Extracelluláris mátrix (ECM)

sejtközötti állomány
 Extracelluláris mátrix (ECM)

 „sejten kívüli állomány”

 a kötöszöveti sejteket körülvevő, fehérjékből és szénhidrátokból felépülő hálózat
 összetevői az általa körülzárt sejtekben intracellulárisan termelődnek és
exocitózis útján választódnak ki
 lebontásárt ugyancsak a benne levő sejtek által termelt enzimek
(proteázok: pl. MMP, ADAM) felelősek

 szervezetünkben az alábbi két formában jelenik meg

interstíciális mátrix: a kötőszövetben egy tér- kitöltő struktúra,
amelynek összetétele- szerkezete nagyon változatos, és
alapjaiban meghatározza az illető szövet tulajdonságait

bazális membrán: különböző sejteket alátámasztó (pl. epiteliális, endoteliális

sejtek, mesothelium) vagy bizonyos sejteket körülvevő (izomsejtek, zsírsejtek,
Schwann sejtek) tömör szerkezet
 Extracelluláris mátrix
Szerepe
 sejtközötti vázat alkot a szöveti sejtek számára -támasztó szerep
meghatározva a szövetek szerkezeti és működési sajátosságait
 az embriogenézis során felszínt biztosít a sejtmozgások ,
átrendeződések (migráció) számára: morfogenezis
 a membránon keresztül kapcsolatot létesítve a citoszkeletonnal
részt vesz a sejtek alakjának meghatározásában
 a komponensei által megkötött hormonok, növekedési faktorok
szignál transzdukciós hatásait segíti, modulálja
 a sejtmembrán specifikus fehérjéivel (receptorok) kapcsolódva,
hatással van a sejtek génexpressziójára

 kóros folyamatok: gyulladás,

véralvadás, sebgyógyulás
tumor metasztázis képzés, angiogenézis,
szervek fibrótikus átalakulása
 Extracelluláris mátrix
Szerepe
meghatározza a szövetek szerkezeti és működési sajátosságait

 csont- és porcszövetet tömör ECM-alkotja kevés sejttel

 kötőszövet, mely az ereket, mirigyeket stb, veszi körül, gélszerű
állomány, sok fibroblasztot foglal magába
 Extracelluláris mátrix
Komponensei

az ECM molekulái funkcionálisan három csoportba tartoznak:

I. strukturális fehérjék (kollagének, elasztinok)

II. fehérje-poliszaharid komplexek a strukturális fehérjék

beágyazásához (glikózaminoglikánok, proteoglikánok)

III. a sejteket az ECM-hoz kapcsoló multiadhezív fehérjék

(fibronektinek, lamininek)
I. Strukturális fehérjék Kollagének
 az ECM leggyakoribb fehérjéi
(~30% az összes fehérjéknek gerincesekben)
 vízben oldhatatlan, fibrilláris proteinek
 a kötőszövet sejtjei, de más sejtek is termelik
 minden szövetben előfordulnak
 felelősek az ECM erejéért (szakítástűrő képesség);
inak és ízületi szalagok legfontosabb alkotói

Szerkezet:
 a kollagénrostok (collagen fibers)
 kollagén fibrillumok (collagen fibrils) kötegei,
 amelyeket kollagén molekulák kovalens kötődés
révén hoznak létre.
 a kollagén molekulák három polipeptid lánc
(alfa-lánc) alkotta tripel-helix formájában (=
prokollagén) fordulnak elő és gazdagok glicinben,
hydoxilizinben és hidroxiprolinban
Kollagének
Szerkezet: aminosavak jelentősége
Glicin:
 az alfaláncokban minden harmadik aminosav glicin
(a legkisebb méretű aminosav),kicsi oldallánca jól elfér
a triplahélixben.
 a glicinmolekulák különleges hajlékonyságot
kölcsönöznek a polipeptidláncnak

Hidroxilizin, hidroxiprolin:
 a polipeptidláncokat hidroxilált aminosavak (hidroxilizin,
hidroxiprolin) között kialakuló hidrogénkötések tartják
össze (stabilitás)
 a hidroxilizin oldalláncok egyben glikozilációs helyek is:
(igy lesz a kollagén glikoprotein)
.

