Depresivni Poremećaj

Butler
University
Access Provided by:
Farmakoterapija: Patofiziološki pristup, 11e
Poglavlje 85: Veliki depresivni poremećaj
Amy M. VandenBerg
SAŽETAK POGLAVLJA IZ FARMAKOTERAPIJE PRIRUČNIKA
Za poglavlje u Schwinghammer, Handbook (ne više Wells Handbook) idite na Poglavlje 68, Depresivni poremećaji .
KLJUČNI KONCEPTI
K L J UČNI KONCEPTI
Dostupno je više smjernica za usmjeravanje liječenja velikog depresivnog poremećaja (MDD), uključujući liječenje lijekovima. Kliničari koji
liječe osobe s MDDom trebali bi biti upoznati s ključnim načelima ovih smjernica.
Drugi potencijalni uzroci simptoma kao što su medicinska stanja, lijekovi i druge tvari moraju se prvo isključiti kada se procjenjuje pacijent
za dijagnozu MDDa.
Ciljevi liječenja MDDa su rješavanje trenutnih simptoma (tj. remisija) i prevencija daljnjih epizoda depresije (tj. relapsa ili ponovne pojave).
Prilikom savjetovanja bolesnika s MDDom koji primaju antidepresive, pacijenta treba obavijestiti da se nuspojave mogu pojaviti odmah,
dok simptomima depresije može biti potrebno 2 do 4 tjedna da se poboljšaju i do 3 mjeseca za potpuno povlačenje. Pridržavanje plana
liječenja ključno je za uspješan ishod, a sa svakim pacijentom treba razgovarati o alatima koji pomažu u povećanju pridržavanja lijekova.
Budući da se dostupni antidepresivi smatraju jednako učinkovitima za MDD, čimbenici kao što su komorbidna medicinska stanja, dob,
profil nuspojava i prijašnja povijest odgovora koriste se za usmjeravanje odabira lijekova.
Prilikom utvrđivanja je li određeni lijek neučinkovit za pacijenta, bitno je procijeniti dozu i trajanje liječenja kao i pridržavanje pacijenta
uzimanju lijeka.
Farmakogenetski testovi sada su komercijalno dostupni. Međutim, ne postoje standardne ili dobro prihvaćene preporuke za korištenje
farmakogenetskog testiranja koje se odnosi na liječenje MDDa antidepresivima.
Pri procjeni odgovora na antidepresiv, osim ciljanih znakova i simptoma, kliničar mora uzeti u obzir pitanja kvalitete života, kao što su
socijalno i profesionalno funkcioniranje. Osim toga, potrebno je procijeniti podnošljivost lijeka jer pojava nuspojava može dovesti do
nepridržavanja lijeka, osobito u slučajevima ponovljenih epizoda i dugotrajne terapije lijekovima.
PROCES ZBRINJAVANJA BOLESNIKA
Proces skrbi za pacijenta za veliki depresivni poremeća j
Downloaded 20221218 11:52 A Your IP is 159.242.234.109
Chapter 85: Major Depressive Disorder, Amy M. VandenBerg Page 1 / 54
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
PROCES ZBRINJAVANJA BOLESNIKA Butler University
Access Provided by:
Proces skrbi za pacijenta za veliki depresivni poremeća j
Skupljati
Karakteristike pacijenta (npr. dob, spol)
Trenutna i prošla medicinska/psihijatrijska povijest (uključujući podatke o članovima obitelji prvog stupnja)
Prošla povijest uzimanja lijekova, uključujući lijekove koji se ne toleriraju i bilo kakve alergije na lijekove (također prikupljati za članove obitelji
prvog stupnja)
Socijalna anamneza (npr. uporaba duhana, etanola i drugih tvari, kao i društvena podrška i/ili uzroci stresa)
Trenutačni lijekovi uključujući lijekove bez recepta (OTC), biljne proizvode, dodatke prehrani i medicinsku ili rekreacijsku marihuanu
Objektivni podaci
Krvni tlak, otkucaji srca, težina
Laboratoriji uključujući testove funkcije štitnjače, kreatinin u serumu, kompletnu krvnu sliku (CBC), testove funkcije jetre, analizu urina na
lijekove, razinu alkohola u krvi, razine lijeka u serumu i farmakogenomsko testiranje ako je dostupno
Prijavljeni simptomi depresije ili druga procjena ljestvice ocjenjivanja (npr. Upitnik o zdravlju pacijenta 9 [PHQ9], Beckov popis depresije
[BDI]) ( Tablica 852 i Poglavlje e79 , „Procjena psihijatrijske bolesti”)
procijeniti
Suicidalnost (npr. Kolumbijska ljestvica težine samoubojstva)
Težina bolesti/potreba za hospitalizacijom
Utjecaj zlouporabe opojnih droga na simptome i pridonosi li tome poremećaj ovisnosti o opojnim tvarima
Prisutnost fizičkih stanja koja se mogu preklapati sa simptomima depresije (npr. bol koja rezultira nesanicom ili ograničenom aktivnošću,
gastrointestinalni simptomi koji rezultiraju gubitkom težine) ili lijekovi koji mogu pridonijeti simptomima depresije ( Tablica 851 )
Prošla reakcija i pridržavanje (osobno ili obiteljsko) uzimanja antidepresiva
Sposobnost/spremnost praćenja psihijatrijskih usluga uključujući liječenje antidepresivima, kognitivnobihevioralnu terapiju (CBT),Page 2 / 54
Chapter 85: Major Depressive Disorder, Amy M. VandenBerg
ambulantne skupine
Prepreke sudjelovanju u upravljanju lijekovima ili CBT
Utjecaj zlouporabe opojnih droga na simptome i pridonosi li tome poremećaj ovisnosti o opojnim tvarima Butler University
Access Provided by:
Prisutnost fizičkih stanja koja se mogu preklapati sa simptomima depresije (npr. bol koja rezultira nesanicom ili ograničenom aktivnošću,
gastrointestinalni simptomi koji rezultiraju gubitkom težine) ili lijekovi koji mogu pridonijeti simptomima depresije ( Tablica 851 )
Prošla reakcija i pridržavanje (osobno ili obiteljsko) uzimanja antidepresiva
Sposobnost/spremnost praćenja psihijatrijskih usluga uključujući liječenje antidepresivima, kognitivnobihevioralnu terapiju (CBT),
ambulantne skupine
Prepreke sudjelovanju u upravljanju lijekovima ili CBT
Prepreke dodatnim tretmanima (npr. vježbanje, istezanje, joga)
Rezultati farmakogenomskih ispitivanja
Plan *
Režim terapije lijekovima uključujući specifično sredstvo(a), dozu, učestalost i plan titracije ako je primjenjivo ( Tablice 853 i 854 )
Praćenje parametara uključujući učinkovitost (u potrazi za određenim poboljšanjem za 24 tjedna), sigurnost (promjena u suicidalnosti) i
štetne učinke (mogu se vidjeti u prva 12 tjedna liječenja) ( Tablica 854 )
Edukacija pacijenata (npr. svrha liječenja, informacije specifične za lijekove, pridržavanje lijekova i pregled laboratorijskih/farmakogenomskih
rezultata) ( Tablica 855 )
Edukacija pacijenata o samokontroli, kada nazvati kliniku s pitanjima ili nedoumicama i kada potražiti hitnu medicinsku pomoć (npr.
suicidalnost)
Ishoditi objavu informacija za dobivanje kolateralnih informacija (npr. članovi obitelji, terapeuti, pružatelji zdravstvenih usluga)
Nefarmakološke intervencije (npr. dijeta, tjelovježba, svjesnost)
Uputite druge pružatelje usluga kada je to prikladno (npr. neurolog, specijalist za bol, liječenje poremećaja ovisnosti o drogama)
Potencijal za interakcije lijeklijek ( Tablice 857 do 859 )
implementirati *
Omogućiti edukaciju pacijenata o svim elementima plana liječenja
Koristite motivacijske intervjue i podučavanje kako biste maksimalno povećali pridržavanje
Zakažite praćenje radi praćenja procjene učinkovitosti lijekova (npr. PHQ9, BDI) i pridržavanja plana liječenja, uključujući terapijski nadzor
lijekova kada je to prikladno.
P r aćenje: praćenje i procjena
Rješavanje simptoma depresije korištenjem standardiziranih ljestvica ocjenjivanja
Prisutnost neželjenih nuspojava lijekova ( Tablica 8510 )
Laboratorijsko praćenje kada je indicirano (npr. natrij, testovi funkcije jetre)
Pacijentovo pridržavanje plana liječenja koje se temelji na višestrukim izvorima informacija (npr. zapisi o dopunjavanju lijekova, izvješće
njegovatelja)
Razmotrite zakazivanje ranih ili češćih (svakih 12 tjedna) kontrolnih posjeta nakon početka terapije kako biste pratili odgovor i rizike u
ponašanju kao što je suicidalnost. Ponovno procijenite početni odgovor nakon 2 do 4 tjedna i ponovo nakon 8 do 12 tjedana. Tromjesečno
preispitajte plan liječenja i ponovno procijenite trajanje terapije nakon što pacijent postigne remisiju
*
S u r ađ ujte s pacijentima, njegovateljima i drugim zdravstvenim radnicima.
PREDNASTAVNA AKTIVNOST
Razmotrite zakazivanje ranih ili češćih (svakih 12 tjedna) kontrolnih posjeta nakon početka terapije kako biste pratili odgovor i rizike u
Butler University
ponašanju kao što je suicidalnost. Ponovno procijenite početni odgovor nakon 2 do 4 tjedna i ponovo nakon 8 do 12 tjedana. Tromjesečno
Access Provided by:
preispitajte plan liječenja i ponovno procijenite trajanje terapije nakon što pacijent postigne remisiju
*
S u r ađ ujte s pacijentima, njegovateljima i drugim zdravstvenim radnicima.
PREDNASTAVNA AKTIVNOST
Prednastavna aktivnost angažiranog učenja
Pogledajte video pod naslovom “Farmakologija – Antidepresivi – SSRI, SNRI, TCA, MAOI, litij (Made Easy)” na https://tinyurl.com/uxg4bju . Ovaj 19
minutni video daje kratak i zanimljiv pregled patofiziologije depresije i mehanizama često korištenih antidepresiva.
UVOD
Veliki depresivni poremećaj (MDD) dijagnosticira se kada osoba doživi jednu ili više velikih depresivnih epizoda bez povijesti manije ili hipomanije.
Velika depresivna epizoda i MDD definirani su kriterijima navedenim u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje, peto izdanje (
DSM5 ). 1 Depresija je povezana sa značajnom funkcionalnom nesposobnošću, morbiditetom i mortalitetom. Novije generacije antidepresiva, kao što
su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), jednako su učinkoviti i bolje se podnose od starijih lijekova, kao što su triciklički
antidepresivi (TCA) i inhibitori monoaminooksidaze (MAOI). Ovo se poglavlje usredotočuje isključivo na dijagnozu i liječenje MDDa.
Tri ključne smjernice utemeljene na dokazima o procjeni i liječenju MDD dostupne su kao pomoć kliničarima. Praktične smjernice Američkog
psihijatrijskog udruženja za liječenje pacijenata s velikim depresivnim poremećajem , treće izdanje (2010.) (dostupno na www.psych.org ) praktični su
vodič za liječenje MDDa temeljen na dostupnim podacima i kliničkom konsenzusu. 2 Ažurirane smjernice British Association of Psychopharmacology
(BAP) utemeljene na dokazima za liječenje depresivnih poremećaja antidepresivima (2015.) daju preporuke za liječenje MDDa antidepresivima. 3
Konačno, Kanadska mreža za liječenje raspoloženja i anksioznosti (CANMAT) 2016.Kliničke smjernice za liječenje odraslih osoba s velikim depresivnim
poremećajem opisuju farmakološke tretmane MDDa utemeljene na dokazima. 4 Ove tri smjernice imaju mnogo sličnosti u preporukama.
EPIDEMIOLOGIJA
Dok je stvarna prevalencija depresivnih poremećaja, uključujući nedijagnosticirane slučajeve, nepoznata, procijenjena stopa je porasla tijekom
posljednjih 25 godina, ali je ostala dosljedna tijekom prošlog desetljeća. 5–7 Sveukupno, učestalost depresije tijekom života procjenjuje se na 10% do
15% kod muškaraca i 20% do 25% kod žena. 7 Adolescentna depresija sve je češća s godišnjom prevalencijom (2015.) od 19,4% kod žena i 6,4% kod
muškaraca između 12 i 17 godina (porast u odnosu na 13,1% odnosno 4,5%, u 2004.) sa samoubojstvom kao drugim vodećim uzrokom smrti između
10. i 34. godine života. 6,8Depresivni poremećaji i samoubojstva obično se javljaju unutar obitelji. Na primjer, otprilike 8% do 18% pacijenata s velikom
depresijom ima barem jednog rođaka u prvom koljenu (oca, majku, brata ili sestru) s poviješću depresije, u usporedbi s 5,6% onih bez depresije. 9
Nadalje, rođaci u prvom koljenu pacijenata s depresijom imaju 1,5 do 3 puta veću vjerojatnost da će razviti depresiju od normalne kontrolne skupine.
1,9 Nedavna metaanaliza otkrila je da je nasljednost sklonosti za veliku depresiju 37%, dok je preostalih 63% varijance sklonosti uzrokovano okolinom
specifičnom za pojedinca (npr. veliki stres, trauma). 10Stoga je MDD relativno čest, javlja se češće u žena nego u muškaraca, a na prevalenciju utječu i
genetski i okolišni čimbenici.
ETIOLOGIJA
Etiologija depresivnih poremećaja je previše složena da bi se mogla u potpunosti objasniti jednom socijalnom, razvojnom ili biološkom teorijom. Čini
se da nekoliko čimbenika djeluje zajedno kako bi uzrokovali ili precipitirali depresivne poremećaje.
PATOFIZIOLOGIJA
Monoaminska hipoteza da je depresija uzrokovana smanjenim razinama serotonina (5HT), dopamina (DA) i norepinefrina (NE) u mozgu podržava se
više od 50 godina. Međutim, stvarna kemijska osnova za depresiju ostaje nedokučiva. 11 Ova hipoteza o biogenom aminu razvila se kao rezultat
nekoliko promatranja ranih 1950ih. Uočeno je da je antihipertenzivni lijek rezerpin iscrpio neuronsko skladištenje NE, 5HT i DA i proizveo klinički
12 Nakon toga, hipoteza je podržana mehanizmom(ima) lijekova protiv depresije. Osim toga, ponovna
značajnu depresiju u 15% ili više pacijenata.
pojava depresije izazvana je akutnom iscrpljenošćutriptofan (prekursor 5HT) i razine metabolita 5HT u cerebrospinalnoj tekućini su niže u nekih
bolesnika s MDD. 13 Noviji dokazi otkrivaju složenost monoaminskih sustava u mozgu. Ovi sustavi su posredovani GABA, neuroaktivnim steroidima,
1420
PATOFIZIOLOGIJA Butler University
Access Provided by:
Monoaminska hipoteza da je depresija uzrokovana smanjenim razinama serotonina (5HT), dopamina (DA) i norepinefrina (NE) u mozgu podržava se
više od 50 godina. Međutim, stvarna kemijska osnova za depresiju ostaje nedokučiva. 11 Ova hipoteza o biogenom aminu razvila se kao rezultat
nekoliko promatranja ranih 1950ih. Uočeno je da je antihipertenzivni lijek rezerpin iscrpio neuronsko skladištenje NE, 5HT i DA i proizveo klinički
značajnu depresiju u 15% ili više pacijenata. 12 Nakon toga, hipoteza je podržana mehanizmom(ima) lijekova protiv depresije. Osim toga, ponovna
pojava depresije izazvana je akutnom iscrpljenošćutriptofan (prekursor 5HT) i razine metabolita 5HT u cerebrospinalnoj tekućini su niže u nekih
bolesnika s MDD. 13 Noviji dokazi otkrivaju složenost monoaminskih sustava u mozgu. Ovi sustavi su posredovani GABA, neuroaktivnim steroidima,
endogenim opioidima i prehrambenim neravnotežama. 1420 Za potrebe ovog poglavlja, fokus mehanizma djelovanja lijeka bit će monoaminska
hipoteza osim ako nije drugačije navedeno ( Slika 851 ,).
SLIKA 851
Regulacija monoaminskih neurotransmitera (NT) na neuronskoj razini. NT prenose poruke između stanica. Svaki NT općenito se veže na određeni
receptor, a ovo spajanje inicira kaskadu događaja. NT se ponovno apsorbiraju natrag u živčane stanice pomoću pumpi za ponovnu pohranu (tj.
transportnih molekula) u kojem trenutku se mogu reciklirati za kasniju upotrebu ili razgraditi enzimima. Za njihov primarni mehanizam djelovanja,
smatra se da većina antidepresiva inhibira transporterske molekule i dopušta da više NT ostane u sinapsi. ( Pretisnuto iz Mind Over Matter: The Brain's
Response to Drugs Teacher's Guide Revision. NIH Publikacija br. 053592. Ured za znanstvenu politiku i komunikacije, Nacionalni instituti za zdravlje.
Revidirano svibnja 2005. (Smješteno na: https://teens .drugabuse.gov/sites/default/files/momscombined_0.pdf)
Također se mora napomenuti da ovi monoaminski sustavi ne funkcioniraju neovisno, već služe kao povratni mehanizmi jedni drugima. Stoga, lijek koji
prvenstveno pojačava prijenos NE može sekundarno promijeniti i aktivnost 5HT i DA. 21,22
Iako se povećanje monoamina (npr. NE, DA i 5HT) događa brzo nakon početka uzimanja antidepresiva, klinički učinci (tj. mjerljivo poboljšanje
simptoma) općenito kasne tjednima. 13,21 Ovo kašnjenje može biti rezultat kaskade događaja od zauzetosti receptora do transkripcije gena, regulacije
presinaptičkih povratnih mehanizama, sekundarnih učinaka na simptome drugih neurotransmitera ili neuroplastičnosti, 11,13,23 i navelo je istraživače
da se usredotoče na adaptivnu promjene izazvane antidepresivima. Sredinom 1970ih, prepoznato je da kronična, ali ne i akutna, primjena
antidepresiva životinjama uzrokuje desenzibilizaciju NEstimuliranog cikličkog adenozinasinteza monofosfata. Zapravo, kod većine antidepresiva,
