz Goldmana pokazuju rijetku mutaciju u transporteru serotonina povezanom
s opsesivnokompulzivnim poremećajem u jednom pedigreu. Nedavno je također prijavljena povezanost s transkripcijskim faktorom 2
OKP koji se pojavio u djetinjstvu te su upućeni autorima na liječenje. Moguće je da OKP koji se javlja u djetinjstvu predstavlja teži oblik spektra OKPa.
Butler University
Unatoč tome, ova pažljivo provedena obiteljska studija otkriva povećani rizik od OCDa među rođacima prvog koljena OCD probanda.
Access Provided by:
Kada se OCD pojavi u obiteljskom kontekstu Touretteovog sindroma, može biti dio spektra Touretteovog sindroma. Međutim, većina OKPa javlja se
kod pojedinaca koji nemaju rođake u prvom koljenu oboljele od Tourettea. Povremeno će se kod osoba predodređenih za razvoj Tourettea pojaviti
simptomi OKPa, a motorički tikovi se pojavljuju naknadno. Tim se pacijentima često dijagnosticira OKP dok se ne razviju motorički tikovi.
Izvješće OCD GWAS opisalo je ~1400 slučajeva i 5550 podudarnih kontrola, ali niti jedan alel nije dosegao značaj za cijeli genom, što sugerira da su
potrebne veće veličine uzorka i da nijedan uobičajeni alel ne prenosi više od male količine rizika. Nekoliko smjerova istraživanja ukazuje na
serotonergičku abnormalnost kod pacijenata s OCDom. Nedavni podaci iz Goldmana pokazuju rijetku mutaciju u transporteru serotonina povezanom
s opsesivnokompulzivnim poremećajem u jednom pedigreu. Nedavno je također prijavljena povezanost s transkripcijskim faktorom 2
oligodendrocitne loze (OLIG2).
Davis LK, Yu D, Keenan CL, et al.: Podjela nasljednosti Touretteovog sindroma i opsesivno kompulzivnog poremećaja otkriva razlike u genetskoj
arhitekturi. PLoS Genet 2013;9(10):e1003864. [PubMed: 24204291]
Stewart SE, Platko J, Fagerness J, et al.: Studija genetske obiteljske povezanosti OLIG2 u opsesivnokompulzivnom poremećaju. Arch Gen Psychiatry
2007;64(2):209–214. [PubMed: 17283288]
Stewart SE, Yu D, Scharf JM, et al.; North American Brain Expression Consortium et al.; UK Brain Expression Database et al.: Studija povezanosti
opsesivnokompulzivnog poremećaja na razini cijelog genoma. Mol Psychiatry 2013;18(7):788–798. [PubMed: 22889921]
SHIZOFRENIJA
MZ blizanačka podudarnost veća je od DZ blizanačke podudarnosti u svakoj studiji shizofrenije, što je u skladu s genetskim hipotezama. Drugo,
nasljednost široko definirane shizofrenije veća je od nasljednosti strogo definirane shizofrenije. Ovo je u skladu s konceptom spektra: neki pojedinci s
genetskim opterećenjem za shizofreniju manifestiraju drugačije stanje. Treće, količina nesklada je znatna; čak i kod MZ blizanaca koristeći široku
definiciju bolesti nesklad je 51%.
Paradigma studija blizanaca za generiranje podataka o učincima okoliša kod shizofrenije
Ispitujući dob početka bolesti u nizu blizanaca bolnice Maudsley, otkriveno je da postoji visoka učestalost bolesti kod drugog od para blizanaca unutar
2 godine od početka bolesti kod prvog blizanca. Daljnjom kategorizacijom skupine na temelju toga jesu li blizanci živjeli zajedno ili odvojeno,
dvogodišnja incidencija bila je povećana samo kod onih koji su živjeli zajedno. To jest, blizanci koji žive zajedno su složni u dobi početka, dok blizanci
koji žive odvojeno nisu. Ovo intrigantno otkriće sugerira faktor okoliša.
B. Obiteljske studije
Objedinjeni podaci europske obiteljske studije pokazuju dobno korigirani morbidni rizik od 5,6% kod roditelja, 10,1% kod braće i sestara i 12,8% kod
djece. Smatra se da je niža stopa kod roditelja povezana s relativnim smanjenjem plodnosti među shizofrenim pacijentima. Rizik od shizofrenije u
općoj populaciji je oko 1%; prema tome, sve klase srodnika u prvom koljenu shizofrenih pacijenata imaju jasan porast prevalencije. Rizik za potomstvo
dvoje shizofrenih roditelja teško je procijeniti zbog malog broja slučajeva. Vjerojatno je između 35% i 45% (u skupnim podacima to je 46,3%). Među
srodnicima u drugom koljenu (stričevi, tete, nećaci, nećakinje, unuci), polubraćom i sestrama i rođacima, rizik je 24%.