A hidroxilizin/lizin arány, ill. a glikoziláltság mértéke függ

az adott kollagén típusától, szöveti lokalizációjától, és az
egyed korától is.
 Kollagének
Tipusai
jelenleg 27 különböző kollagén típus, amelyet 41 gén kódol, 15 kromoszómán szétszórva

 rostképző (fibrilláris, interszticiális) kollagének- I, II, III, V, XI- a láncok rendkívüli szakítószilárdságú
kötegekbe rendeződnek: csontok, inak, szalagok
a polimerizáció során
a kollagén monomerek
laterálisan egymáshoz
képest eltolódnak:
67 nm-es axiális periodicitás

 hálóképző (nem fibrilláris) kollagének- IV, VIII, X- hálózatos szerkezetbe szerveződnek, pl. a
bazálmembrán (IV), a cornea Descemet membránja (VIII. típus- hexagonális hálózat)

 rostasszociált kollagének - IX, XII, XIV - az extracelluláris mátrix különböző elemeihez rögzítik a
kollagén rostokat. (Fibril Associated Collagens with Interrupted Triple Helix-FACIT) –porc, üvegtest

 a VI típusú kollagén gyöngyszerű struktúrát képez, a VII típusú kihorgonyzó kollagén- funkcionális
egységet hoz létre összekötve az epitéliumot a strómával
 Kollagének
Szintézis
intracellulárisan extracellulárisan

I. Intracellulárisan:
 a kollagén fehérje lánca az ER lumenébe kerül
a transzláció során, ahol prokollagén molekulák
szerelődnek össze három láncból (tripla hélix)

 poszttranszlációs módosulások
- ER: Pro és Lys hidroxilációja
a C vitamin jelenlétében (!!)
- Golgi apparátus: glikolizáció

II. Extracellulárisan:
 a prokollagén molekulák szekretálódnak, majd a prokollagén peptidáz enzimek levágják a végüket,
kollagén molekulákat képezve (tropokollagén).
 a kollagén molekulákat enzimek kovalensen keresztkötik létrehozva a kollagén fibrillumot (polimerizáció).
 a kollagén fibrillumok további összeszerelődés után hozzák létre a kollagén rostot
Fibroblaszt (FB)

FB
 Kollagének
Gyakorlati jelentőség
Kollagénrostok érése (öregedése)
liziloxidáz enzim segítségével keresztkötések alakulnak ki az oldalláncok között, a tropokollagén molekulák
között - nagyobb szilárdságot biztosít. „Túl stabil” szerkezet: rugalmasság csökken, pl. ráncok keletkeznek.

Kollagén lebontása
Kollagenáz enzim végzi, hidroxiprolin keletkezik, ami máshol kevéssé fordul elő. Vizelettel ürülve magas
szint jelezhet szöveti degenerációt, tumoros elváltozást, de terhességet is - masszív szöveti átalakulások
esetén jellemző.

Skorbut: C vitamin hiány - kollagénszintézis zavara a nem megfelelő hidroxilálás miatt, labilisabb, törékenyebb
kollagén (nem alakul ki a tripla-hálix): nyálkahártyavérzések, laza fogak, fáradtság, anémia, rossz sebgyógyulás

Ehlers-Danlos szindróma: prokollagén-peptidáz defektusa esetén jelentkezik, prokollagén nem tud

továbbalakulni tropokollagénné. felszaporodik a prokollagén: ízületek flexibilisek, bőr igen ruganyos, nyújtható,
szakadékony szövetek (retinaleválás, szívben a sövények átjárhatóvá válnak).

Osteogenesis imperfecta: I. típusú kollagén-gén mutációja miatt a tripla-hélix megbomlik (Gly nem a megfelelő
helyen fordul elő). Embrionálisan is súlyos csontdeformitások, törések.
Ehlers-Danlos szindróma: prokollagénáz defektusa
Osteogenesis imperfecta (üvegcsontúság): I. típusú kollagén-gén defektusa

Fogfejlődési zavar
kék színű szemfehérje

hosszú csöves csontok elgörbülése

fokozott csonttörékenység
I. Strukturális fehérjék Elasztinok

 szálas fehérje, a kötőszövet rugalmas rostjainak legfőbb

alkotója
 „rugalmas kollagén”: triplet szerkezet, de kevés hidroxiprolin
 legnagyobb mennyiségben glicin, alanin, prolin és
más, nem poláris aminosavak alkotják, amelyek
keresztkötéseket hoznak létre, ami a fehérjét
viszonylag oldhatatlanná teszi
 a rugalmas szálak a hosszúságuk többszörösére nyújthatók,
és utána visszatérnek az eredeti méretükre
 rendszerint kiterjedt hálózatot vagy lemezeket alkot
 különösen nagy mennyiségben fordul elő a porcokban, a
véredények falában, az ínszalagokban, a tüdőben és a
szívben

 az öregedés során az elasztinok mennyisége csökken

szervezetünkben
Elasztinok, Fibrillinek

A rugalmas rostok
 központi magfehérjből elasztinból és
 azt körülvevő mikrofibrilláris hálózatból állnak,
amelyet főleg fibrillin alkot
 többféle sejt termeli: pl. fibroblasztok,
simaizomsejtek, rugalmas porc sejtjei