smanjenje βadrenergičkih receptora prati ovu desenzibilizaciju. 24,25 Studije mnogih antidepresiva su pokazale da ili desenzibilizacija ili niža
regulacija NE receptora odgovara klinički relevantnom vremenskom tijeku za učinke antidepresiva. 25 Druge studije su otkrile desenzibilizaciju
presinaptičkih 5HT autoreceptora nakon kronične primjene antidepresiva. 13Stoga, teorija koja se temelji na promjenama u osjetljivosti receptora
1A
daje uvjerljivo objašnjenje odgođenog početka terapeutskog odgovora antidepresiva. Hipoteza o disregulaciji uključuje raznolikost djelovanja
antidepresiva s adaptivnim promjenama koje se javljaju u senzibilizaciji receptora tijekom nekoliko tjedana. U ovoj teoriji naglasak je stavljen na
neuspjeh homeostatske regulacije NT sustava, a ne na apsolutna povećanja ili smanjenja njihove aktivnosti. Prema ovoj hipotezi, učinkoviti
antidepresivi vraćaju učinkovitu regulaciju u disregulirani NT sustav. 11
Tradicionalna objašnjenja biološke osnove depresivnih poremećaja uglavnom su usredotočena na NE i 5HT. međutim, većina dokaza koji su se
udružili u hipotezu depresije o biogenim aminima ne pravi jasnu razliku između NE i DA. Postoji obilje dokaza koji sugeriraju da je prijenos DA smanjen
regulacija NE receptora odgovara klinički relevantnom vremenskom tijeku za učinke antidepresiva. 25 Druge studije su otkrile desenzibilizaciju
Butler University
presinaptičkih 5HT autoreceptora nakon kronične primjene antidepresiva. 13Stoga, teorija koja se temelji na promjenama u osjetljivosti receptora
1A Access Provided by:
daje uvjerljivo objašnjenje odgođenog početka terapeutskog odgovora antidepresiva. Hipoteza o disregulaciji uključuje raznolikost djelovanja
antidepresiva s adaptivnim promjenama koje se javljaju u senzibilizaciji receptora tijekom nekoliko tjedana. U ovoj teoriji naglasak je stavljen na
neuspjeh homeostatske regulacije NT sustava, a ne na apsolutna povećanja ili smanjenja njihove aktivnosti. Prema ovoj hipotezi, učinkoviti
antidepresivi vraćaju učinkovitu regulaciju u disregulirani NT sustav. 11
Tradicionalna objašnjenja biološke osnove depresivnih poremećaja uglavnom su usredotočena na NE i 5HT. međutim, većina dokaza koji su se
udružili u hipotezu depresije o biogenim aminima ne pravi jasnu razliku između NE i DA. Postoji obilje dokaza koji sugeriraju da je prijenos DA smanjen
u depresiji, a za tvari koje povećavaju dopaminergički prijenos pokazalo se da su učinkoviti antidepresivi. 21 Konkretno, studije pokazuju da je
povećani prijenos DA u mezolimbičkom putu odgovoran za barem dio mehanizma djelovanja antidepresiva. 21Mehanizmi kojima antidepresivi
mijenjaju prijenos DA ostaju nejasni, ali mogu biti posredovani izravno dopaminergičkim promjenama ili neizravno primarnim djelovanjem na NE ili 5
HT terminalima. Složenost interakcije između 5HT, NE i DA sve se više cijeni, ali potrebno je dublje razumijevanje preciznog mehanizma. Nadalje,
dostupnost dopaminergičkih strategija prve linije i dopunskih antidepresiva polako raste (npr. bupropion , visoke doze venlafaksina , antipsihotici
druge generacije).
Neuroaktivni steroidi rastuće su područje istraživanja depresije jer je pronađena veza između metabolita progesterona , alopregnanolona i depresije.
Otpuštanje aloprenganolona povećava se u uvjetima akutnog stresa i može imati neuroprotektivnu ulogu. Međutim, kronični stres i MDD povezani su
sa smanjenom koncentracijom alopregnanolona u CNSu. Nagli pad razine alopregnanolona u postporođajnom razdoblju povezan je s
postporođajnom depresijom. 26 Nadalje, pokazalo se da određeni antidepresivi povećavaju razine alopregnanolona u cerebralnoj spinalnoj tekućini
(CSF) proporcionalno odgovoru na simptome depresije. 16
Drugi predloženi put za depresiju uključuje složenu međuigru upale i pretjerane ekscitacije što rezultira smanjenom neuroplastičnosti i neuronskom
diferencijacijom. Neurotrofični čimbenik koji potiče iz mozga (BDNF) primarni je posrednik ovih neuronskih promjena kao i sinaptogeneze. Kronični
stres, povezan s povećanim glukokortikoidima kao što je kortizol, može smanjiti ekspresiju BDNFa. Dokazi sugeriraju da se ovaj proces može spriječiti
ili čak poništiti lijekovima protiv depresije ili elektrokonvulzivnom terapijom (ECT). 27 Pokazalo se da ovi tretmani povećavaju ekspresiju BDNFa duž
vremenske linije slične odgovoru na antidepresiv. 27
Kronični stres i upala također mijenjaju glutamatergički i GABA prijenos, promjene koje su povezane s depresijom i smanjenim BDNFom. Povećana
aktivnost GABA receptora povezana je sa smanjenim prijenosom 5HT i povećanim prijenosom NE, dok je povećana aktivacija GABA receptora
A B
povezana sa smanjenim prijenosom 5HT i NE. 22 Povećanje serumskog i ekstrasinaptičkog glutamata povezano je s težinom simptoma MDDa. Mnogi
trenutno dostupni antidepresivi smanjuju koncentracije glutamata u serumu za koje se smatra da povećavaju aktivnost BDNFa. 14,27 Primjer za to je
ketaminkoji inhibira ekstrasinaptičke NMDA receptore, što teoretski rezultira povećanom sinaptičkom aktivnošću glutamata, pokrećući oslobađanje
BDNF iz sinaptičkih vezikula. 28 Nadalje, pokazalo se da BDNF smanjuje ekspresiju GABA receptora, što vjerojatno rezultira povećanim prijenosom 5
A
HT i NE, povezujući ga s monoaminskom hipotezom. 27 Puna interakcija svih ovih povezanih sustava nije u potpunosti shvaćena. Međutim, složenost bi
mogla djelomično objasniti razlike u odgovoru na lijekove budući da vjerojatno postoje različite podvrste depresije s različitom patogenezom.
Biološki markeri
Istraživači nastavljaju tražiti biološke markere koji bi pomogli u dijagnozi i liječenju pacijenata s depresijom. Iako nije otkriven zlatni standardni
biološki marker, kod pacijenata s depresijom identificirano je nekoliko bioloških abnormalnosti. Hipersekrecija kortizola ili nedostatak supresije
kortizola nakon primjene deksametazona (tj. pozitivan test supresije deksametazona ) u pozitivnoj je korelaciji s depresijom kao i rizikom od
samoubojstva. 29Iako je raširena uporaba ovog testa pala u nemilost posljednjih desetljeća (zbog ograničene osjetljivosti i specifičnosti), sugerira se da
nesposobnost mozga da suzbije osovinu hipotalamushipofizanadbubrežna žlijezda (HPA) i povezani stres odgovor mogao pridonijeti depresiji,
vjerojatno zbog prekomjerne količine glutamata i smanjenog BDNFa o čemu smo govorili gore. 29 Prema ovoj teoriji, postoji poremećaj negdje u
normalnom sustavu negativne povratne sprege koji kontrolira razine kortizola.
SLIKA 852
Perez D, Eldaief M, Epstein J, Silbersweig D, Stern E. Perez D, Eldaief M, Epstein J, Silbersweig D, Stern E Perez, David, et al. Neurobiologija depresije:
Integrirani sustav na razini, staničnomolekularni i genetski pregled. U: Barsky AJ, Silbersweig DA, Boland RJ. Barsky AJ, Silbersweig DA, Boland RJ ur.
Arthur J. Barsky, et al. izd. Depresija u medicinskim bolestima New York, NY: McGrawHill; http://neurology.mhmedical.com/content.aspx?
bookid=1891§ionid=138744296 . Pristupljeno 15. studenog 2018.
SLIKA 852
Butler University
Perez D, Eldaief M, Epstein J, Silbersweig D, Stern E. Perez D, Eldaief M, Epstein J, Silbersweig D, Stern E Perez, David, et al. Neurobiologija depresije:
Access Provided by:
Integrirani sustav na razini, staničnomolekularni i genetski pregled. U: Barsky AJ, Silbersweig DA, Boland RJ. Barsky AJ, Silbersweig DA, Boland RJ ur.
Arthur J. Barsky, et al. izd. Depresija u medicinskim bolestima New York, NY: McGrawHill; http://neurology.mhmedical.com/content.aspx?
bookid=1891§ionid=138744296 . Pristupljeno 15. studenog 2018.
Novi dokazi obećavaju i biološke i genetske markere za MDD. Kao što je ranije spomenuto, razine glutamata u serumu povezane su s težinom MDDa, a
rastuće koncentracije BDNFa u središnjem živčanom sustavu povezane su s odgovorom na antidepresiv. Identificirani su geni koji kodiraju
proizvodnju BDNFa, kao i polimorfizmi koji rezultiraju nižim razinama BDNFa. 28 Još jedan fokus farmakogenomike bio je na polimorfizmima
metilenetetrahidrofolat reduktaze ( MTHFR ) koji se mogu povezati s razlikama u stopama depresije i odgovora na antidepresiv (nedosljedni rezultati
do danas). 30Višestruki drugi fenotipovi su identificirani i dostupni su za testiranje s komercijalno dostupnim proizvodima, ali dosadašnji dokazi ne
podržavaju rutinsko testiranje za dijagnozu ili predviđanje odgovora na liječenje. 31 Također nema dovoljno dokaza koji bi poduprli testiranje
koncentracije BDNFa u CNSu ili koncentracije glutamata u serumu.
KLINIČKA PREZENTACIJA
K L I N IČKA PREZENTACIJA: Depresivni poremeća j
Emocionalni simptomi
Smanjena sposobnost doživljavanja zadovoljstva
Gubitak interesa i zadovoljstva u uobičajenim aktivnostima, hobijima ili poslu (anhedonija)
Pesimizam, beznađe u pogledu boljeg osjećaja
Anksioznost
Glasovi (auditivne halucinacije) koji govore negativne komentare ili sugeriraju samoubojstvo
Fizički simptomi
Kronični umor koji rezultira smanjenom sposobnošću obavljanja svakodnevnih zadataka (npr. kupanje, dotjerivanje)
Umor se ne popravlja s odmorom i često je povezan s boli, glavoboljom
Promjene u spavanju (ranojutarnje buđenje, poteškoće s uspavljivanjem, česta buđenja ili pojačano spavanje s povezanim umorom) 32
podržavaju rutinsko testiranje za dijagnozu ili predviđanje odgovora na liječenje. 31 Također nema dovoljno dokaza koji bi poduprli testiranje
koncentracije BDNFa u CNSu ili koncentracije glutamata u serumu. Butler University
Access Provided by:
KLINIČKA PREZENTACIJA
K L I N IČKA PREZENTACIJA: Depresivni poremeća j
Smanjena sposobnost doživljavanja zadovoljstva
Gubitak interesa i zadovoljstva u uobičajenim aktivnostima, hobijima ili poslu (anhedonija)
Pesimizam, beznađe u pogledu boljeg osjećaja
Anksioznost
Glasovi (auditivne halucinacije) koji govore negativne komentare ili sugeriraju samoubojstvo
Fizički simptomi
Kronični umor koji rezultira smanjenom sposobnošću obavljanja svakodnevnih zadataka (npr. kupanje, dotjerivanje)
Umor se ne popravlja s odmorom i često je povezan s boli, glavoboljom
Promjene u spavanju (ranojutarnje buđenje, poteškoće s uspavljivanjem, česta buđenja ili pojačano spavanje s povezanim umorom) 32
Promjene apetita (najčešće smanjeni apetit i nenamjerni gubitak težine; neki pacijenti mogu jesti više) 32,33
Gastrointestinalne smetnje, genitourinarni problemi, kardiovaskularne tegobe (npr. lupanje srca), gubitak libida
Kognitivni simptomi 33
Smanjena koncentracija ili usporeno razmišljanje
Loše pamćenje nedavnih događaja (osobito stariji)
Zbunjen ili neodlučan
Psihomotorni poremećaji
Usporeni fizički pokreti, govor i misaoni procesi (psihomotorna retardacija)
Nemir (npr. koračanje, kršenje ruku), izljevi tjeskobe ili uznemirenosti (npr. plač ili vikanje); zajedno poznati kao psihomotorna agitacija
Kada se kod pacijenta pojave depresivni simptomi, potrebno je ispitati mogućnost pridonosne medicinske etiologije ili etiologije izazvane
lijekovima. Svi pacijenti s depresijom trebaju proći potpuni fizički pregled, pregled mentalnog statusa i osnovnu laboratorijsku obradu, uključujući
kompletnu krvnu sliku (KKS) s diferencijalom, testove funkcije štitnjače i elektrolita, kako bi se identificirali potencijalni medicinski problemi. Iako je
potpuna rasprava o medicinskim stanjima povezanim s depresijom izvan opsega ovog poglavlja, višestruka uobičajena medicinska stanja povezana su
s razvojem simptoma depresije, kao što su moždani udar, Parkinsonova bolest, traumatska ozljeda mozga i hipotireoza. Osim toga, druga stanja
povezana su s povećanim rizikom od depresije, uključujući bol, dijabetes, napadaje i bolest koronarnih arterija.34 DSM5 opisuje dijagnostičku
kategoriju iza "depresivni poremećaj uzrokovan drugim medicinskim stanjem" i za "depresivni poremećaj izazvan supstancama/lijekovima", 1 koji
naglašava važnost isključivanja alternativnih uzroka simptoma. Potpuni pregled lijekova trebao bi uključivati sadašnje i prethodne lijekove kako bi se
procijenili i korisni i lijekovi koji doprinose. Uz to, razmotrite doprinos odvikavanja od supstanci (npr. kokaina , marihuane ili alkohola ) simptomima
depresije. Tablica 851 navodi lijekove koji se obično povezuju s izazivanjem ili pogoršanjem simptoma depresije. 35–42 (prikaz, ostalo).
Nakon što se isključe drugi medicinski uzroci ili uzroci simptoma povezani s tvarima, pacijenta treba procijeniti na MDD. Prema DSM5 , jednu veliku
depresivnu epizodu karakterizira pet (ili više) simptoma opisanih u tablici 852 . 1 Najmanje jedan od simptoma je depresivno raspoloženje (često
razdražljivo raspoloženje kod djece ili adolescenata) ili gubitak interesa ili zadovoljstva u gotovo svim aktivnostima. 1 Ovi simptomi moraju biti prisutni
gotovo svaki dan tijekom najmanje 2 tjedna i moraju predstavljati promjenu u odnosu na prethodnu razinu funkcioniranja pacijenta. DSMPage
Chapter 85: Major Depressive Disorder, Amy M. VandenBerg 5 8 / 54
izostavljaisključenje žalosti koje se pojavilo u ranijim izdanjima DSMa. Neki smatraju da ovaj propust otvara vrata pogrešnoj dijagnozi normalne tuge
kao MDDa. Dijagnostička šifra za MDD određena je radi li se o jednoj ili ponavljajućoj depresivnoj epizodi, trenutnoj težini, prisutnosti psihotičnih
obilježja i statusu remisije. Dijagnozu mogu pratiti specifikatori koji se odnose na trenutnu epizodu. Mogući specifikatori uključuju anksiozni distres,
procijenili i korisni i lijekovi koji doprinose. Uz to, razmotrite doprinos odvikavanja od supstanci (npr. kokaina , marihuane ili alkohola ) simptomima
Butler University
depresije. Tablica 851 navodi lijekove koji se obično povezuju s izazivanjem ili pogoršanjem simptoma depresije. 35–42 (prikaz, ostalo).
Access Provided by:
Nakon što se isključe drugi medicinski uzroci ili uzroci simptoma povezani s tvarima, pacijenta treba procijeniti na MDD. Prema DSM5 , jednu veliku
depresivnu epizodu karakterizira pet (ili više) simptoma opisanih u tablici 852 . 1 Najmanje jedan od simptoma je depresivno raspoloženje (često
razdražljivo raspoloženje kod djece ili adolescenata) ili gubitak interesa ili zadovoljstva u gotovo svim aktivnostima. 1 Ovi simptomi moraju biti prisutni
gotovo svaki dan tijekom najmanje 2 tjedna i moraju predstavljati promjenu u odnosu na prethodnu razinu funkcioniranja pacijenta. DSM 5
izostavljaisključenje žalosti koje se pojavilo u ranijim izdanjima DSMa. Neki smatraju da ovaj propust otvara vrata pogrešnoj dijagnozi normalne tuge
kao MDDa. Dijagnostička šifra za MDD određena je radi li se o jednoj ili ponavljajućoj depresivnoj epizodi, trenutnoj težini, prisutnosti psihotičnih
obilježja i statusu remisije. Dijagnozu mogu pratiti specifikatori koji se odnose na trenutnu epizodu. Mogući specifikatori uključuju anksiozni distres,
mješovita obilježja (tj. prisutnost maničnih/hipomaničnih obilježja), melankolična obilježja, atipična obilježja, psihotična obilježja usklađena s
raspoloženjem ili nepodudarna, katatoniju, peripartalni početak i sezonski obrazac. Kliničar mora uzeti u obzir simptome, njihovo trajanje i trenutnu
razinu društvenog, profesionalnog ili drugog važnog područja funkcioniranja pacijenta.Značajni stresori ili životni događaji mogu izazvati depresiju
kod nekih pojedinaca, ali ne i kod drugih, a na početku poremećaja može postojati važan uzrok.1
TABLICA 851
Odabrani lijekovi povezani sa simptomima depresije
Klasa lijekova Individualni agenti Komentari
Liječenje akni izotretinoin REMS program iPledge preporučuje praćenje psihijatrijskih simptoma
Antikonvulzivi Svi antikonvulzivi koje je odobrila FDA Posebno upozorenje dodano na označavanje pod Upozorenja i mjere opreza