Stoga bliski rođaci pacijenata sa shizofrenijom imaju oko 5 do 10 puta veći rizik od bolesti. Rizik se smanjuje kod daljih rođaka. Čini se da daljnja
skupina srodnika u prvom koljenu razvija poremećaje "shizofrenog spektra" (vidi kasnije). Ipak, većina bliskih rođaka shizofreničara je psihijatrijski
normalna.
Ne postoje čvrsti dokazi o genetskoj determiniranosti konvencionalnih podtipova shizofrenije (hebefrenični, katatonični i paranoidni oblici). Iako
postoji značajna podudarnost u MZ blizancima za podtip, to ne vrijedi u obiteljskim studijama.
Pitanje različitosti shizofrenije i afektivnih poremećaja nije riješeno. U velikoj obiteljskoj studiji koja je koristila doživotne dijagnoze i zasebno ispitivala
rođake probanda sa shizofrenijom, kroničnim shizoafektivnim poremećajem, akutnim shizoafektivnim poremećajem, afektivnim poremećajem s BP,
afektivnim poremećajem s UP i kontrolne skupine, zaključeno je da postoje dokazi za preklapanje u genetskoj odgovornosti. Točnije, porast UP
poremećaja uočen je u svim skupinama srodnika bolesnika. Rođaci shizoafektivnih probanda (i kroničnih i akutnih) pokazali su i višak afektivnih
poremećaja i višak kroničnih psihoza. Međutim, probandi s BP nisu pokazali višak shizofrenih srodnika, a shizofreni probandi nisu pokazali višak
srodnika s BP. Najštedljivije objašnjenje ovih podataka je da postoji "sredina"skupinu poremećaja (shizoafektivne) koja je genetski povezana i sa
shizofrenijom i s afektivnom bolešću te da možda nije moguće razdvojiti skupine prema kliničkim kriterijima.
Ne postoje čvrsti dokazi o genetskoj determiniranosti konvencionalnih podtipova shizofrenije (hebefrenični, katatonični i paranoidni oblici). Iako
Butler University
postoji značajna podudarnost u MZ blizancima za podtip, to ne vrijedi u obiteljskim studijama.
Access Provided by:
Pitanje različitosti shizofrenije i afektivnih poremećaja nije riješeno. U velikoj obiteljskoj studiji koja je koristila doživotne dijagnoze i zasebno ispitivala
rođake probanda sa shizofrenijom, kroničnim shizoafektivnim poremećajem, akutnim shizoafektivnim poremećajem, afektivnim poremećajem s BP,
afektivnim poremećajem s UP i kontrolne skupine, zaključeno je da postoje dokazi za preklapanje u genetskoj odgovornosti. Točnije, porast UP
poremećaja uočen je u svim skupinama srodnika bolesnika. Rođaci shizoafektivnih probanda (i kroničnih i akutnih) pokazali su i višak afektivnih
poremećaja i višak kroničnih psihoza. Međutim, probandi s BP nisu pokazali višak shizofrenih srodnika, a shizofreni probandi nisu pokazali višak
srodnika s BP. Najštedljivije objašnjenje ovih podataka je da postoji "sredina"skupinu poremećaja (shizoafektivne) koja je genetski povezana i sa
shizofrenijom i s afektivnom bolešću te da možda nije moguće razdvojiti skupine prema kliničkim kriterijima.
S obzirom na način prijenosa, dostupni podaci opsežno su analizirani. Rezultati se općenito tumače kao prednost multifaktorijalnom, a ne modelu
jednog lokusa.
C. Studije usvajanja
Metodologija studije usvajanja prvi je put primijenjena na shizofreniju prije ~40 godina. Zabilježeno je da postoji višak shizofrenije kod posvojenih
potomaka shizofrenih žena u usporedbi s kontrolnim posvojenicima. Niz velikih, sustavnih studija proveli su Kety i Rosenthal, koji su analizirali
registre posvojenja i psihijatrijskih hospitalizacija u Danskoj. U kasnijim studijama ispitanici su izravno intervjuirani. U svim studijama, posvojenici su
bili odvojeni od svojih bioloških roditelja u ranoj dobi i posvojeni od strane nesrodnika. Utvrđeno je da je bilo više shizofrenije i poremećaja iz spektra
shizofrenije u biološkim rođacima shizofrenih posvojenika nego u biološkim rođacima psihijatrijski normalnih posvojenika. Prevalencija
psihijatrijskih bolesti kod posvojenih rođaka dviju skupina bila je usporediva, ali mala.
Učestalost poremećaja iz spektra shizofrenije veća je u posvojenih potomaka shizofrenih roditelja nego u posvojenih potomaka normalnih roditelja.
Sve ove studije kritizirane su na temelju pristranosti odabira i valjanosti dijagnoze i usporedbi. Međutim, daljnja neovisna analiza podataka potvrdila je
rezultate: to jest, biološki rođaci shizofreničara koji nisu dijelili isto okruženje imaju značajno veću prevalenciju shizofrenije i poremećaja iz
shizofrenog spektra nego biološki rođaci usporedivih kontrolnih skupina.