Szintézise:
 mikrofibrilláris fehérjék és a proelasztin
az ER-ban külön szintetizálódnak és
szekretálódnak
 extracellulárisan a proelasztin molekulák
polimerizálódnak elasztin láncokká
 keresztkötések alakulnak ki, mikrofibrillumokkal
társulnak és kialakítják az elasztin rostokból álló
hálózatot vagy lemezt
(elágazodó, anasztomozáló)

 az elasztin elasztonektin nevű receptor révén kapcsolódhat a sejtmembránhoz

Fibrillin

 az amorf elasztint burkoló mikrofibrillumok fő alkotója

 nagy (315 kD) szekretált glikoprotein,
 jelentős a szemlencse függesztő rostjaiban, a perioszteumban, az erek falában

Marfan szindróma –
 FBN1 gén (fibrillin-1 fehérjét kódolja) mutációi okozzák
 autoszomális domináns öröklődésű betegség,
 legjellegzetesebb tünetei
a vázrendszeri eltérések és súlyos szív- és érrendszeri elváltozások
Marfan szindróma
FBN1 gén mutációja

• magas vékony testalkat,

• hosszú végtagok,
• hyperflexibilis ízületek,
• szemlencse szubluxációja
• mitrális prolapszus,
• aorta aneuriszma
Retikuláris rostok

 argyrofil rostok - ezüsttel feketére festődnek

 kémiailag III típusú kollagén
 un. retikuláris sejtek (fibroblasztok) termelik
 igen vékonyak (100-200 nm átmérő)
 nem ágazódnak el, hálózatot képeznek

 előfordul elsősorban az erek és az alaphártya közelében

(a bazális membránban), izomsejtek, zsírsejtek körül,
nyirokszövetekben, a vérképző csontvelőben
 támasztó szerepe van
 II. Fehérje-poliszaharid komplexek
a strukturális fehérjék beágyazásához
Proteoglikánok (PG)
 fehérjetengelyhez (core protein) kapcsolódó glukózaminoglikánok (GAG-ok) (akár több száz).

GAG -ok
 monoton módon ismétlődő
diszacharid egységekből
épülnek fel
 a diszacharid egyik alkotórésze
N-acetilglukózamin vagy
N-acetilgalaktózamin,
a másik pedig egy savas cukor
 gyakori oldalláncai
a szulfátcsoportok
 legfontosabb GAG-ok:
kondroitin szulfát, dermatánszulfát,
keratánszulfát, heparánszulfát,
hialuronsav
A PG-ok szintézisekor az ER-ban egy glikoziltranszferáz enzim egy core fehérjére rak egy GAG láncot, mely
további módosulásokon megy át a Golgi-ban.
 Hialuronsav (hialuronán)
 az egyetlen GAG, amely nem kapcsolódik core fehérjéhez
 rendkívül hosszú, szabad GAG láncok formájában
található, melyek mérete a 10 000 kDa-t is elérheti
 aggregátumokat és hálózatokat alkot, és
gyakran képez ko-aggregátumokat a proteoglikánokkal
 előnyös fizikai tulajdonságai felelősek a porcszövet
rugalmas teherbírásáért

! a hialuronsav a plazmamembránban szintetizálódik és onnan

adódik le az ECM-ba !

 bizonyos baktériumok hialuronidáz nevű enzimet aggrekán komplexek felépítése (porcszövet)

(Staphylo-Strepto-Pneumococcusok) vagy kollagenázt
(Clostridium Perfringens) termelnek és lebontják az
ECM összetevőit
egy központi fehérjelánchoz (core protein)
kondroitin-szulfát és keratán-szulfát molekulák kötődnek;
az aggrekán egységek kapcsolófehérjék közvetítésével
hialuronán óriásmolekulákhoz rögzülnek, hatalmas
méretű komplexeket alkotva.
Proteoglikánok (PG)
lokalizációjuk alapján:
 extracelluláris v. mátrix PG
pl. aggrecan a porcban (arthrosisban az ízületi porcban mennyiségük csökken)
perlecan a bazálmembránban (transzportbarrier funkció)
versican az érfalban,
decorin/biglycan/fibromodulin csoport- többféle szövetben is megtalálható
! decorin csak egy GAG-t tartalmaz, míg az aggrecan több mint 100-t !
 membrán-asszociált PG
pl. syndecanok (hámszövet integritása !)
glypicanok, CD44, thrombomodulin
szerep: jelátvitelben is - intracelluláris jelutakat módosítanak
extracelluláris ligandok hatására
 intracelluláris PG
pl. serglycin - szekretoros granulákban
! heparin: hiperfoszfatált heparánszulfát, hízósejtek szemcséiben fordul elő, nem az ECM-ban !
 Proteoglikánok (PG)

 tér-kitöltő szerepet játszanak az ECM-ban

a cukorsavaknak és a szulfatáltságuknak köszönhetően erősen negatív töltésűek, sok
vizet kötnek meg , ők az ECM „szivacsai” , erősen hidratált, gélszerű anyagot képeznek

 felelősek az ECM térfogatáért, konzisztenciájáért és egyben az összenyomással szembeni

ellenállóképességért

 kapcsolódnak a kollagénekkel és elasztinokkal, beágyazzák őket

 poliszacharid láncai növekedési faktorokat kötnek

 a PG-k és kollagének gyakran integrinekhez (transzmembrán fehérjék) kötődnek, így a sejteket az