(uključujućiklorazepatiklonazepam) u vezi s povećanim rizikom od suicidalnih misli ili ponašanja
Nisu svi agensi s upozorenjem pokazali povećan rizik
Kontroverzno
Lijekovi za Rezerpin Rijetko se koristi zbog povijesnih izvješća o depresiji zbog iscrpljenosti

kardiovaskularni monoamina
sustav
Blokatori angiotenzinskih receptora Konfliktni podaci za većinu agenata
βblokatori βblockers classically linked to depression; however, most evidence supports
Blokatori kalcijevih kanala only physical symptoms of fatigue and low energy
klonidin Link between cardiovascular disease and depression must be considered
metildopa
Central nervous Deutetrabenazine Deplete synaptic monoamines via decreasing vesicular transport in

system agents Tetrabenazine presynaptic neurons
Valbenazine Deutetrabenazine and tetrabenazine have black box warning for depression
and suicidality
Hormonal therapy Gonadotropinreleasing hormone Linked to alterations in progesterone and estrogens and possible link to

Oral contraceptives monoamine oxidase activity
Steroids (eg, prednisone) Possible association with inflammation and HPA axis changes in depression
Immunologic Interferons Labeled warning, but not black box warning

agents
Smoking cessation Varenicline Reports to FDA MedWatch after release

medications Velika postmarketinška studija ne podupire povećani rizik
REMS: Strategija procjene i ublažavanja rizika, FDA: Uprava za hranu i lijekove
Podaci iz Referenca 2,35–42 (prikaz, stručni)..
mješovita obilježja (tj. prisutnost maničnih/hipomaničnih obilježja), melankolična obilježja, atipična obilježja, psihotična obilježja usklađena s
Butler University
raspoloženjem ili nepodudarna, katatoniju, peripartalni početak i sezonski obrazac. Kliničar mora uzeti u obzir simptome, njihovo trajanje i trenutnu
Access Provided by:
razinu društvenog, profesionalnog ili drugog važnog područja funkcioniranja pacijenta.Značajni stresori ili životni događaji mogu izazvati depresiju
kod nekih pojedinaca, ali ne i kod drugih, a na početku poremećaja može postojati važan uzrok.1
TABLICA 851
Odabrani lijekovi povezani sa simptomima depresije
Klasa lijekova Individualni agenti Komentari
Liječenje akni izotretinoin REMS program iPledge preporučuje praćenje psihijatrijskih simptoma
Antikonvulzivi Svi antikonvulzivi koje je odobrila FDA Posebno upozorenje dodano na označavanje pod Upozorenja i mjere opreza