D. Studije spektra
Trideset posto rođaka u prvom koljenu shizofrenih pacijenata ima pridružene poremećaje. Konkretne dijagnostičke kategorije DSM3R za koje se čini
da su implicirane su paranoidna osobnost i shizotipska osobnost. Šizotipski poremećaj osobnosti najvjerojatnije je dio spektra shizofrenije, uz
sugestivne dokaze i za paranoičnost i shizoidnost. Također može postojati zaseban entitet karakteriziran samo paranoidnim deluzijama (jednostavni
deluzijski poremećaj), za koje je nasljeđe neovisno o onom za shizofreniju i afektivni poremećaj.
E. Molekularne studije
Provedeno je višestruko skeniranje shizofrenog genoma pomoću kriterija DSM3R, DSM4, IDC i/ili RDC. Ova skeniranja poveznica bila su predmet
metaanaliza u kojima su dostupni podaci kombinirani različitim metodama. Rezultati su samo djelomično konvergentni. Genomske regije uključene u
metaanalize uključuju 1q, 5q, 6p, 6q, 8p, 13q, 15q i 22q. Ovdje se raspravlja o nekoliko ovih regija, s naglaskom na one koje sadrže vrlo obećavajuće
gene kandidate.
Na kromosomu 6p postoje dokazi da su aleli gena za disbindin (DTNBP1) povezani sa shizofrenijom, iako postoje neka negativna izvješća (za pregled,
vidi Ross et al., 2006.). Višestruki haplotipovi povezani su sa shizofrenijom u ovim izvješćima. Postoje dokazi da su razine disbindina smanjene u
mozgovima oboljelim od postmortalne shizofrenije. SNP u 3′ UTR gena za disbindin može posredovati u smanjenoj ekspresiji disbindina. Najmanje
jedan haplotip rizika od disbindina može biti povezan sa smanjenom kognitivnom sposobnošću. Možda postoji određeno preklapanje između
psihotičnog poremećaja krvnog tlaka i shizofrenije u smislu alela rizika za disbindin.
Gen 8p kandidat, neuregulin 1 (NRG1), povezan je sa shizofrenijom (Stefansson i sur., 2002.). Iako postoje značajni dokazi o ulozi NRG1 u genetici
shizofrenije, drugi istraživači (neki koriste multipleks uzorke s pozitivnim signalima povezivanja u regiji) nisu potvrdili povezanost NRG1 sa
shizofrenijom. Drugi su pronašli dokaze o povezanosti alela NRG1 s psihotičnim poremećajem krvnog tlaka, što ukazuje na genetsko preklapanje
između ovog entiteta i shizofrenije.
Aleli na G72 i G30, dva nova gena na 13q32, povezani su sa shizofrenijom u više populacija (za pregled vidjeti Li i He, 2007). G72 i G30 se preklapaju i
orijentiraju u suprotnim smjerovima na 13q32. G72 je gen specifičan za primate koji se vjerojatno izražava u kaudatusu i amigdali (međutim, neki
istraživači nisu uspjeli detektirati mRNA u postmortalnom ljudskom mozgu). Korištenjem dvohibridne analize kvasca, pronađen je dokaz fizičke
interakcije za G72 i Daminokiselinsku oksidazu (DAO). DAO oksidira Dserin, modulator glutamatnog receptora. Koinkubacija G72 i DAO in vitro otkrila
je funkcionalnu interakciju, G72 pojačava aktivnost DAO. Kao rezultat toga, G72 je nazvan aktivator oksidaze Daminokiselina (DAOA). Povezanost
između DAOA i shizofrenije zabilježena je u uzorcima iz Kine, Njemačke, aškenaskih Židova, Južne Afrike,i Sjedinjene Države. Shizofrenija koja se javlja
u djetinjstvu povezana je s DAOA u malom uzorku. U shizofreniji su prijavljeni različiti rizični aleli i haplotipovi.
Zanimljivo, neovisni skupovi podataka sugeriraju da lokus G72 doprinosi riziku od poremećaja krvnog tlaka. Nije utvrđena jasna funkcionalna
Butler University
Aleli na G72 i G30, dva nova gena na 13q32, povezani su sa shizofrenijom u više populacija (za pregled vidjeti Li i He, 2007). G72 i G30 se preklapaju i
orijentiraju u suprotnim smjerovima na 13q32. G72 je gen specifičan za primate koji se vjerojatno izražava u kaudatusu i amigdali (međutim, neki
Access Provided by:
istraživači nisu uspjeli detektirati mRNA u postmortalnom ljudskom mozgu). Korištenjem dvohibridne analize kvasca, pronađen je dokaz fizičke
interakcije za G72 i Daminokiselinsku oksidazu (DAO). DAO oksidira Dserin, modulator glutamatnog receptora. Koinkubacija G72 i DAO in vitro otkrila
je funkcionalnu interakciju, G72 pojačava aktivnost DAO. Kao rezultat toga, G72 je nazvan aktivator oksidaze Daminokiselina (DAOA). Povezanost
između DAOA i shizofrenije zabilježena je u uzorcima iz Kine, Njemačke, aškenaskih Židova, Južne Afrike,i Sjedinjene Države. Shizofrenija koja se javlja
u djetinjstvu povezana je s DAOA u malom uzorku. U shizofreniji su prijavljeni različiti rizični aleli i haplotipovi.