ECM-hez kötik

Tehát :
szerkezeti szerepük mellett modulálják a sejt-sejt, és sejt-mátrix kölcsönhatásokat, és
szabályozzák a sejtek motilitását, proliferációját, differenciálódását.
Proteoglikánok (PG)- Szerepe
III. Multiadhéziós fehérjék
 glikoproteinek, amelyek különböző ECM komponenseket kötnek össze
egymással vagy sejtmembránban található receptorokkal

Fibronektinek

 a sejteket az ECM-hez kötik

 két, diszulfidhidakkal összekapcsolt polipeptidláncból álló dimer

 kötőhelyeket hordoz:
 fibrilláris kollagén, heparán-szulfát,
 heparin, a véralvadási kaszkád végtermékeként létrejövő fibrin,
 transzmembrán proteoglikánok, valamint
 integrinek számára (utóbbi az RGD tripeptid szekvencia)

 azon mátrixokban találhatok meg, amelyek fibrilláris (I, II, III és V

típusú) kollagént tartalmaznak
Fibronektinek
Formái (splicing variánsok)
 sejtfelszíni/ celluláris fibronektinek – rostokká polimerizálódik
 plazma fibronektin - oldható formában a vérben – nem polimerizálódik, hepatociták termelik
• gyengén kötődik az integrinekhez,
• de pl. érsérülés kapcsán konformációváltozás eredményeként képes vérlemezkék
integrinjéhez kötődni
 fetalis fibronektin- trophoblasztok termelik; korai terhességben normális, késői terhességben koraszülésre
utalhat (Fetal Fibronectin Test)

Funkciók
 a sejtek kihorgonyzása az ECM-hoz: hiányukban a sejtek leválnak az ECM-től,
malignussá válhatnak

 mivel az integrinekhez belülről kapcsolódik a citoszkeleton

az ECM fibronektinjei alapvetően meghatározzák a sejt alakját
 sejtvándorlás során fibronektin ösvények mutatják az utat sejtjeinknek
immunkompetens sejtek, makrofágok vándorlása
 a vér fibrinjéhez kötődve segítik a véralvadást
sebgyógyulás
Fibronektinek

 baktériumok a kötőszövet fibronektin

rostjain megtapadhatnak
- a rost feszülése nehezíti a tapadást,
lazulása (pl. sérülés, gyulladás)
megkönnyíti azt fertőzés
Multiadhéziós fehérjék

Lamininek és a Nidogének
 a basalis lamina-hoz kötik a sejteket, hidat képezve az ECM és a sejtek között.

Laminin
 igen nagy fehérje (70nm, 820 kD)
három kereszt alakban elhelyzkedő alegységből áll
 kötőhellyel rendelkezik
 a többi bazális lamina komponens (kollagén IV,
heparán-szulfát PG, nidogén), és
 sejtfelszíni fehérjék (integrinek és egyéb
glikoproteinek) számára
 a lamina basalis „ragasztóanyaga”

Nidogén (Entaktin)
 szorosan tapad a lamininhez és IV. kollagénhez
A bazális membrán (membrana basalis)
 egy vékony (40-120 nm vastag), hajlékony, ECM molekulákból álló lemez, amely egyrészt
 epitheliális, endotheliális, mesotheliális sejtrétegek alatt található, másrészt

 körbevon egyes non-epitheliális sejteket: pl. izomsejteket, zsírsejteket, Schwann sejteket.

A bazális membrán (membrana basalis)
EM: 3 rétegből áll
lamina rara (sejtmembránhoz közelebb)
lamina densa lamina rara
lamina fibroreticularis
lamina densa

lamina fibroreticularis

A bazális lamina (lamina basalis)

lamina rara (sejtmembránhoz közelebb)
Szerepe
lamina densa elválasztja a sejteket a szomszédos kötőszövettől, de
egyben mechanikus összeköttetést is biztosít közöttük
 szerkezeti támaszt nyújt a szöveteknek
 áteresztő barrierként szabályozza mind sejtek mind
bazális membrán: molekulák mozgását (tumor metasztázis kialakulása)

lamina basalis + lamina fibroreticularis  komponensei befolyásolják a kapcsolódó sejtek

funkcióit (integrin révén- jelátvitel)
 A basalis membrán molekuláris szerkezete
 a többi ECM megjelenési formához hasonlóan a bazálmembrán is tartalmaz:
rostos fehérjéket: (IV. típusú kollagén),
adhezív glikoproteineket (lamininek, nidogen) és
proteoglikánokat (perlecan: heparán-szulfát GAG láncokkal).