(uključujućiklorazepatiklonazepam) u vezi s povećanim rizikom od suicidalnih misli ili ponašanja
Nisu svi agensi s upozorenjem pokazali povećan rizik
Kontroverzno
Lijekovi za Rezerpin Rijetko se koristi zbog povijesnih izvješća o depresiji zbog iscrpljenosti

kardiovaskularni monoamina
sustav
Blokatori angiotenzinskih receptora Konfliktni podaci za većinu agenata
βblokatori βblockers classically linked to depression; however, most evidence supports
Blokatori kalcijevih kanala only physical symptoms of fatigue and low energy
klonidin Link between cardiovascular disease and depression must be considered
metildopa
Central nervous Deutetrabenazine Deplete synaptic monoamines via decreasing vesicular transport in

system agents Tetrabenazine presynaptic neurons
Valbenazine Deutetrabenazine and tetrabenazine have black box warning for depression
and suicidality
Hormonal therapy Gonadotropinreleasing hormone Linked to alterations in progesterone and estrogens and possible link to

Oral contraceptives monoamine oxidase activity
Steroids (eg, prednisone) Possible association with inflammation and HPA axis changes in depression
Immunologic Interferons Labeled warning, but not black box warning

agents
Smoking cessation Varenicline Reports to FDA MedWatch after release

medications Velika postmarketinška studija ne podupire povećani rizik
REMS: Strategija procjene i ublažavanja rizika, FDA: Uprava za hranu i lijekove
TABLICA 852
Dijagnostički kriteriji za veliku depresivnu epizodu
S Suicidalne ideje s planom ili bez njega, pokušaj samoubojstva; ponavljajuće misli o smrti
ja Interes—gubitak interesa ili zadovoljstva u aktivnostima; anhedonija
G Osjećaj krivnje—neprikladne ili pretjerane prirode; osjećaji bezvrijednosti
Butler University
REMS: Strategija procjene i ublažavanja rizika, FDA: Uprava za hranu i lijekove Access Provided by:
TABLICA 852
Dijagnostički kriteriji za veliku depresivnu epizodu
S Suicidalne ideje s planom ili bez njega, pokušaj samoubojstva; ponavljajuće misli o smrti
ja Interes—gubitak interesa ili zadovoljstva u aktivnostima; anhedonija
G Osjećaj krivnje—neprikladne ili pretjerane prirode; osjećaji bezvrijednosti
I Energija se smanjila
C Koncentracija smanjena; poteškoće u donošenju odluka
A Promjene apetita; obično smanjena; što je rezultiralo promjenom težine od 5% u odnosu na početnu vrijednost
P Psihomotorna agitacija ili retardacija
S Poremećaj sna; tipično nesanica, ali može biti i hipersomnija
Najmanje pet simptoma mora biti stalno prisutno tijekom razdoblja od 2 tjedna.
Simptomi moraju uključivati depresivno raspoloženje ili anhedoniju.
Simptomi moraju uzrokovati značajnu smetnju ili oštećenje funkcioniranja.
Druga medicinska stanja ili uporaba tvari ne objašnjavaju simptome.
Podaci iz Reference 1.
Skale za ocjenjivanje depresije
Instrumenti za procjenu težine simptoma depresije mogu se koristiti iu kliničke iu istraživačke svrhe. Na primjer, MontgomeryÅsbergova ljestvica za
ocjenjivanje depresije (MADRS) ljestvica je koju provode kliničari i koja se obično koristi u kliničkim ispitivanjima s obzirom na njezinu osjetljivost na
promjene. 43 Neke ljestvice za ocjenjivanje depresije postavljaju sami, kao što je Beckov popis depresije (BDI) za koje ispitanik treba samo 5 do 10
minuta. 44 PHQ9 je još jedna kratka vaga koja je potvrđena za upotrebu. 45 Za detaljnije objašnjenje oba ova instrumenta, kao i drugih ljestvica
ocjenjivanja i pristupa ocjenjivanju, pogledajte Poglavlje e79 .
Velika depresivna epizoda karakterizirana je dugotrajnom, smanjenom sposobnošću doživljavanja zadovoljstva, te je kao takav gubitak interesa i
zadovoljstva u uobičajenim aktivnostima, hobijima ili poslu uobičajen. Bolesnici djeluju tužno ili depresivno, a često su pesimistični i vjeruju da im
ništa neće pomoći da se osjećaju bolje. Pojava nerealnih osjećaja krivnje je uobičajena, a oni mogu doseći razine zablude gdje pacijenti osjećaju da
zaslužuju kaznu i svoju sadašnju bolest mogu promatrati kao kaznu. Pacijent koji pati od teške depresije s psihotičnim značajkama može čuti glasove
(slušne halucinacije) koji govore da je on ili ona loša osoba i da bi trebao počiniti samoubojstvo. Depresija s psihotičnim značajkama može zahtijevati
hospitalizaciju, osobito ako pacijent postane opasan za sebe ili druge. Dodatno,simptomi anksioznosti prisutni su u gotovo 90% ambulantnih
pacijenata s depresijom, što je važno napomenuti jer to može imati implikacije na liječenje.
Dodatni simptomi depresije
Tjelesni simptomi, a ne simptomi depresije, često motiviraju pacijente, osobito starije osobe, da potraže liječničku pomoć. Kronični umor, sa
smanjenom sposobnošću obavljanja normalnih dnevnih zadataka, čest je simptom. Umor koji se vidi kod pacijenata s depresijom često se pogoršava
ujutro, ne popravlja se s odmorom i obično ga prati bol, osobito glavobolja.
Poremećaji spavanja općenito se manifestiraju kao česta rana jutarnja buđenja s teškoćama povratka u san. To može postojati zajedno s poteškoćama
pri usnivanju i čestim noćnim buđenjima. Rjeđe se depresivni pacijenti žale na produljeni san (hipersomnija), iako tijekom dana osjećaju iscrpljenost ili
umor. Prepoznavanje i liječenje poremećaja spavanja među depresivnim pacijentima je ključno, jer se procjenjuje da približno 60% do 90% pacijenata
koji imaju MDD prijavljuje poremećaje spavanja. 32
Butler University
Dodatni simptomi depresije
Access Provided by:
Tjelesni simptomi, a ne simptomi depresije, često motiviraju pacijente, osobito starije osobe, da potraže liječničku pomoć. Kronični umor, sa
smanjenom sposobnošću obavljanja normalnih dnevnih zadataka, čest je simptom. Umor koji se vidi kod pacijenata s depresijom često se pogoršava
ujutro, ne popravlja se s odmorom i obično ga prati bol, osobito glavobolja.
Poremećaji spavanja općenito se manifestiraju kao česta rana jutarnja buđenja s teškoćama povratka u san. To može postojati zajedno s poteškoćama
pri usnivanju i čestim noćnim buđenjima. Rjeđe se depresivni pacijenti žale na produljeni san (hipersomnija), iako tijekom dana osjećaju iscrpljenost ili
umor. Prepoznavanje i liječenje poremećaja spavanja među depresivnim pacijentima je ključno, jer se procjenjuje da približno 60% do 90% pacijenata
koji imaju MDD prijavljuje poremećaje spavanja. 32
Poremećaji apetita, uključujući pritužbe na smanjeni apetit, često rezultiraju značajnim gubitkom težine, osobito u starijih osoba. 32,33 Neki pacijenti
gube 2 lb (0,9 kg) ili više tjedno bez dijete. Drugi pacijenti, osobito u ambulantnom okruženju, mogu se prejedati i udebljati, iako zapravo možda ne
uživaju u jelu.
Pacijenti mogu imati različite druge simptome kao što su gastrointestinalni (GI) problemi, genitourinarni problemi, kardiovaskularne tegobe (npr.
lupanje srca), kognitivni poremećaj (osobito stariji) ili umor mišića. Na kraju, pacijenti često imaju gubitak seksualnog interesa ili libida.
Uz tjelesne simptome, pacijenti s MDDom često doživljavaju kognitivne i psihomotorne poremećaje navedene u okviru kliničke slike.
Procjena i upravljanje rizikom od samoubojstva
Od 2016., Centri za kontrolu i prevenciju bolesti naveli su samoubojstvo kao deseti vodeći uzrok smrti među Amerikancima i drugi vodeći uzrok smrti
među osobama od 10 do 34 godine. 6 Stope samoubojstava porasle su između 6% i 58% u 49 od 50 država između 1999. i 2016. 5 Sve pacijente s
dijagnozom MDD treba procijeniti na suicidalne misli i čimbenike povezane s povećanim rizikom od samoubojstva, uključujući druge psihijatrijske
poremećaje, poremećaje ovisnosti o drogama, adolescente i mlađe odrasle osobe, tjelesna bolest, nedavni stresni životni događaj, trauma iz
djetinjstva, beznađe i muški spol. 46 Oni s višom razinom rizika često imaju visok stupanj suicidalne namjere i opisuju specifičnije planove, posebice
planove koji su nasilni i nepovratni.46Važno je upamtiti da se rizik od samoubojstva kod onih koji se oporavljaju od velike depresije može povećati kako
razvijaju energiju i sposobnost da djeluju prema planu napravljenom ranije tijekom bolesti. Osim toga, unatoč čimbenicima koji pomažu u
identificiranju onih koji su pod najvećim rizikom, i dalje je vrlo teško predvidjeti suicidalnost kod bilo kojeg pojedinca. Stoga, kada se sumnja na
suicidalnu namjeru, važno je pitati: "Razmišljate li o samoozljeđivanju ili samoubojstvu?" Ako je rizik značajan, pacijenta je potrebno odmah uputiti
odgovarajućem zdravstvenom djelatniku. Određene ljestvice za ocjenjivanje depresije, kao što su gore razmotrene MADRS i PHQ9, uključuju pitanja
koja ciljaju na suicidalnost, što može pomoći u identificiranju pacijenata koji su pod rizikom. Dodatno,ColumbiaSuicide Rating Scale je široko
prihvaćena u kliničkoj praksi kao validirana procjena rizika od samoubojstva.47
U rujnu 2004. FDA je zahtijevala od proizvođača antidepresiva da dodaju uokvireno upozorenje u kojem stoji da svi antidepresivi povećavaju rizik od
suicidalnog razmišljanja i ponašanja u kratkoročnim studijama kod djece i adolescenata s depresivnim poremećajima. Ti su rizici postali novi izvor
zabrinutosti među onima koji svoje pacijente liječe antidepresivima. Kako bi pomogli u rješavanju zabune koju su izazvala ova upozorenja, stručnjaci
su preporučili sljedeće 48 :
1. Osobito je važno pomno pratiti bolesnike zbog suicidalnih ideja i ponašanja na početku liječenja i kod mlađih bolesnika.
2. Razgovarajte o mogućnosti da se pojave štetni događaji, uključujući agitaciju u ponašanju ili ljutnju, i potaknite pacijente da potraže pomoć ako se
to dogodi.
3. Bavite se izravno temom samoubojstva.
Važno je napomenuti da postoji malo dokaza koji upućuju na to da uskraćivanje liječenja antidepresivima smanjuje rizik od eventualnog samoubojstva
i zapravo može povećati rizik. Nadalje, može biti da je za bilo kakav zaštitni učinak protiv suicidalnosti potreban dugotrajniji lijek. 48
U svibnju 2007. FDA je proširila upozorenje crne kutije u vezi sa suicidalnošću na mlade odrasle osobe od 18 do 24 godine, tijekom početnih faza
liječenja. Upozorenje se također odnosi na sve lijekove s monoterapijom ili dodatnim liječenjem depresije kao indikaciju koju je odobrila FDA, čak i ako
nisu klasificirani kao "antidepresivi" (npr. aripiprazol , kvetiapin ).
Procjena stvarnog rizika od samoubojstva pokazala se teškom jer postoje razlike u kodiranju događaja u kliničkim ispitivanjima, a potpuni podaci o
slučajevima iz ispitivanja često nisu dostupni. Dodatno, čini se da postoji povećani rizik od suicidalnosti u 30 dana nakon prekida uzimanja
antidepresiva, što se rutinski ne procjenjuje u kliničkim ispitivanjima. 49 Povećani rizik od suicidalnosti kod djece i adolescenata utvrđen je u više
studija i ovu populaciju treba pažljivo procijeniti nakon početka ili prekida liječenja antidepresivima. Složeni odnosi između upotrebe antidepresiva i
suicidalnosti nastavit će se istraživati u nadi da će se dobiti nedvosmislenije preporuke.
LIJEČENJE
liječenja. Upozorenje se također odnosi na sve lijekove s monoterapijom ili dodatnim liječenjem depresije kao indikaciju koju je odobrila FDA, čak i ako
Butler University
nisu klasificirani kao "antidepresivi" (npr. aripiprazol , kvetiapin ).
Access Provided by:
Procjena stvarnog rizika od samoubojstva pokazala se teškom jer postoje razlike u kodiranju događaja u kliničkim ispitivanjima, a potpuni podaci o
slučajevima iz ispitivanja često nisu dostupni. Dodatno, čini se da postoji povećani rizik od suicidalnosti u 30 dana nakon prekida uzimanja
antidepresiva, što se rutinski ne procjenjuje u kliničkim ispitivanjima. 49 Povećani rizik od suicidalnosti kod djece i adolescenata utvrđen je u više
studija i ovu populaciju treba pažljivo procijeniti nakon početka ili prekida liječenja antidepresivima. Složeni odnosi između upotrebe antidepresiva i
suicidalnosti nastavit će se istraživati u nadi da će se dobiti nedvosmislenije preporuke.
LIJEČENJE
Željeni ishodi
Cilj liječenja depresije je rješavanje simptoma depresije i povratak na prijašnju razinu funkcioniranja. Početno liječenje može se odvijati u bolnici ili
izvanbolničkom okruženju. Hospitalizacija je vjerojatnija kada postoji visok rizik od samoubojstva, lošeg fizičkog zdravlja, ograničene socijalne
podrške ili psihotičnih simptoma. Nakon što pacijent postigne remisiju simptoma, cilj liječenja prelazi na prevenciju daljnjih epizoda depresije (tj.
relapsa ili ponovne pojave). Treba napomenuti da je standardna definicija odgovora na liječenje u kliničkim ispitivanjima smanjenje simptoma od 50%,
što može značiti da za pacijente koji su započeli s visokim stupnjem depresivne simptomatologije preostali depresivni simptomi ostaju nakon liječenja.
To se može usporediti s remisijom depresije u kojoj ostaje malo ili nimalo simptoma depresije.
O pći pristup liječenju
Postoje tri faze liječenja pacijenata s MDDom: (a) akutna faza koja traje otprilike 6 do 12 tjedana u kojoj je cilj remisija (tj. odsutnost simptoma); (b)
produžna faza koja traje 4 do 9 mjeseci nakon postizanja remisije, u kojoj je cilj ukloniti zaostale simptome ili spriječiti relaps (tj. povratak simptoma
unutar 6 mjeseci od remisije); i (c) faza održavanja koja traje najmanje 12 do 36 mjeseci u kojoj je cilj spriječiti ponovnu pojavu (tj. odvojenu epizodu
depresije). 2,50Trajanje terapije antidepresivima ovisi o riziku recidiva koji raste s brojem prošlih depresivnih epizoda. Neke smjernice preporučuju
doživotnu terapiju održavanja za osobe s najvećim rizikom od recidiva (osobe mlađe od 40 godina s dvije ili više prethodnih epizoda i osobe bilo koje
dobi s tri ili više prethodnih epizoda). 2 Alternativna smjernica je liječenje tijekom najmanje 2 godine kod pacijenata za koje se smatra da imaju visok
rizik od recidiva. 3Odluka o tome "kada" i "kako" smanjiti/prekinuti režim antidepresiva uvijek će ovisiti o varijablama specifičnim za pacijenta i lijek. I
SSRI i SNRI imaju idiosinkratski sindrom prekida koji se može pojaviti; stoga se preporučuje polagano smanjivanje doze ovih sredstava tijekom tjedana
do mjeseci kako bi se rizik sveo na minimum. Međutim, polagano smanjenje doze nije uvijek učinkovito u sprječavanju simptoma prekida uzimanja. 51
Edukacija bolesnika i njegovog sustava podrške (npr. obitelji i prijatelja) u vezi s odgodom učinaka antidepresiva i važnosti pridržavanja treba se
odvijati prije i tijekom cijelog tijeka liječenja. Liječenje MDD općenito uključuje nefarmakološke i farmakološke strategije, o kojima se detaljnije
raspravlja u nastavku.
Nefarmakološka terapija
Uz farmakološke intervencije, psihoterapiju ("terapiju razgovorom") treba primijeniti kad god je pacijent sposoban i voljan sudjelovati. Tradicionalno,
samo psihoterapija se preporučuje samo za blage do umjereno teške slučajeve MDDa. Međutim, nedavni dokazi podupiru dobrobit kognitivne
bihevioralne terapije (KBT) čak i za teške MDD. 52Psihoterapija ne bi trebala biti primarni modalitet liječenja pacijenata s psihotičnim značajkama.
Budući da se učinci psihoterapije i antidepresiva smatraju aditivima, kombinirano liječenje može biti korisno za pacijente s djelomičnim odgovorom na
bilo koje pojedinačno liječenje i za one s kroničnim tijekom bolesti. U praksi je KBT kao primarni tretman značajno ograničen troškovima i logistikom
(npr. potreba za češćim pregledima i izostancima s posla). Dodatno, mnogi planovi osiguranja ne pokrivaju adekvatno troškove psihoterapije,
dostupnost pružatelja usluga može biti ograničena u određenim područjima, a pacijenti mogu više oklijevati provoditi vrijeme na terapiji u odnosu na
svakodnevno uzimanje lijekova. U značajnoj studiji Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D),procjena psihoterapijskog
dijela bila je ograničena niskim stopama sudjelovanja pacijenata.53
Elektrokonvulzivna terapija (ECT) siguran je i učinkovit tretman za određene teške psihijatrijske bolesti, uključujući MDD. Bolesnici s MDDom su
kandidati za ECT kada je potrebna brza reakcija (npr. teška suicidalnost, nedostatak prehrane, katatonski simptomi), rizici drugih tretmana nadmašuju
potencijalne koristi, povijest simptoma otpornih na dva ispitivanja antidepresiva ili povijest dobrog odgovora na ECT, a pacijent izražava preferenciju
za ECT. Noviji nefarmakološki pristup je ponavljajuća transkranijalna magnetska stimulacija (rTMS), koja je pokazala učinkovitost u liječenju MDDa
bez anestezije potrebne za ECT. 54
Zdravstvene dobrobiti tjelesne aktivnosti odavno su prepoznate za mnoga medicinska stanja, a nedavni podaci ukazuju na dobrobiti kod pacijenata s
depresijom. Studija Treatment with Exercise Augmentation for Depression (TREAD) pokazala je da je vježbanje od 16 kcal (67 kJ) po kilogramu tjedno
(KKW) povezano s većim stopama remisije MDDa u usporedbi s 4 KKW, kada su oba korištena kao povećanje SSRIa. 55 Radna skupina APAe zaključila
je da je uključivanje tjelovježbe u plan liječenja MDDa medicinski prihvatljivo i daje mnoge dobro prihvaćene zdravstvene dobrobiti. 56
potencijalne koristi, povijest simptoma otpornih na dva ispitivanja antidepresiva ili povijest dobrog odgovora na ECT, a pacijent izražava preferenciju
Butler University
za ECT. Noviji nefarmakološki pristup je ponavljajuća transkranijalna magnetska stimulacija (rTMS), koja je pokazala učinkovitost u liječenju MDDa
Access Provided by:
bez anestezije potrebne za ECT. 54
Zdravstvene dobrobiti tjelesne aktivnosti odavno su prepoznate za mnoga medicinska stanja, a nedavni podaci ukazuju na dobrobiti kod pacijenata s
depresijom. Studija Treatment with Exercise Augmentation for Depression (TREAD) pokazala je da je vježbanje od 16 kcal (67 kJ) po kilogramu tjedno
(KKW) povezano s većim stopama remisije MDDa u usporedbi s 4 KKW, kada su oba korištena kao povećanje SSRIa. 55 Radna skupina APAe zaključila
je da je uključivanje tjelovježbe u plan liječenja MDDa medicinski prihvatljivo i daje mnoge dobro prihvaćene zdravstvene dobrobiti. 56
Farmakološka terapija
Antidepresivi se smatraju prvom linijom liječenja umjerene do teške depresivne epizode, 24 i mogu se klasificirati na nekoliko načina, uključujući
prema kemijskoj strukturi i pretpostavljenom mehanizmu djelovanja antidepresiva. Iako je veza između pretpostavljenog mehanizma djelovanja i
odgovora na antidepresiv slaba, prednost ove klasifikacije je što se temelji na utvrđenoj farmakologiji i jasno objašnjava neke od uobičajenih, ali
očekivanih nuspojava. Stručni kliničar može koristiti ova antidepresivna svojstva kako bi prilagodio liječenje individualnim potrebama pacijenata i
,
time optimizirao ishod liječenja. Trenutačno dostupni antidepresivi, uključujući upute za doziranje, navedeni su u tablici 853 . 2,3,50 57–60
TABLICA 853
Smjernice za doziranje trenutno dostupnih antidepresiva za odrasle
Lijek (robna marka) Početna Uobičajeni Komentari (npr. maksimalna dnevna doza, predložena terapijska koncentracija u plazmi)*