Zanimljivo, neovisni skupovi podataka sugeriraju da lokus G72 doprinosi riziku od poremećaja krvnog tlaka. Nije utvrđena jasna funkcionalna
varijacija.
Nekoliko drugih gena kandidata opetovano je upleteno u etiologiju shizofrenije, uključujući RGS4, COMT i DISC1, za koje se translokacija (s
prijelomnom točkom na genu DISC1) razdvaja s višestrukim poremećajima ponašanja u škotskoj obitelji (za pregled, vidi Mackie i sur., 2007).
Izvješća GWASa o velikim populacijama osoba sa shizofrenijom dala su više od 100 zajedničkih alela, od kojih svaki nosi vrlo malu količinu rizika.
Postoji značajno preklapanje alela povećavajući rizik za shizofreniju i bipolarni poremećaj, posebno za ANK3 i CACNA1c. Sekvenciranje egzoma otkriva
da shizofrenija može biti rezultat opterećenja rijetkih varijanti koje ometaju gen. Neke od ovih rijetkih disruptivnih mutacija su varijacije broja kopija,
duplikacije ili brisanja od 10 000 do više od 1 milijun parova baza.
Endofenotipovi u shizofreniji
Koncept endofenotipova u psihijatrijskim poremećajima razvijen je tijekom posljednjih nekoliko desetljeća. Pojam definira karakteristiku povezanu s
bolešću, vidljivu biokemijskim testiranjem ili mikroskopskim pregledom. Valjani endofenotip trebao bi biti bliže povezan s više patofizioloških gena za
nozološku kategoriju, u usporedbi sa cjelokupnim sindromom simptoma u nozološkoj kategoriji.
Korisnost endofenotipova u psihijatrijskom istraživanju sada se više cijeni, jer imamo točnije razumijevanje genetske složenosti operativno definiranih
poremećaja u trenutnoj psihijatrijskoj nozologiji. Endofenotipovi bi trebali stvoriti homogenije podtipove, koji bi mogli prijeći trenutne nozološke
granice. U tom slučaju može se postići brži napredak u razumijevanju ovih poremećaja na molekularnoj razini.
Kriteriji za endofenotip
Izvedeni su kriteriji za endofenotip.
Mora biti povezana s bolešću u općoj populaciji.
Treba biti stabilan i neovisan o državi. Drugim riječima, mora biti vidljiv unatoč činjenici da je pacijent u djelomičnoj ili potpunoj remisiji.
Trebao bi biti nasljedan.
Trebalo bi se odvojiti od bolesti unutar obitelji.
Među srodnicima u kojima proband ima endofenotip, trebao bi biti uočljiv u višoj stopi među nezahvaćenim članovima obitelji u usporedbi s
općom populacijom.
Postoje mnoga izvješća o mjerama deficita pažnje kod shizofrenije. Endofenotip koji je opsežno proučavan kod shizofrenije je "radno pamćenje". Ovaj
pojam se može definirati kao "držanje informacija u svijesti, u pripremi za složenu obradu". Radna memorija može se procijeniti kroz više različitih
mentalnih zadataka, kao što su N back, Wisconsin Card Sort i obrnuti raspon znamenki. Nedostaci u radnoj memoriji opisani su kao endofenotip za
shizofreniju. Udio osoba sa shizofrenijom za koje se smatra da imaju abnormalno radno pamćenje varira s primijenjenim testovima, uzorkom i
definicijom abnormalnog (npr. 1,5 ili 2 jedinice standardne devijacije ispod prosjeka za kontrole). Ako se razmatraju samo studije velikog broja
slučajeva i kontrola,većina izvješća nalazi da 2550% osoba sa shizofrenijom spada u varijabilno definirani "raspon deficita" za radnu memoriju.
Nekoliko linija dokaza ukazuje na to da su nedostaci radnog pamćenja djelomično nasljedni. Studije blizanaca na subjektima nezahvaćenim i
neskladnim za shizofreniju koji su MZ i DZ parovi blizanaca pokazuju da su genetski utjecaji u deficitima radnog pamćenja povezanim sa shizofrenijom
istaknuti. Više studija sugerira da se mali dio varijance u rezultatima radnog pamćenja objašnjava funkcionalnim missense SNP (Val/Met) u COMT genu.