perleca dystroglycan
integrin n /
Lamina rara:
syndecan sejtmembrán laminin, integrin,
kollagén XVII
laminin
Lamina densa:
nidogen kollagén IV, laminin,
nidogen, perlecan

Lamina fibroreticularis:
fibronectin kollagén III, VI,VII, fibrillin
A bazális membrán molekuláris szerkezete
 a négy fő alkotóelem szőnyegszerű szövevénye és egymással való kölcsönhatása

 feltehetően a laminin hálózat koordinálja a többi bazálmembrán komponens beépülését,

hiszen a laminin több kötőhellyel is rendelkezik nidogenre és perlecanra
A bazális membrán fehérjéi
 szívizomban (kapillárisok fala, szívizomsejtek körül)
 vesében (glomeruláris BM, proximális és disztális tubulusok BM-ja, kapillárisok)

Glomeruláris BM: molekuláris szűrő

károsódása: fehérjevizelés (proteinuria), vérvizelés (hematuria)
Goodpasture szindróma: kollagén IV ellenes antitestek termelődése (autoimmun betegség)
 A bazális membrán
Gyakorlati jelentőség
Goodpasture szindróma: kollagén IV ellenes antitestek
termelődése (autoimmun betegség): főleg vese-tüdő érintettség

Alport szindróma: kollagén IV- láncait kódoló gének mutációja,

öröklődő (X-krom. kötött); vese (hematuria), belső fül (sőketség), glom.
szem (katarakta)- érintettsége BM

Epidermolysis bullosa, egy hólyagos, néha halálos

bőrbetegség alapja egy bazálmembrán komponens genetikai defektusa, melynek
következtében a bőr epidermis rétege nem tökéletesen horgonyzódik az alatta lévő dermis
réteghez.
Epidermis

A laminin örökletes defektusai súlyos bőrbetegségek,

izomdisztrófiák és glomerulusfiltrációs Dermis
zavarok képében manifesztálódnak
Közvetlen sejtkapcsolatok
Sejtkapcsoló struktúrák
Közvetlen sejtkapcsolatok

 az állati szervezet specifikusan összekapcsolt – szövetekbe rendeződött –

sejtcsoportokból épül fel

 kapcsolatok nélkül a sejtek nem életképesek

kapcsolatoktól megfosztott sejtekben önpusztító program aktiválódik

 a szövetekbe való rendeződés alapja a sejtek egymással (sejt-sejt) és a

sejten kívüli anyaggal (sejt- extracelluláris-matrix) való kapcsolata

 szerkezetileg lehetnek a sejtmembrán igen feltűnő speciális képletei

(sejtkapcsoló struktúrák) vagy lehetnek szerkezetileg teljesen jellegtelenek

 a kapcsolatot a plazmamembrán speciális fehérjéi, a sejtadhéziós molekulák

alakítják ki
Sejtkapcsoló struktúrák jellemzése
 sejt- sejt v. sejt- ECM
 ídőleges v. tartós (stabil)
 ion (Ca2+ v. Mg2+) függőség
 kapcsolódó sejtváz elemek
Funkció
 lezáró
 lehorgonyzó
 kommunikáló
Felépítési alapelv (vannak kivételek !!)
 sejtfelszíni adhéziós fehérjék
 citoszkeleton elemei
aktin filamentumok- gyenge kötés
intermedier filamentumok- erős kötés
 ECM komponensei (esetenként)
 kapcsolófehérjék (adapter proteinek)
Dinamikus szekezetek : szükség esetén gyorsan
széteshetnek és újra kialakulhatnak
 Sejt- ECM kapcsoló struktúrák

A sejtváz elemei fizikailag kötődnek az ECM-hoz protein-protein kapcsolatok révén

 Sejt-ECM kapcsoló struktúrák

szoros illeszkedés
zonula occludens
Általános jellemzők:
adherens kapcsolat
• adhéziós molekulák:
zonula adherens
integrinek
• morfológiailag „plakk”
dezmoszóma a plazmamembrán
macula adherens
citoplazmatikus oldalán

réskapcsolat

hemidezmoszóma fokális kontaktus

1. Hemidezmoszómák (féldezmoszómák)
 a hámsejteket rögzítik a bazális laminához

• foltszerű képződmények,
a sejtek bazális oldalán

• alakjában, funkciójában hasonlít

a dezmoszómákhoz (sejt-sejt), de
molekuláris összetétele attól eltérő
 1. Hemidezmoszómák
Felépítés
• Adhéziós molekulák:
integrinek:
α6β4 -laminin receptor
és
BP180 (kollagén XVII)

• Kapcsoló molekulák
(plakkfehérjék, adapter fehérjék):
dystonin, plektin

• Sejtváz elem:
intermedier filamentumok: keratin

• Extracellulris matrix elem:

laminin (lamina basalis)

kollagén IV (lamina densa)