doza raspon
(mg/dan) doziranja
(mg/dan)
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)
Citalopram(Celexa) 20 2040 Doze >40 mg/dan se ne preporučuju zbog rizika od produljenja QT intervala;

(prikaz, maksimalno 20 mg/dan za osobe sa slabim metabolizmom CYP2C19 ili istovremenu
stručni). primjenu s inhibitorima CYP2C19; Pacijentima starijim od 60 godina preporučuje se 20
mg/dan
Escitalopram(Lexapro) 10 1020 Najviše 20 mg/dan; doza se može povećati do maksimalne dnevne doze nakon

(prikaz, najmanje 1 tjedna ako je potrebno; Tableta od 5 mg dostupna za posebne okolnosti
stručni).
Fluoksetin(Prozac) 20 2060 Maximum 80 mg/day; dose may be increased in 20mg increments; doses of 5 or 10

(prikaz, mg/day have been used as initial therapy; doses >20 mg/day may be given in a single
stručni). daily dose or divided twice daily
Fluvoxamine (Luvox) 50 50300 Maximum 300 mg/day; daily doses >100mg total dose should be divided twice daily,

with the larger dose given at night
Maximum 300 mg/day (ER formulation)
Paroxetine (Paxil) 20 2050 Maximum 50 mg/day (IR formulation); titrate 10 mg/day increments weekly

Maximum 62.5 mg/day (CR formulation); titrate 12.5 mg/day increments weekly
Sertraline (Zoloft) 50 50200 Maximum 200 mg/day; titrate 25 mg/day increments weekly
Serotonin–Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs)
Newergeneration SNRIs
Desvenlafaxine 50 50 Doses up to 400 mg/day have been studied; however, AEs are increased and no
(Pristiq) additional benefit has been shown at doses exceeding 50 mg/day. Dose reductions or
discontinuation may be required if sustained hypertension occurs
Sertraline (Zoloft) 50 50200 Maximum 200 mg/day; titrate 25 mg/day increments weekly Butler University
Access Provided by:
Newergeneration SNRIs
Desvenlafaxine 50 50 Doses up to 400 mg/day have been studied; however, AEs are increased and no
(Pristiq) additional benefit has been shown at doses exceeding 50 mg/day. Dose reductions or
discontinuation may be required if sustained hypertension occurs
Duloxetine (Cymbalta) 30 3090 Maximum 120 mg/day (given once or twice daily); doses exceeding 60 mg/day not

shown to provide increased efficacy for the treatment of MDD
Venlafaxine (Effexor) 37.5 75225 Maximum 375 mg/day (IR); maximum 225 mg/day (ER); may increase in increments up

75 to 75 mg/day at a minimum of every 4 days. Dose reductions or discontinuation may
be required if sustained hypertension occurs
Levomilnacipran 20 40120 Initial dose (20 mg) for 2 days before dose increases is recommended at intervals of

(Fetzima) two or more days. Dose adjustment or discontinuation may be required if sustained
elevated heart rate or hypertension occurs
Tricyclic antidepressants (TCAs)
Amitriptyline (Elavil) 25 100200 Maximum 300 mg/day for MDD; depending on the total dose, it may be given as a

single daily dose at bedtime or in divided doses throughout the day; therapeutic
serum level 100250 ng/mL (mcg/L; 370925 nmol/L); parent drug plus metabolite
(nortriptyline)
Desipramine 25 100200 Maximum 300 mg/day; suggested therapeutic concentration range for combined

(Norpramin) imipramine + desipramine: 150300 ng/mL (mcg/L; 5501,100 nmol/L)
Doxepin (Sinequan) 25 100200 Maximum 300 mg/day; may be given in a single daily dose at bedtime (if tolerated) or

in divided doses throughout the day; a single dose should not exceed 150 mg
Imipramine (Tofranil) 25 100200 Maximum 300 mg/day; may be given in a single daily dose at bedtime (if tolerated) or

in divided doses throughout the day; suggested therapeutic concentration range for
combined imipramine + desipramine: 150300 ng/mL (mcg/L; 5501,100 nmol/L)
Nortriptyline 25 50150 Maximum 150 mg/day; total daily may be given as a single daily dose (if tolerated) or