U usporedbi s kontrolnom skupinom, nedostaci radnog pamćenja češći su među nepogođenim rođacima (u usporedbi s kontrolnom skupinom)
shizofrenih osoba koje i same imaju nedostatke. Veličina učinka za ovo opažanje je relativno mala; potreban je značajan broj uzoraka da bi se postigla
odgovarajuća snaga. Ako se uzmu u obzir samo one studije koje su ispitivale najmanje više od 50 rođaka i 50 kontrolnih osoba, prevaga podataka
sugerira da nezahvaćeni rođaci shizofrenih osoba imaju neke od neuropsiholoških nedostataka koji se vide kod pogođenih osoba. Međutim, postoji
negativna pristranost publikacije, a korišten je veliki izbor neuropsiholoških mjera (Wisconsin Card Sort, raspon znamenki, pravljenje tragova, testovi
verbalne i prostorne tečnosti, itd.). Veličina efekta nije velika,što dokazuje činjenica da mnoga manja istraživanja nisu otkrila značajnu razliku između
rođaka shizofrenih osoba i kontrolne skupine.
istaknuti. Više studija sugerira da se mali dio varijance u rezultatima radnog pamćenja objašnjava funkcionalnim missense SNP (Val/Met) u COMT genu.
Butler University
U usporedbi s kontrolnom skupinom, nedostaci radnog pamćenja češći su među nepogođenim rođacima (u usporedbi s kontrolnom skupinom)
Access Provided by:
shizofrenih osoba koje i same imaju nedostatke. Veličina učinka za ovo opažanje je relativno mala; potreban je značajan broj uzoraka da bi se postigla
odgovarajuća snaga. Ako se uzmu u obzir samo one studije koje su ispitivale najmanje više od 50 rođaka i 50 kontrolnih osoba, prevaga podataka
sugerira da nezahvaćeni rođaci shizofrenih osoba imaju neke od neuropsiholoških nedostataka koji se vide kod pogođenih osoba. Međutim, postoji
negativna pristranost publikacije, a korišten je veliki izbor neuropsiholoških mjera (Wisconsin Card Sort, raspon znamenki, pravljenje tragova, testovi
verbalne i prostorne tečnosti, itd.). Veličina efekta nije velika,što dokazuje činjenica da mnoga manja istraživanja nisu otkrila značajnu razliku između
rođaka shizofrenih osoba i kontrolne skupine.
Prevladavanje podataka sugerira da su neuropsihološki/kognitivni nedostaci kod shizofrenije prisutniji među oboljelim osobama u usporedbi s
kontrolnom skupinom. Postoje podaci koji pokazuju da su mjere nasljedne. Konačno, većina većih studija otkriva da nepsihotični rođaci shizofrenih
osoba postižu relativno loše rezultate na neuropsihološkim testovima. Različite mjere neurokognitivnog funkcioniranja mogu biti valjani
endofenotipovi za shizofreniju.
Endofenotip koji obećava za shizofreniju je abnormalnost slušnog evociranog potencijala P50. Val P50 pozitivna je defleksija na elektrodama na
tjemenu koja se javlja 50 milisekundi nakon slušnog podražaja, obično jednim klikom. Kada se pojave dva takva klika (drugi, 200 milisekundi ili više
nakon prvog), amplituda vala P50 nakon drugog klika normalno je smanjena u usporedbi s amplitudom vala nakon prvog klika ( Slika 31 ). Ovaj
fenomen neki smatraju elektrofiziološkim potpisom senzorskog usmjeravanja. Kod nekih osoba sa shizofrenijom amplituda vala P50 za drugi klik
slična je amplitudi nakon prvog klika, kao što je prikazano na slici. To je protumačeno kao defekt u senzornom usmjeravanju.
Slika 3–1
Abnormalnost "senzornog usmjeravanja" kod shizofrenije.
Abnormalnost P50 nalazi se češće među osobama sa shizofrenijom, u usporedbi s kontrolnom skupinom, iako to nije univerzalno potvrđeno.
Abnormalnost se također češće nalazi među rođacima osoba sa shizofrenijom, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Na temelju istraživanja blizanaca,
djelomično je nasljedna. Nasljednost također impliciraju izvještaji da polimorfizmi sekvenci DNK u i blizu gena za podjedinicu alfa7 nikotinskog
receptora na kromosomu 15 objašnjavaju neke varijance u abnormalnosti P50. Lokacija kromosoma 15 je potvrđeno područje povezivanja za
shizofreniju, što daje interes ovoj liniji istraživanja.