1. Hemidezmoszómák

elsődleges előfordulási helye a bőrben a dermo-epidermális határ

területe: a bazális keratinocita-réteget rögzíti a lamina basalishoz

• fehérjéinek mutációs léziója:

epidermolysis bullosa kb. tipusa
2. Fokális kontaktus (fokális adhéziós plakk)

• különböző sejttípusokat kötnek össze az

extracelluláris mátrix elemeivel
• pont vagy csík-szerű struktúrák

• formálásában több, mint 150 protein vesz részt

• a proteinek képesek dinamikusan össze- és
szétkapcsolódni a sejt aktuális igényeinek
megfelelően = reverzibilis, dinamikus

ezzel lehetővé válik a sejtmigráció

• a sejt és környezete közötti kétirányú

jelátvitelben is részt vesz

előfordulás: arteriák endothélsejtjei, izom-ín átmenet, váz-szívizom,

keratinociták, fibroblasztok, leukociták
2. Fokális kontaktus (fokális adhéziós plakk)

Felépítés • Adhéziós molekulák:

integrinek:
- laminin receptor
- fibronectin receptor

• Kapcsoló molekulák
(plakkfehérjék, adapter fehérjék):
-Actinin
Vinculin
Talin
Paxillin
FAK (fokális adháziós kináz)
- jelátvitel !!

• Sejtváz elem:
aktinfilamentumok (stresszkötegek)

• Extracelluláris matrix elem:

fibronectin, vitronectin
2. Fokális kontaktus (fokális adhéziós plakk)

Jelátvitel révén
• számos folyamat
befolyásolása
 2. Fokális kontaktus (fokális adhéziós plakk)

Gyakorlati jelentőség

 sok más adapterfehérje is kapcsolódik a fokális

kontaktus komplexhez, pl. a kindlinek

 e proteincsalád egyik tagjának örökletes mutációja:

Kindler-szindróma
- a bőr extrém sérülékenysége és subepidermális
hólyagképződés (a kórkép az epidermolysis bullosa
betegségcsoport tagja)
Sejt-sejt kapcsoló struktúrák
Szoros illeszkedés (tight junction)
Zonula occludens (ZO)

Adherens kapcsolat (adherent junction)

Zonula adherens (ZA)

Dezmoszóma + interdigitáció
Macula adherens (D)

Réskapcsolat
Gap junction (GJ)
 Sejt-sejt kapcsoló struktúrák
Junkciónális komplex: ZO+ZA+D
 epitélsejteken

(MA)

Terminológia: Zonula = övszerű; Macula: foltszerű

 Sejt-sejt kapcsoló struktúrák
1. Szoros illeszkedés (tight junction; zonula occludens)

• övszerűen körbefutó
• lezáró (szigetelő) sejt-sejt kapcsolat
• homofil: szomszédos sejtek azonos adhéziós molekulái
szorosan egymásba kapaszkodnak („zárólécek”)
• előfordulás:
egyrétegű v. többrétegű hám, érendothél
• a „szigetelés” mértéke eltérő
igen nagyfokú:
a központi idegrendsz. területén (vér-agy gát),
a vese disztális tubulusai és gyűjtőcsatornái
„elég gyenge”
vékonybél hámja, a vese proximális tubulusai
függ:
TEM „zárólécek” számától
a klaudin molekula típusától
 1. Szoros illeszkedés (tight junction; zonula occludens)
Felépítés

• Adhéziós molekulák:
okkludin,
klaudinok (20 kb. forma),
JAM-ok
(JAM = junkcionális adhéziós molekula)

• Kapcsoló molekulák:
ZO-1, ZO-2, cingulin
F-aktin (ZO = zonula occludens protein)

• Sejtváz elem:
aktinfilamentum (F-aktin)
okkludinok

 4 transzmembrán domén  fagyasztott töréses módszerrel:

 citoplazmatikus domén (P-felszín)
 extracelluláris domén (E-felszín)
 transzmembrán domén - a kettőt
összekötő csíkolt hálózat
 1. Szoros illeszkedés (tight junction; zonula occludens)
Funkciók (I)
• mechanikai kapcsolat: gyenge
a mechanikai stabilitást az alatta levő Z.A. és D. biztosítja
• szigetelő, ill. bizonyos anyagok számára szelektíven
permeábilis barrier
impermeabilis: víz és vízoldékony molekulák
permeabilis: inorganikus molekulák egyes klaudin-típusok
aminosavak víz és/v. ion-áteresztő
monosacharidok pórusokat képeznek

paracelluláris anyagtranszport szabályozása

 1. Szoros illeszkedés (tight junction; zonula occludens)
Funkciók (II)
• apikális és bazolaterális régióra osztják a polarizált epitél sejtek membránját

• meggátolják az apikális-bazolaterális membránalkotók

(pl. integráns transzportfehérjék) keveredését
Példa: a bél epitél apikális oldalán a glukóz transzporter fehérjéken
keresztül jut a sejtbe, míg a bazolaterális oldalon másfajta
glukóz transzporterek juttattják ki a sejtből a véráramba.