(Pamelor) 25 mg doses given three to four times daily; therapeutic serum level 50150 ng/mL
(mcg/L; 190570 nmol/L)
Norepinephrine a n d Dopamine Reuptake Inhibitor (NDRI)
Bupropion 150 150450 Maximum 450 mg/day (IR, ER), 400 mg/day (SR); ER dosed once daily; SR dosed once or

(Wellbutrin) (75 twice daily; IR may be dosed up to three times daily. Adhering to labeled maximum
mg daily and maximum single doses minimizes effect on seizure threshold.
given
twice
daily)
Mixed Serotonergic Effects (Mixed 5HT)
Nefazodone (Serzone) 100 200400 Maximum 600 mg/day; daily doses should be divided twice daily

Bupropion 150 150450 Maximum 450 mg/day (IR, ER), 400 mg/day (SR); ER dosed once daily; SR dosed once or
(Wellbutrin) (75 Butler University
twice daily; IR may be dosed up to three times daily. Adhering to labeled maximum
mg daily and maximum single doses minimizes effect on seizure threshold. Access Provided by:
given
twice
daily)
Nefazodone (Serzone) 100 200400 Maximum 600 mg/day; daily doses should be divided twice daily
Trazodone (Desyrel; 50 150300 Maximum 600 mg/day; IR daily dose should be divided three times daily and may

Oleptro) increase by 50 mg/day increments every 37 days; ER dose titration initiated at 150 mg
at bedtime and can be increased 75 mg/day every 3 days
Vilazodone (Viibryd) 10 2040 Target dose 2040 mg/day unless coadministered with CYP3A4 inhibitor (dose not to

exceed 20 mg/day). Dose titration: 10 mg/day for 7 days, 20 mg/day for 7 days, and
then may increase to 40 mg/day. Dose must be taken with food to ensure adequate
drug absorption and bioavailability.
Vortioxetine 10 20 Maximum 20 mg/day; minimal difference in efficacy and side effects in clinical trials
(Brintellix) between 10 and 20 mg
Serotonin and α 2 Adrenergic Antagonist
Mirtazapine 15 1545 Maximum 45 mg/day; dose adjustment may be required for renal impairment

(Remeron)
Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)
Phenelzine (Nardil) 15 3090 Divided dosing 2 to 3 times daily; dosing may be increased to 90 mg/day based on

tolerance and response
Selegiline 6 612 Not to exceed 12 mg/24 hours; dose may be increased by 3 mg/day increments every 2

(transdermal) weeks; site of application should be rotated
(Emsam)
Tranylcypromine 10 2040 Maximum 60 mg/day; divided dosing; increase by 10 mg at 1 to 3week intervals

(Parnate) 1020 3060
Isocarboxazid 1020 3060 Maximum 60 mg/day; divided dosing

(Marplan)
Secondgeneration Antipsychotics (SGA) as Augmentation (5HT2 A a n d D2 modulators)
Aripiprazole (Abilify) 2 215 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line
Brexpiprazole (Rexulti) 1 13 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line
Olanzapine (Zyprexa) 2.5 2.510 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Quetiapine (Seroquel) 50 150300 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line
Aripiprazole (Abilify) 2 215 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line
Butler University
Access Provided by:
Brexpiprazole (Rexulti) 1 13 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line
Olanzapine (Zyprexa) 2.5 2.510 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line
Quetiapine (Seroquel) 50 150300 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line
Risperidone 1 13 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

(Risperdal)
Alternative Augmentation Agents (Not FDA Approved for Antidepressant Augmentation)
Buspirone (Buspar) 10 1060 Divided dosing 2 to 3 times daily

5HT1A partial agonist
Lithium 300 600 Dose based on therapeutic levels (target 0.61 mEq/L [mmol/L])

1200 Mechanism in depression not fully understood
Triiodothyronine 0.025 0.025 Once daily dosing; monitor free T3 levels

(Cytomel) 0.05
*SI conversion for cases where reference ranges are for a mixture of parent drug and active metabolite is calculated based on a 1:1 ratio.
AE, adverse effects; CR, continuous release; ER, extended release; IR, immediate release; MDD, major depressive disorder; SR, sustained release; CANMAT, Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments.
Data from References 2, 3, 50, and 57–60.
Istraživanja su pokazala da su antidepresivi jednako učinkoviti u skupinama pacijenata kada se daju u usporedivim dozama. Budući da se ne može
predvidjeti koji će antidepresiv biti najučinkovitiji kod pojedinog bolesnika, početni izbor se donosi empirijski. Čimbenici koji često utječu na izbor
antidepresiva uključuju pacijentovu povijest odgovora na antidepresiv, povijest obiteljskog odgovora na antidepresiv, pacijentove istodobne
medicinske bolesti i lijekove, prisutne simptome (npr. nesanicu u odnosu na hipersomniju), mogućnost interakcije između lijekova, profil nuspojava ,
preferencijama pacijenata i troškovima lijekova. Iako je točna patofiziologija MDDa i dalje nedokučiva, kliničar sada može odabrati između više
,
odobrenih terapija lijekovima s različitim mehanizmima djelovanja (Tablice 853 i 854 .) 2–4 61 Izostanak odgovora na jednu klasu antidepresiva ili
jedan antidepresiv unutar klase ne predviđa neuspješan odgovor na drugu klasu ili drugi lijek unutar iste klase ( Slika 85 3 ). Približno 50% do 60%
pacijenata s MDDom popravlja se nakon akutne terapije lijekovima, u usporedbi s oko 30% do 40% kod kojih se stanje popravlja uz placebo. 3,62
TABLICA 854
Relativne potencije odnorepinefrin and Serotonin Reuptake Blockade and Selected Receptor Antagonism Profile of Antidepressants
Reuptake Antagonism M1 H1 α1
NE 5HT
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)
Citalopram 0 ++++ 0 + 0
Escitalopram 0 ++++ 0 0 0
Fluoxetine + ++++ 0 0 0
Fluvoxamine 0 ++++ 0 + 0
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)
Butler University
Citalopram 0 ++++ 0 + 0 Access Provided by:
Escitalopram 0 ++++ 0 0 0
Fluoxetine + ++++ 0 0 0
Fluvoxamine 0 ++++ 0 + 0
Paroxetine ++ ++++ + + 0
Sertraline 0 ++++ 0 0 0
Duloxetine +++ ++++ + 0 +
Levomilnacipran ++++ +++ + 0 0
Venlafaxine* and desvenlafaxine +++ ++++ + + 0
Tricyclic Antidepressants (TCAs)
Amitriptyline ++ ++++ ++++ ++++ +++
Desipramine ++++ ++ ++ ++ ++
Doxepin ++ ++ +++ ++++ ++
Imipramine ++ ++++ +++ +++ ++++
Nortriptyline ++++ ++ ++ ++ +
Mixed Serotonergic (Mixed 5HT)
Nefazodone 0 ++ 0 +++ +++
Trazodone 0 ++ 0 ++++ +++
Vilazodone 0 ++++ 0 + 0
Vortioxetine 0 ++++ 0 + 0
Bupropion† + 0 + 0 0
Serotonin and α 2 Receptor Antagonist
Mirtazapine 0 0 0 ++ ++
*Venlafaxine: primarily 5HT at lower doses, NE at higher doses, and DA at very high doses.
†Bupropion: also blocks dopamine reuptake.
M1, antimuskarinske/antiholinergične nuspojave; H1, antihistaminik, sedacija; α1 antiadrenergički, hipotenzija.
++++, visoko; +++, umjereno; ++, nizak; +, vrlo nisko; 0, odsutan ili nedovoljno proučen.
Podaci iz Referenca 2–4,50, i61.
Butler University
*Venlafaxine: primarily 5HT at lower doses, NE at higher doses, and DA at very high doses.
Access Provided by:
†Bupropion: also blocks dopamine reuptake.
M1, antimuskarinske/antiholinergične nuspojave; H1, antihistaminik, sedacija; α1 antiadrenergički, hipotenzija.
++++, visoko; +++, umjereno; ++, nizak; +, vrlo nisko; 0, odsutan ili nedovoljno proučen.
Podaci iz Referenca 2–4,50, i61.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
Učinkovitost SSRIa je bolja od placeba i usporediva s drugim klasama antidepresiva u liječenju bolesnika s velikom depresijom. 2,50 SSRI općenito se
biraju kao antidepresivi prve linije zbog njihove relativne sigurnosti u slučaju predoziranja i bolje podnošljivosti u odnosu na tradicionalne TCA i MAOI.
Odluka o tome koji SSRI koristiti unutar klase obično se temelji na nijansama svakog lijeka, kao što su razlike u profilu interakcije lijekova i
farmakokinetičkim (PK) parametrima (npr. poluživot). O ovim konceptima će se detaljnije raspravljati kasnije u ovom poglavlju. Ispitivanje STARD
pokazalo je da izostanak odgovora na jedan SSRI ne predviđa izostanak odgovora na alternativni SSRI, a nedavna metaanaliza nije pronašla razlike u
učinkovitosti među lijekovima.53,63
SSRI, kao što naziv implicira, imaju nizak afinitet za druge receptore uključujući α1 adrenergičke, histaminske (H1) i muskarinske (M1) receptore. S

obzirom na ovu farmakologiju, povezani su s nižim stopama ortostatske hipotenzije, sedacije, povećanja tjelesne težine i antikolinergičkih nuspojava u
,
usporedbi s TCA. 2–4 61 Najčešći štetni učinci ovisni o dozi primijećeni pri primjeni SSRI, koji su općenito blagi i ograničeni na 1 do 2 tjedna nakon
početka ili povećanja doze, su gastrointestinalni (GI) simptomi (npr. mučnina, povraćanje i proljev ), anksioznost i glavobolja. 64 I somnolencija i
nesanica zabilježene su kod svih SSRIa. 65Dodatno, SSRI mogu uzrokovati klinički relevantno oštećenje u sva tri stupnja ljudskog seksualnog
odgovora (uzbuđenje, libido, orgazam) 66 ; no važno je napomenuti da sama depresija može biti povezana sa seksualnom disfunkcijom. Sindrom
prekida ili ustezanja može se pojaviti ako se SSRI naglo prekine (pogledajte detalje u nastavku za SNRI). Gledajući specifične tvari unutar ove klase,
postoje neke značajne razlike u profilima nuspojava. Paroksetin ima jače antikolinergičko i antihistaminergičko djelovanje koje je povezano s
,
povećanom sedacijom i povećanjem tjelesne težine u usporedbi s drugim SSRI. 2–4 61 Godine 2011. FDA je objavila sigurnosnu najavu povezujući
citalopramna povećanje QT intervala ovisno o dozi, s preporučenim ograničenjima doze koja ovise o dobi. 67 Od tada postoje kontroverze u vezi s ovim
sigurnosnim upozorenjem i mogućim neželjenim posljedicama (npr. nedovoljno doziranje, prekid koji dovodi do recidiva). 67,68 Povećanje QT intervala
ovisno o dozi također može biti povezano s escitalopramom ; međutim, klinički značaj povećanja QT intervala je upitan s oba lijeka. 68
Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI)
Triciklički antidepresivi
Iako su TCA učinkoviti u liječenju MDDa, upotreba se znatno smanjila zbog dostupnosti jednako učinkovitih terapija koje se bolje podnose i mnogo su
sigurnije u slučaju predoziranja. Sve TCA pojačavaju aktivnost NE i 5HT blokirajući njihovu ponovnu pohranu. Međutim, snaga i selektivnost TCA za
inhibiciju ponovne pohrane NE i 5HT uvelike se razlikuju među ovim sredstvima (vidi tablicu 854 ). Nortriptilin se najčešće koristi i može se odabrati u
bolesnika s komorbidnim migrenskim glavoboljama, neuropatskom boli ili fibromialgijom.
TCA utječu na nekoliko neurotransmitera i proizvode širok raspon farmakoloških djelovanja, uključujući nekoliko neželjenih, ali očekivanih štetnih
učinaka. Najčešće nuspojave ovisne o dozi povezane su s blokadom kolinergičkih receptora (antiholinergički učinci) i uključuju suha usta, zatvor,
zamagljen vid, retenciju urina, vrtoglavicu i tahikardiju. U starijih bolesnika ili kod vrlo visokih doza može doći do poremećaja pamćenja ili delirija. 69
Iako se razvije određena tolerancija na ove nuspojave, oni mogu utjecati na pridržavanje bolesnika, osobito kod starijih osoba i onih koji primaju
dugotrajnu terapiju održavanja. Dodatni štetni učinci koji smanjuju pridržavanje TCA uključuju debljanje i seksualnu disfunkciju. 69
Ortostatska hipotenzija je uobičajena, o dozi povezana i potencijalno problematična nuspojava koja se pripisuje afinitetu TCA za α1 adrenergičke

receptore. 61 U bolesnika s infarktom miokarda u anamnezi, TCA treba izbjegavati zbog rizika od teških aritmija (produljenje QTc, torsades de pointes)
za koje se smatra da su povezani s njihovim antiaritmijskim učincima klase IA. 70 Osim toga, TCA mogu uzrokovati kašnjenje srčanog provođenja, mogu
izazvati srčani blok kod pacijenata s već postojećim poremećajem provođenja, a predoziranje je povezano s teškim aritmijama. 69 FDA je u prosincu
2009. objavila upozorenje da desipraminpodaci o propisivanju će se promijeniti kako bi odražavali povećani rizik od smrti kod pacijenata koji primaju
dezipramin i koji imaju obiteljsku povijest iznenadne srčane smrti, srčanih aritmija i poremećaja srčanog provođenja. Više o ovoj reakciji može se
pronaći na MedWatch web stranici FDAe. Stoga je potreban oprez pri propisivanju ovih lijekova, osobito u višim dozama, bolesnicima s klinički
značajnom srčanom bolešću i bolesnicima s obiteljskom poviješću srčanog događaja.
Ortostatska hipotenzija je uobičajena, o dozi povezana i potencijalno problematična nuspojava koja se pripisuje afinitetu TCA za α1 adrenergičke