Iako postoje brojni dokazi da je P50 pod djelomičnom genetskom kontrolom, postoje značajni dokazi da su parametri P50 pod utjecajem okolišnih
sila. Nikotin može "normalizirati" abnormalni P50 test. Ovo otkriće postaje još intrigantnije kada se prisjetimo da su oko 80% osoba sa shizofrenijom
svakodnevni pušači. Nadalje, atipični antipsihotici mogu "normalizirati" abnormalno testiranje P50. Ovi rezultati ukazuju na kritičnu točku kada se
razmatraju endofenotipi: Utjecaji okoline moraju se uzeti u obzir ne samo kao izvori varijance (npr. eksperimentalne pogreške, cirkadijanske varijacije,
utjecaj osobnih navika kao što su nikotin i kofeinunos), ali i kao naznake putova od varijanti gena do endofenotipa ili od endofenotipa do ključnih
skupina simptoma.
Ukratko, genetske studije shizofrenije identificirale su brojne obećavajuće gene kandidate pristupima povezivanja i povezivanja. To uključuje DAOA,
NRG1, dysbindin, DISC1, RGS4, COMT i druge. Studije GWASa sada su identificirale gene povezane s kalcijevim kanalima kao upletene u shizofreniju i
bipolarni poremećaj. Istraživanje je otkrilo nekoliko obećavajućih endofenotipova, posebice slušno izazvanih potencijalnih abnormalnosti i
neurokognitivnog deficita.
Li D, He L: Geni G72/G30 i shizofrenija: Sustavna metaanaliza studija asocijacija. Genetics 2007;175(2):917–922. [PubMed: 17179078]
Mackie S, Millar JK, Porteous DJ: Uloga DISC1 u neuralnom razvoju i shizofreniji. Current Opin Neurobiol 2007;17:95–102.
Butler University
Ukratko, genetske studije shizofrenije identificirale su brojne obećavajuće gene kandidate pristupima povezivanja i povezivanja. To uključuje DAOA,
NRG1, dysbindin, DISC1, RGS4, COMT i druge. Studije GWASa sada su identificirale gene povezane s kalcijevim kanalima kao upletene u shizofreniju i
Access Provided by:
bipolarni poremećaj. Istraživanje je otkrilo nekoliko obećavajućih endofenotipova, posebice slušno izazvanih potencijalnih abnormalnosti i
neurokognitivnog deficita.
Li D, He L: Geni G72/G30 i shizofrenija: Sustavna metaanaliza studija asocijacija. Genetics 2007;175(2):917–922. [PubMed: 17179078]
Mackie S, Millar JK, Porteous DJ: Uloga DISC1 u neuralnom razvoju i shizofreniji. Current Opin Neurobiol 2007;17:95–102.
Purcell SM, Moran JL, Fromer M, et al.: Poligenski teret rijetkih disruptivnih mutacija u shizofreniji. Nature 2014;506(7487):185–190. [PubMed:
24463508]
Ripke S, O'Dushlaine C, Chambert K, et al.; Multicenter Genetic Studies of Shizophrenia Consortium et al.; Psychosis Endophenotypes International
Consortium et al.; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 et al.: Analiza povezanosti na cijelom genomu identificira 13 novih lokusa rizika za
shizofreniju. Nat Genet 2013;45(10):1150–1159. [PubMed: 23974872]
Ross CA, Margolis RL, Reading SA, et al.: Neurobiologija shizofrenije. Neuron 2006;52:139153. [PubMed: 17015232]
Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, et al.: Neuregulin 1 i osjetljivost na shizofreniju. Am J Hum Genet 2002;71:877–892. [PubMed:
12145742]
POREMEĆAJ SOMATIZACIJE (POREMEĆAJ SOMATSKIH SIMPTOMA)
U studiji obiteljske povijesti, Coryell je procijenio rodbinu u prvom koljenu 49 probanda s Briquetovim sindromom, koji se u DSM5 sada naziva
Poremećaj somatskih simptoma (SSD). Srodnici u prvom koljenu nesindromskih subjekata sa sličnim tegobama i probandima afektivnog poremećaja
činili su kontrolne skupine. Rizik za kompliciranu anamnezu bio je 8,0% u srodnicima prvog koljena SSD probanda u usporedbi s kontrolnim
vrijednostima od 2,3% odnosno 2,5%.
U obiteljskoj studiji teškog SSDa, Guze i kolege izvijestili su o značajno povećanom riziku za slične poremećaje među ženskim srodnicima probanda u
prvom koljenu (7/105), u usporedbi sa ženskim rođacima kontrolnih probanda (13/532). Osim toga, izvijestili su o povećanom riziku od antisocijalne
osobnosti među muškim (18/96) i ženskim (9/105) rođacima SSD probanda, u usporedbi s rizikom za muškarce (44/420) i žene (14/532) rođaci
kontrola.
Torgersen je proučavao 14 parova blizanaca MZ i 21 par blizanaca DZ u kojima je jedan član imao somatoformni poremećaj (poremećaj somatizacije,
poremećaj konverzije, psihogeni bolni poremećaj ili hipohondrija). Od parova blizanaca MZ, 29% je bilo podudarno za somatoformni poremećaj, u
usporedbi s 10% parova blizanaca DZ. Ova razlika nije bila značajna.