• meggátolják a molekulák rediffúzióját

(pl. interszticiumba felszívott anyagok visszaáramlását a béllumenbe)
 1. Szoros illeszkedés (tight junction; zonula occludens)
Funkciók (III)

• Jelátvitel: kis G-proteineken keresztül (pl. sejtalak, sejtmigráció befolyásolása)

• Transzkripció

• kapcsolat kis G-proteinek

regulátoraival

• biz. transzkripciós faktorok és

citoplazmatikus TJ- fehérjék
ingáznak a citoplazma és sejtmag
között (a hám állapotától függően)
1. tight junction (zonula occludens) szigetelő hatásának kimutatása

A sejtréteg bazális olalára

juttatott jelzett molekulák
nem jutnak át az apikális
oldalra (és fordítva).
 1. Szoros illeszkedés (tight junction; zonula occludens (ZO))

Gyakorlati jelentőség

 zonula occludens toxin (ZOT) - egy enterotoxin,

a Vibrio cholerae baktérium terméke
hatása: a zonula occludens reverzibilis nyílása – „hasmenés”

 Cerebrális ischemia (hipoxia)

• az agyi endotél sejtek ZO- fehérjéi (klaudin-5 és okkludin)
delokalizálódnak a membránból és expressziójuk is
csökken; a paracelluláris permeabilitás nő

• a ZO-1,-2 adapter fehérjék lokalizációja is megváltozik,

bevándorolnak a magba, ahol transzkripciós fehérjékhez
(Fos, Jun) kapcsolódnak

 Klaudin-16 mutáció- renális Mg-vesztés szindróma

Gyakorlati jelentőség

Zonula occludens strukturális fehérjei: vírusok „receptorai”

2. Adherens kapcsolat (adherent junction; zonula adherens)

• övszerűen körbefutó
• mechanikai sejt-sejt kapcsolat
közvetlenül a zonula occludens alatt
• i.c. rés: 20-40 nm

• homofil
• Ca2+- függő

• előfordulás: minden egyrétegű és néhány

többrétegű hám, érendothél, mesothél, retina

más geometria, de hasonló felépítés:

fascia adherens: szívizomban:
(a discus intercalarisok területén),
punctum adherens: központi idegrendszeri
szinapszisok környékén
 2. Adherens kapcsolat (adherent junction; zonula adherens)
Felépítés (I)

catenin
• Fő adhéziós molekulák:
cadherin α -aktinin cadherinek- Ca2+ -függő !
E-cadherin – epithél (leggyakoribb)
N-cadherin – szívizom
VE-cadherin - érendothél
miozin
aktin
• Kapcsoló molekulák:
cateninek: α, β és p120
α-aktinin, vinkulin

• Sejtváz elem:
aktinfilamentumok- övszerűen végigfutó kötegek-
„aktin-gyűrű”;
- az aktinfil.-kat α-aktinin köti össze
- közöttük miozin-II- molekulák is előfordulhatnak –
kontraktilis

Cadherin-Catenin rendszer
 2. Adherens kapcsolat (adherent junction; zonula adherens)

Felépítés (II)

Nectin-Afadin rendszer

• Adhéziós molekula:
Nectin
Ig-szerű-adhéziós molekula
Ca2+ - independens

• Kapcsoló molekula:
Afadin

• Sejtváz elem:
Aktinfilamentumok

• valószínű szerep: az övszerű jelleg kialakulása

 2. Adherens sejtkapcsolat és egy szignalizációs útvonal

Howard et al.
BMC
Musculoskeletal
Disorders 2003
4:16 doi:10.11
86/1471-2474-
4-16

β-catenin
• az adherens sejtkapcsolat tagja és
• kulcs fontosságú eleme a Wnt-szignalizációs útvonalnak:
a magba vándorolva TF-hoz kötődik géntranszkripció (sejtspecifikus!!)
• mutáció, fokozott expresszálódás: kb. daganatos megbetegedések (máj, kólón, tüdő stb.);
szívbetegségek: pl. dilatatív kadiomiopáthia
3. Dezmoszóma (Macula adherens)

• két szomszédos sejtet egymáshoz rögzítő

pontszerű (foltszerű) kapcsolóstruktúra
• erős mechanikai kapcsolat
• i.c. rés 20-40 nm (finom fibrilláris anyag)
• homofil
• Ca2+- függő

• EM: sötét, plakkszerű struktúra

a membrán citoplazmatikus oldalán

• sejtenként több is előfordul

 3. Dezmoszóma (Macula adherens)
Felépítés

• Adhéziós molekulák:
dezmoglein
dezmocollin
nem klasszikus cadherinek; Ca2+ függő