Butler University
61
receptore. U bolesnika s infarktom miokarda u anamnezi, TCA treba izbjegavati zbog rizika od teških aritmija (produljenje QTc, torsades de pointes)
Access Provided by:
za koje se smatra da su povezani s njihovim antiaritmijskim učincima klase IA. 70 Osim toga, TCA mogu uzrokovati kašnjenje srčanog provođenja, mogu
izazvati srčani blok kod pacijenata s već postojećim poremećajem provođenja, a predoziranje je povezano s teškim aritmijama. 69 FDA je u prosincu
2009. objavila upozorenje da desipraminpodaci o propisivanju će se promijeniti kako bi odražavali povećani rizik od smrti kod pacijenata koji primaju
dezipramin i koji imaju obiteljsku povijest iznenadne srčane smrti, srčanih aritmija i poremećaja srčanog provođenja. Više o ovoj reakciji može se
pronaći na MedWatch web stranici FDAe. Stoga je potreban oprez pri propisivanju ovih lijekova, osobito u višim dozama, bolesnicima s klinički
značajnom srčanom bolešću i bolesnicima s obiteljskom poviješću srčanog događaja.
SNRI novije generacije
Venlafaksin i njegov primarni aktivni metabolit, desvenlafaksin , inhibiraju ponovnu pohranu 5HT pri niskim dozama i ponovnu pohranu NE pri višim
dozama, dok duloksetin jednako inhibira i inhibiciju ponovne pohrane 5HT i NE u svim dozama. Ova razlika u vezivanju za receptore nije povezana sa
značajnim razlikama u djelotvornosti. Neke studije sugeriraju da bi SNRI mogli biti povezani s višim stopama odgovora i remisije od drugih
antidepresiva; međutim, većina tih studija uključivala je venlafaksin , a ne podržavaju sve studije ovaj zaključak. 63 Smjernice BAPa raspravljaju o
mogućnosti male prednosti u djelotvornosti (tj. manji broj potreban za liječenje; NNT) za venlafaksin (kao iescitalopram i sertralin ) u usporedbi s
drugim antidepresivima. 3
Najnoviji SNRI koji je FDA odobrila za MDD je levomilnacipran . Ovo je formulacija milnaciprana s jednim izomerom s produljenim oslobađanjem koju
je FDA odobrila samo za liječenje fibromialgije. Prerano je odrediti njegovo mjesto u terapiji MDDa; međutim, farmakološki mehanizam koji ga čini
relativno jedinstvenim među SNRIima je veća moć inhibicije ponovnog preuzimanja NE u usporedbi s ponovnim unosom 5HT. 61,71
Jedan selektivni inhibitor ponovne pohrane NE, reboksetin, ispitan je za MDD i nije ga odobrila FDA zbog nuspojava i nedostatka učinkovitosti.
Najčešće prijavljene nuspojave SNRIa, slične onima SSRIa, mogu biti povezane s dozom i uključuju mučninu, seksualnu disfunkciju i aktivaciju. 2–4
Hiperhidroza je česta nuspojava koja se prvenstveno javlja kod SNRIa. Povećanja krvnog tlaka povezana s dozom zabilježena su češće s venlafaksinom
i levomilnacipranom , ali se mogu pojaviti i s duloksetinom i desvenlafaksinom. 2Krvni tlak treba pratiti na početku i redovito tijekom terapije, osobito
nakon povećanja doze. Sindrom prekida ili ustezanja koji se može pojaviti kada se liječenje prekine, čini se da je teži kod SNRI nego kod SSRI.
Uobičajeni simptomi ustezanja uključuju glavobolju, umor, znojenje, mišićnokoštanu bol, glavobolju, osjećaje električnog udara i tjeskobu. Iako
polagano smanjenje uzimanja lijeka može pomoći u smanjenju rizika od sindroma ustezanja, ono ga možda neće u potpunosti spriječiti. 51 Duloksetin
je također povezan s idiosinkratskom hepatotoksičnošću (1 na 100 000 slučajeva izloženosti) s povišenjem enzima više od tri puta iznad gornje granice
normale u 1% pacijenata, ali ne nosi upozorenje crne kutije povezano s nefazodonom. 72
M j ešoviti serotonergički lijekovi (mješoviti 5HT)
Trazodon i nefazodon imaju dvostruko djelovanje na serotonergičke neurone, djelujući i kao postsinaptički 5HT2 i kao presinaptički
antagonisti
inhibitori ponovne pohrane 5HT. Oni također mogu poboljšati neurotransmisiju posredovanu 5HT 61 Trazodon blokira α1 adrenergičke i

1A .
histaminergičke receptore što dovodi do pojačanih nuspojava (npr. vrtoglavica i sedacija) koje ograničavaju njegovu upotrebu kao antidepresiva.
Nedavno je FDA odobrila dugotrajniji pripravak trazodona s produljenim otpuštanjem. Međutim, uporaba ostaje ograničena zbog visokih stopa
vrtoglavice i somnolencije usporedivih s proizvodom s trenutačnim otpuštanjem. 57,73 Primjena nefazodonaopao nakon što su se u kasnim 1990ima
počela pojavljivati izvješća o toksičnosti za jetru. Označavanje nefazodona koje je odobrila FDA uključuje upozorenje crne kutije koje opisuje rijetke
slučajeve zatajenja jetre (1 slučaj na 300 000 godina liječenja) i oštećenja jetre (29 slučajeva na 100 000 godina liječenja). 72 Trazodon i nefazodon
učinkoviti su agensi u liječenju velike depresije; međutim, oba nose rizike koji ograničavaju njihovu korisnost. Generički trazodon s trenutačnim
oslobađanjem često se koristi kao dodatak (u malim dozama) s drugim antidepresivima za liječenje nesanice povezane s MDDom. 65
Vilazodon i vortioksetin kombinacija su SSRI i djelomičnih agonista presinaptičkih receptora 5HT odobrenih za liječenje MDDa. 71 Djelomični
1A
agonizam presinaptičkog 5HT prethodno je istraživan kao mehanizam povećanja za SSRI s pindololom , koji ima preferirani antagonizam na
1A
presinaptičkom 5HT receptoru. 74 Primarna nuspojava koja ograničava dozu ova dva novija lijeka je mučnina. Vortioksetin ima dodatne mehanizme
1A
antagonizma 5HT3 za se predlaže da donekle ublaži mučninu. Dodatno, vortioksetin je djelomični agonist 5HT , i antagonist na 5 i 5HT7

koje 1B HT1D
. 60 Preliminarni podaci podržavaju nedostatak kognitivnih nuspojava i potencijal za poboljšanje kognitivnih simptoma s vortioksetinom u
receptorima
bolesnika s MDDom koji je povezan s antagonizmom 5 receptora.
HT7
Trazodon i nefazodon imaju minimalne antikolinergičke učinke i relativno manje nuspojava agonista 5HT (npr. seksualna disfunkcija), ali mogu
uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Sedacija, kognitivno usporavanje i vrtoglavica najčešće su nuspojave koje ograničavaju dozu povezane s
presinaptičkom 5HT receptoru. 74 Primarna nuspojava koja ograničava dozu ova dva novija lijeka je mučnina. Vortioksetin ima dodatne mehanizme
Butler University
1A
Access Provided by:
antagonizma 5HT3 za se predlaže da donekle ublaži mučninu. Dodatno, vortioksetin je djelomični agonist 5HT , i antagonist na 5 i 5HT7
koje 1B HT1D
. 60 Preliminarni podaci podržavaju nedostatak kognitivnih nuspojava i potencijal za poboljšanje kognitivnih simptoma s vortioksetinom u
receptorima
bolesnika s MDDom koji je povezan s antagonizmom 5 receptora.
HT7
Trazodon i nefazodon imaju minimalne antikolinergičke učinke i relativno manje nuspojava agonista 5HT (npr. seksualna disfunkcija), ali mogu
uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Sedacija, kognitivno usporavanje i vrtoglavica najčešće su nuspojave koje ograničavaju dozu povezane s
trazodonom , iako je doza koja se koristi za liječenje depresije znatno viša od doze koja se često koristi za liječenje nesanice. 73 Uobičajene nuspojave
povezane s nefazodonom uključuju ošamućenost, vrtoglavicu, ortostatsku hipotenziju i somnolenciju. Zbog prethodno razmatranog potencijala
oštećenja jetre povezanog s nefazodonomprimjene, liječenje se ne smije započeti u osoba s aktivnom bolešću jetre ili s povišenim početnim
vrijednostima serumskih transaminaza. Rijetka, ali potencijalno ozbiljna nuspojava trazodona je prijapizam, koji se javlja u otprilike 1 od 6000 muških
pacijenata. Neki slučajevi zahtijevaju kiruršku intervenciju (1 od 23 000), a može doći do trajne impotencije. 75 Nije bilo izvješća o prijapizmu
povezanom s uporabom nefazodona kod muškaraca, ali postoji objavljeno izvješće o slučaju klitoralnog prijapizma izazvanog nefazodonom. 75
Vilazodon i vortioksetin povezani su sa značajnim gastrointestinalnim nuspojavama povezanim s dozom (npr. proljev i mučnina), vrtoglavicom,
nesanicom i smanjenim libidom (osobito među muškarcima) u usporedbi s placebom. 71 Čini se da su stope seksualne disfunkcije niže nego kod SSRI
a; međutim, u nekim ispitivanjima usporedni lijekovi za koje se zna da uzrokuju seksualnu disfunkciju (npr. duloksetin ) također su imali niže stope
seksualne disfunkcije. 60,71
Inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina (NDRI)
Bupropion nema značajan učinak na ponovnu pohranu 5HT, ali inhibira ponovnu pohranu i NE i DA što ga čini jednim od najaktivnijih antidepresiva.
61 Ova aktivacija može biti osobito korisna kod smanjene motivacije, niske energije i umora (česti simptomi kod starijih pacijenata). Također je
odobren od strane FDA za prestanak pušenja.
Nuspojave povezane s bupropionom uključuju mučninu, povraćanje, tremor, nesanicu i suha usta. Čini se da je pojava napadaja u bolesnika koji
uzimaju bupropion snažno povezana s dozom i može biti povećana predisponirajućim čimbenicima kao što su anamneza prethodnih napadaja,
ozbiljno odvikavanje od alkohola , trauma glave ili tumor CNSa. Uz to, uporaba bupropiona je kontraindicirana u bolesnika s poremećajima prehrane
kao što su bulimija i anoreksija, jer su ti pacijenti skloni abnormalnostima elektrolita i stoga imaju veći rizik od napadaja. Pri dnevnim dozama od 450
mg (najveća doza koju je odobrila FDA) ili manje, incidencija napadaja je 0,4%, što je slično prijavljenim stopama za klomipramin ,dezipramin i
citalopram. 76 Bupropion je povezan s minimalnom seksualnom disfunkcijom u usporedbi sa SSRIima i može zapravo poboljšati seksualnu
disfunkciju izazvanu SSRIom kada se koristi kao pomoćno liječenje. 77
Antagonisti serotonina i α2 adrenergičkih receptora

Mirtazapin pojačava središnju noradrenergičku i serotoninergičku aktivnost kroz antagonizam središnjih presinaptičkih α adrenergičkih
2
autoreceptora i heteroreceptora. 78 Nadalje, antagonizira postsinaptičke 5HT i 5HT receptore kao i histaminske receptore. Antagonizam 5HT i 5