Studije usvajanja
U analizi velike švedske skupine posvojenika, Sigvardsson je identificirao skup varijabli diskriminirajuće funkcije koje su razlikovale posvojenice s
ponovljenim kratkim somatskim tegobama i psihijatrijskim oštećenjima ("somatizatori") od ostalih posvojenica. U kasnijoj analizi, Bohman je podijelio
somatizatore u dvije skupine, "visokofrekventne somatizatore" (one koji imaju visoku prevalenciju psihijatrijskih, abdominalnih ili leđnih tegoba) i
"diverziformne somatizatore" (one koji imaju nižu učestalost tegoba, ali višestruke , vrlo varijabilni simptomi). Trideset posto visokofrekventnih
somatizatora imalo je povijest zlouporabe alkohola i/ili kriminala (na temelju nacionalnih registara za ova ponašanja).Njihovi muški biološki rođaci bili
su izloženi povećanom riziku od nasilnog kriminalnog ponašanja i alkoholazlostavljanje. Za obje vrste somatizatora, analiza unakrsnog njegovanja
pružila je dokaze za kongenitalne i postnatalne utjecaje na razvoj somatoformnog poremećaja. Ove studije ukazuju na obiteljsku vezu između nekih
vrsta somatoformnog poremećaja, alkoholizma i kriminala. Potreban je dodatni rad u ovom području.
Torgersen S. Genetika i somatoformni poremećaji. Tidsskr Nor Laegeforen 2002;122(14):1385–1388. [PubMed: 12098908]
TOURETTEOV SINDROM
Epidemiološka istraživanja
Page 24 / 26
Price je proučavao 43 para, 30 MZ i 13 DZ istospolnih parova. Podudarnost MZ blizanaca bila je 77% za sve tikove, u usporedbi s 23% za DZ blizance. Za
pravi Touretteov poremećaj, stopa podudarnosti MZ bila je 53%, u usporedbi sa stopom DZ od 8%. Sve su to značajne razlike.
Torgersen S. Genetika i somatoformni poremećaji. Tidsskr Nor Laegeforen 2002;122(14):1385–1388. [PubMed: 12098908]
Butler University
Access Provided by:
TOURETTEOV SINDROM
Epidemiološka istraživanja
Price je proučavao 43 para, 30 MZ i 13 DZ istospolnih parova. Podudarnost MZ blizanaca bila je 77% za sve tikove, u usporedbi s 23% za DZ blizance. Za
pravi Touretteov poremećaj, stopa podudarnosti MZ bila je 53%, u usporedbi sa stopom DZ od 8%. Sve su to značajne razlike.
Pauls je proučavao 338 bioloških rođaka 38 probanda Touretteovog poremećaja, 21 posvojenog rođaka i 22 rođaka normalne kontrolne skupine.
Među biološkim rođacima, 8,3% je imalo Touretteov poremećaj, dok je 16,3% imalo kronične tikove, a 9,5% OCD. Svi su ti rizici znatno veći od rizika za
43 srodnika kontrolne skupine.
Segregacijske analize su prilagodile modele jednog lokusa i poligene modele obiteljskom obrascu ovog poremećaja.
B. Studije veza
Zajednički napor da se sustavnim genomskim pregledom pronađu geni koji uzrokuju Tourettovu bolest traje već nekoliko godina. Nedavni rezultati
impliciraju kromosom 2p. Rijetke mutacije u proteinu rasta dendrita SLITRK1 (kromosom 13q) povezane su s ovim stanjem. Nedavne studije također
su uključile gen za histamin dekarboksilazu.
Karagiannidis I, Dehning S, Sandor P, et al.: Potpora histaminergičkoj hipotezi u Tourettovom sindromu: povezanost gena za histamin dekarboksilazu
u velikom uzorku obitelji. J Med Genet 2013;50(11):760–764. [PubMed: 23825391]
Paschou P. Genetska osnova sindroma Gilles de la Tourette. Neurosci Biobehav Rev 2013;37(6):1026–1039. [PubMed: 23333760]
GENETSKO SAVJETOVALNIŠTVO
Empirijski podaci za genetsko savjetovanje sažeti su u tablici 33 . Ovi podaci pretpostavljaju da drugi roditelj nije pogođen. Postoci u zagradama
nakon obiteljske anamneze daju neodabrani rizik opće populacije. Na primjer, životni rizik opće populacije za UP bolest (usko definiran) je 8%. Ako
ispitanik ima roditelja s UP depresijom, životni rizik dvostruko je veći od opće populacije (16%). Takvi pojedinci također imaju četiri puta veći rizik od
bolesti krvnog tlaka.