• Kapcsoló molekulák (plakkfehérjék):

dezmoplakin
plakoglobin (γ-katenin)
plakophilin
plektin

• Sejtváz elem:
intermedier filamentumok (IF)

IF
IF
 3. Dezmoszóma (Macula adherens)
Előfordulás:
hámszövet (keratinfilamentumokhoz kötődve)
- igen nagy számban a többrétegű laphámban
kapilláris - endothél (IF: vimentin)
szívizom - discus intercalarisok területén (IF: desmin)
nyirokrendszer (nyirokcsomó dendritikus sejtjei) (IF: vimentin)
agyhártya sejtjei között (IF: vimentin)

Példa: epidermis

stratum spinosum dezmoszómak

 3. Dezmoszóma (Macula adherens)
Példa: epidermis-
az adhéziós molekulák és plakkfehérjek expresszálódása rétegenként eltérő
3. Dezmoszóma (Macula adherens)
Példa: epidermis

Str. granulosum/ spinosum

Str. basale/ spinosum

 3. Dezmoszóma (Macula adherens)
Gyakorlati jelentőség

 dezmoglein ellenes autoantitestek termelődése – Pemphigus

az antitest-kötődés immunreakciót indít el, amelynek során a
dezmoszómák pusztulása miatt a hámsejtek elválnak egymástól;
a kialakuló terekben folyadék halmozódik fel (hólyagok): bőr, nyálkahártya

 desmoplakin defektus: börtünetek

 γ-katenin (plakoglobin) gén hibája- Naxos-betegség (öröklődő arritmogén

jobb kamrai diszplázia)
autoszomális recesszív módon öröklődő
palmo-plantaris keratózis, göndör, gyapjúszerű haj,
a jobb kamrai szívizom zsíros-fibrotikus átépülése és
következményes kamrai aritmiák jellemzik
Pemphigus vulgaris (Dsg-3, 1) Pemphigus foliaceus (Dsg-1)
Naxos- betegség (Pkg gén hibája)

commons.wikimedia.org/wiki/Image:Naxos_diseas...

+ arritmogén jobb kamrai

diszplázia
 4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)

• kommunikáló selt-sejt kapcsolat

két sejt membránja közötti vizzel telt csatornákon
keresztül valósul meg
• kémiai és elektromos kapcsolás
• funkciónális egységgé kapcsolja a sejteket
• sejtenként több található

• foltszerű strukúra
nagysága néhány µm2

• „gap = rés” -a két sejthártya között keskeny rés (2-3 nm)

 4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)
Felépítés Gap junction: csatornák
• egy csatorna
• két sejt konnexon egységeiből
csatorna
tevődik össze

• a konnexonokat hat konnexin fehérje

GJ alegység alkotja
connexon
• az általuk közrefogott pórus
belső átmérője 1.5-2 nm.

100-1000
konnexon/
GJ

Connexon Connexon
(hosszmetszet) (kereszmetszet)
 4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)
Felépítés
legalább 21 connexin
gén ismert

1 transzcelluláris csatorna
12 conexinből áll
 4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)
A csatorna átjárhatósága

• 1,5-2 nm átmérő
• 1 kD- ig áteresztő: pl. glukóz, ATP, Ca2+, cAMP
(kis metabolitok, másodlagos hírvivők)
• függ: i.c. ionösszetétel: pl. Ca2+ ion koncentráció, pH

• nyitott vagy zárt:

konformáció
változás eredménye

ez a mechanizmus a
szomszédos sejt
védelmét hivatott szolgálni
 4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)
Funkció/ előfordulás

 a sejtek mükődési egységgé való összekapcsólása

szívizomsejtek - szinkronizálják a kontrakciót
simaizomsejtek
hámsejtek (bőr, belső fül érzékhámja)
osteociták

 az összekapcsolt sejtek táplálása

szemlencse sejtjei
idegrostok velőshüvelyének sejtjei
petefészek tüszőiben: petesejt és follikuláris sejtek között

 elektromos szinapszis – neuronok között

4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)
Connexinek (Cx+ molekulasúly) Példa: szívizom: Cx43

Szívizomsejtek (sejtkúltura) Szívizom

piros Cx43 piros Cx43
 4. Réskapcsolat (gap junction, nexus)

Gyakorlati jelentőség

Connexin fehérjék mutációs léziója:

 veleszületett szívrendellenességek
 genetikai eredetű nagyothallás (pl. Cx26)
 veleszületett szürkehályog (szemlencsehomály)(Cx46, 50)
 perifériás neuropátia + izomdisztrófia:
Charcot-Marie-Tooth szindróma (Cx32)
 Cx32 expresszálódása a perifériás és központi idegrendszer
mielinizált rostjaiban

Kleopas A. Kleopa J. Neurosci. 2011;31:17753-17760

©2011 by Society for Neuroscience