Tablica 3–3
Podaci obiteljske studije za genetsko savjetovanje*
Obiteljska povijest* Neodabrani opći populacijski rizik P o v ećan rizik za potomstvo
Unipolarni poremećaj (UP) 6% 2 puta (16%) za UP
4 puta (4%) za BP
Bipolarni poremećaj (BP) 1% 9 puta (9%) za BP
2 puta (16%) za UP
Shizofrenija (SZ) 1% 10 puta (10%) za SZ
2 puta (15%) za UP
Alkoholizam 5% muškaraca, 1% žena 5 puta (27% za muškarce, 5% za žene)
Panični poremećaj 0,5% 12 puta (6%)

Tourettov sindrom 0,25% 100 puta (25%)
Alzheimerova bolest 3% 5 puta (15%) u dobi od 75 godina
Empirijski podaci za genetsko savjetovanje sažeti su u tablici 33 . Ovi podaci pretpostavljaju da drugi roditelj nije pogođen. Postoci u zagradama
Butler University
nakon obiteljske anamneze daju neodabrani rizik opće populacije. Na primjer, životni rizik opće populacije za UP bolest (usko definiran) je 8%. Ako
Access Provided by:
ispitanik ima roditelja s UP depresijom, životni rizik dvostruko je veći od opće populacije (16%). Takvi pojedinci također imaju četiri puta veći rizik od
bolesti krvnog tlaka.
Tablica 3–3
Podaci obiteljske studije za genetsko savjetovanje*
Obiteljska povijest* Neodabrani opći populacijski rizik P o v ećan rizik za potomstvo
Unipolarni poremećaj (UP) 6% 2 puta (16%) za UP
4 puta (4%) za BP
Bipolarni poremećaj (BP) 1% 9 puta (9%) za BP
2 puta (16%) za UP
Shizofrenija (SZ) 1% 10 puta (10%) za SZ
2 puta (15%) za UP
Alkoholizam 5% muškaraca, 1% žena 5 puta (27% za muškarce, 5% za žene)
Panični poremećaj 0,5% 12 puta (6%)
Tourettov sindrom 0,25% 100 puta (25%)
Alzheimerova bolest 3% 5 puta (15%) u dobi od 75 godina
Poremećaj pažnje uzrokovan hiperaktivnošću 3% 5 puta (15%)
Anoreksija nervoza 0,5% 10 puta (5%)
*Ovi podaci pretpostavljaju da je zahvaćen samo jedan roditelj.
Neke bolesti imaju usku distribuciju prema dobi kada se pojave u općoj populaciji. Na primjer, prve epizode bolesti krvnog tlaka gotovo se uvijek
javljaju prije dobi od 60 godina. Puno 50% osoba s krvnim tlakom ima svoju početnu epizodu (depresivnu ili maničnu) prije dobi od 20 godina. Ovo
treba uzeti u obzir općenito kada se procjenjuje rizik. Na primjer, neoboljeli 40godišnji sin roditelja s krvnim tlakom već je prošao kroz većinu rizične
dobi, pa je stoga njegov rizik znatno manji od 9%. Procjena od 2% bila bi točnija u ovom slučaju.
Očekuje se da će se genotipske metode prilagoditi za korištenje u genetičkom savjetovanju u narednim godinama. Takve metode još uvijek nisu
naširoko primjenjive, osim u određenim neobičnim obiteljima sa stanjima jednog gena. Većina stručnjaka smatra da bi genotipski probir za osobe s
multifaktorijalnim poremećajima još uvijek bio preuranjen; međutim, neki su proizvodi već na tržištu i čini se vjerojatnim da će se snaga predviđanja
takvih metoda približiti kliničkoj korisnosti unutar sljedećeg desetljeća.
Nurnberger JI Jr, Bierut LJ. U potrazi za vezama: Alkoholizam i naši geni. Sci Am 2007;296(4):46–53. [PubMed: 17479630]
Tsuang D, Faraone SV, Tsuang MT. Psihijatrijsko genetsko savjetovanje. U: Floyd EB, David JK (ur.). Psihofarmakologija: Četvrta generacija napretka .
New York: Raven Press, 1995. Dostupno na http://www.acnp.org/g4/GN401000181 .

Chapter 3 - Psychiatric Genetics

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Chapter 3 - Psychiatric Genetics

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Butler

Obiteljska povijest* Neodabrani opći populacijski rizik P o v ećan rizik za potomstvo

Alkoholizam 5% muškaraca, 1% žena 5 puta (27% za muškarce, 5% za žene)

Panični poremećaj 0,5% 12 puta (6%)

Obiteljska povijest* Neodabrani opći populacijski rizik P o v ećan rizik za potomstvo

Alkoholizam 5% muškaraca, 1% žena 5 puta (27% za muškarce, 5% za žene)

Panični poremećaj 0,5% 12 puta (6%)

Tourettov sindrom 0,25% 100 puta (25%)

Anoreksija nervoza 0,5% 10 puta (5%)

You might also like