2 3 2
HT receptora povezan je s nižom anksioznošću, odnosno GI nuspojavama.
3
Najčešće nuspojave mirtazapina su somnolencija, debljanje, suha usta i zatvor. Određene nuspojave povezane s mirtazapinom (npr. somnolencija i
posebno debljanje) vjerojatno su posljedica relativno jakih antihistaminergičkih svojstava mirtazapina . 65 Porast tjelesne težine povezan s
mirtazapinom nakon 6 do 8 tjedana je u rasponu od 0,8 do 3 kg. 77 Budući da mirtazapin praktički ne uzrokuje mučninu, dio povećanja tjelesne težine
može biti posljedica poboljšanog apetita jer je gubitak apetita čest kod depresije. Mirtazapin je još jedan agens povezan s minimalnom seksualnom
disfunkcijom.
Inhibitori monoaminooksidaze
MAOI povećavaju koncentracije NE, 5HT i DA unutar neuronske sinapse putem inhibicije MAO enzima. Slično TCAima, kronična terapija uzrokuje
promjene u osjetljivosti receptora (tj. smanjenje βadrenergičkih, αadrenergičkih i serotonergičkih receptora). 79 MAOI izokarboksazid , fenelzin i
tranilcipromin su neselektivni inhibitori MAOA i MAOB. FDA je odobrila selegilinski transdermalni flaster za liječenje MDDa koji omogućuje inhibiciju
MAOA i MAOB u mozgu, ali ima smanjene učinke na MAOA u crijevima. 80
Najčešći štetni učinak oralnih MAOI je posturalna hipotenzija; vjerojatnije je da će se to dogoditi s fenelzinom i može se minimizirati podijeljenim
dozama. Druge uobičajene nuspojave uključuju povećanje tjelesne težine i seksualne nuspojave (npr. smanjeni libido i anorgazmija). 2 Fenelzin ima
blage do umjerene sedativne učinke, dok tranilcipromin i selegilin mogu imati stimulirajući učinak i izazvati nesanicu zbog metabolita sličnih
Inhibitori monoaminooksidaze
Butler University
MAOI povećavaju koncentracije NE, 5HT i DA unutar neuronske sinapse putem inhibicije MAO enzima. Slično TCAima, kronična terapija uzrokuje
Access Provided by:
promjene u osjetljivosti receptora (tj. smanjenje βadrenergičkih, αadrenergičkih i serotonergičkih receptora). 79 MAOI izokarboksazid , fenelzin i
tranilcipromin su neselektivni inhibitori MAOA i MAOB. FDA je odobrila selegilinski transdermalni flaster za liječenje MDDa koji omogućuje inhibiciju
MAOA i MAOB u mozgu, ali ima smanjene učinke na MAOA u crijevima. 80
Najčešći štetni učinak oralnih MAOI je posturalna hipotenzija; vjerojatnije je da će se to dogoditi s fenelzinom i može se minimizirati podijeljenim
dozama. Druge uobičajene nuspojave uključuju povećanje tjelesne težine i seksualne nuspojave (npr. smanjeni libido i anorgazmija). 2 Fenelzin ima
blage do umjerene sedativne učinke, dok tranilcipromin i selegilin mogu imati stimulirajući učinak i izazvati nesanicu zbog metabolita sličnih
amfetaminu. 59
Hipertenzivna kriza, koja je potencijalno ozbiljna i po život opasna, ali rijetka nuspojava, može se pojaviti kada se MAOI uzimaju istodobno s
određenom hranom, osobito onom s visokim sadržajem tiramina. Tiramin se obično metabolizira pomoću MAOA u crijevima i ne apsorbira se u
sustavnu cirkulaciju gdje djeluje kao snažan vazokonstriktor. Oralni MAOI blokiraju crijevni MAOA što dovodi do apsorpcije tiramina. Kod pacijenata
na MAOI deset miligrama tiramina može izazvati izraženu hipertenziju i jaku glavobolju, a 25 mg može dovesti do hipertenzivne krize, dok prosječna
odrasla osoba može tolerirati više od 500 mg tiramina bez značajnijeg utjecaja na krvni tlak. 59,81Simptomi hipertenzivne krize uključuju zatiljnu
glavobolju, ukočen vrat, mučninu, povraćanje, znojenje i naglo povišen krvni tlak koji može kulminirati cerebrovaskularnim inzultom i smrću. Za
pojedinosti o liječenju hipertenzivnih hitnih stanja, čitatelj se upućuje na Poglavlje 30 , “Hipertenzija”. Hipertenzivna kriza ili serotoninski sindrom
mogu se pojaviti kada se MAOI uzimaju zajedno s lijekovima koji povećavaju norepinefrin (npr. dekongestivi, SNRI) ili serotonin (npr. antidepresivi
osim MAOI). Stoga je iznimno važna edukacija pacijenata koji uzimaju MAOI o ograničenjima u prehrani i lijekovima. Primjeri hrane i lijekova s
potencijalno visokim sadržajem tiramina koje treba izbjegavati ili koristiti s oprezom navedeni su u Tablici 855. 59,81
TABLICA 855
Ograničenja u prehrani i lijekovima za pacijente koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze*
Hrana koju treba u potpunosti izbjegavati Približan sadržaj tiramina (mg) po unci
Odležani sirevi (npr. cheddar, blue, švicarski, camembert) 2545 (prikaz, ostalo).
Pileća jetra 60
Suho odležano meso (npr. mortadela, salama, pršut) 245 (prikaz, stručni).
Fava grah Nepoznato
Kim Chee Nepoznato
crno vino Varijabilna
Kiseli kupus 13
Dimljena ili ukiseljena riba (npr. loks, kavijar, ukiseljena haringa) 080 (prikaz, stručni).
Ja sam vrba, ja sam kvasac, miso Varira
Toči pivo 2040 (prikaz, stručni).
Ekstrakt kvasca 260 (prikaz, stručni).
Hrana koju treba jesti umjereno
Američki sir, parmezan sir <2
Limenke, filtrirano pivo <2 per 12 oz (355 mL)
Havarti, brie Thought to be low
Feferoni <2
Pizza (large commercial chains generally safe; avoid gourmet with aged cheeses and meats) 2 slices
White wine <1 per 4 oz (120 mL)
Foods Without Restrictions
Fresh dairy products (cottage cheese, cream cheese, fresh milk, ice cream, ricotta, sour cream, yogurt)
Fresh meats (including fresh sausage)
Processed meats (eg, lunch meat, hot dogs, ham)
Spirits (eg, bourbon, gin, rum, vodka)
Yeast bread products
Medications to Avoid Completely
osim MAOI). Stoga je iznimno važna edukacija pacijenata koji uzimaju MAOI o ograničenjima u prehrani i lijekovima. Primjeri hrane i lijekova s
potencijalno visokim sadržajem tiramina koje treba izbjegavati ili koristiti s oprezom navedeni su u Tablici 855. 59,81 Butler University
Access Provided by:
TABLICA 855
Ograničenja u prehrani i lijekovima za pacijente koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze*
Hrana koju treba u potpunosti izbjegavati Približan sadržaj tiramina (mg) po unci
Odležani sirevi (npr. cheddar, blue, švicarski, camembert) 2545 (prikaz, ostalo).
Pileća jetra 60
Suho odležano meso (npr. mortadela, salama, pršut) 245 (prikaz, stručni).
Fava grah Nepoznato
Kim Chee Nepoznato
crno vino Varijabilna
Kiseli kupus 13
Dimljena ili ukiseljena riba (npr. loks, kavijar, ukiseljena haringa) 080 (prikaz, stručni).
Ja sam vrba, ja sam kvasac, miso Varira
Toči pivo 2040 (prikaz, stručni).
Ekstrakt kvasca 260 (prikaz, stručni).
Hrana koju treba jesti umjereno
Američki sir, parmezan sir <2
Limenke, filtrirano pivo <2 per 12 oz (355 mL)
Havarti, brie Thought to be low
Feferoni <2
Pizza (large commercial chains generally safe; avoid gourmet with aged cheeses and meats) 2 slices
White wine <1 per 4 oz (120 mL)
Foods Without Restrictions
Fresh dairy products (cottage cheese, cream cheese, fresh milk, ice cream, ricotta, sour cream, yogurt)
Fresh meats (including fresh sausage)
Processed meats (eg, lunch meat, hot dogs, ham)
Spirits (eg, bourbon, gin, rum, vodka)
Yeast bread products
Medications to Avoid Completely
Antidepressants* Dopamine Methylphenidate

Amphetamines Ephedrine Reserpine
Appetite suppressants Epinephrine Sympathomimetics
Asthma inhalants Guanethidine Tryptophan
Buspirone Levodopa
Carbamazepine Local anesthetics†
Decongestants Meperidine
Dextromethorphan Methyldopa
*
Tricikličke antidepresive mogu koristiti s oprezom od strane iskusnih kliničara u populaciji otpornoj na liječenje.
†
Oni koji sadrže simpatomimetičke vazokonstriktore.
Podaci iz Referenca 59i81.
Antipsihotici druge generacije
Butler University
*
Tricikličke antidepresive mogu koristiti s oprezom od strane iskusnih kliničara u populaciji otpornoj na liječenje. Access Provided by:
†
Oni koji sadrže simpatomimetičke vazokonstriktore.
Podaci iz Referenca 59i81.
Antipsihotici druge generacije
Antipsihotici druge generacije aripiprazol , brekspiprazol i kvetiapin odobreni su od FDA za pojačavanje liječenja antidepresivima. Osim toga,
proučavani su kariprazin , olanzapin i risperidon i preporučuju se u nekim smjernicama za liječenje refraktornih simptoma. 3,4 Specifični mehanizmi za
ove lijekove u MDDu nisu u potpunosti shvaćeni, ali se smatra da uključuju modulaciju aktivnosti 5HT i DA budući da imaju varijabilnu aktivnost na 5
HT , 5HT , D i D receptora. 57,58Važno je napomenuti da iako ti lijekovi mogu biti korisni u liječenju depresije, oni su povezani s rizikom od
1A 2A 2 3
metaboličkih komplikacija i poremećaja kretanja. Kao što je detaljno objašnjeno u poglavlju 84 , "Shizofrenija", pacijenti koji uzimaju antipsihotike
druge generacije moraju imati osnovno i naknadno praćenje metaboličkih parametara (tjelesna težina, glukoza, lipidi, krvni tlak) zbog rizika od
metaboličkog sindroma. Dodatno, u bolesnika treba procijeniti ekstrapiramidalne simptome koji se javljaju u liječenju (npr. parkinsonizam, akatizija,
distonija). Za više detalja pogledajte Poglavlje 84 .
SLIKA 853
Predloženi algoritam za liječenje nekompliciranog MDDa. (SSRI, selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina.) Napomena: i smjernice British
Association of Pharmacology (BAP) i ispitivanje STAR*D sugeriraju da su strategije promjene i povećanja potkrijepljene jačim dokazima u usporedbi s
povećanjem doze (među osobama koje slabo reagiraju na antidepresive).
Novi/istraživački agenti s novim mehanizmima
Posljednjih godina lijekovi s novim mehanizmima prešli su s istraživanja dokaza koncepta na formalna klinička ispitivanja i, u nekim slučajevima,
odobrenje FDA. Kao što je gore spomenuto, iako ovi agensi ne mijenjaju izravno aktivnost monoamina, oni vjerojatno mijenjaju aktivnost monoamina
kao sekundarni učinak.
Ketamin je stariji anestetik koji se od nedavno koristi za liječenje depresije. Ketamin modulira aktivnost glutamata putem antagonizma
ekstrasinaptičkog N metil D aspartat (NMDA) receptora za koji se smatra da povećava aktivnost sinaptičkog glutamata što rezultira povećanom
aktivnošću BDNFa i sinaptogenezom. 28 Iako nije odobren od strane FDA za MDD, ketamin je pokazao brze antidepresivne učinke u subanestetičkim
intravenskim dozama (0,5 mg/kg) za liječenje refraktornog MDDa u više studija. 17 Esketamin je jedini s izomer ketamina koji ima veći afinitet za NMDA
receptor nego rizomer. 82 FDA je 2019. godine odobrila intranazalnu formulaciju za depresiju otpornu na liječenje. Intranazalna formulacija prevladat
će neke prepreke povezane s intravenskom upotrebom ketamina , ali će imati vlastite logističke prepreke. Intranazalni esketamin zahtijeva nadziranu,
samostalnu primjenu u klinici s dva do šest intranazalnih sprejeva po sesiji i zahtijeva 2 sata promatranja u klinici nakon primjene. U ispitivanjima,
odobrenje FDA. Kao što je gore spomenuto, iako ovi agensi ne mijenjaju izravno aktivnost monoamina, oni vjerojatno mijenjaju aktivnost monoamina
Butler University
kao sekundarni učinak.
Access Provided by:
Ketamin je stariji anestetik koji se od nedavno koristi za liječenje depresije. Ketamin modulira aktivnost glutamata putem antagonizma
ekstrasinaptičkog N metil D aspartat (NMDA) receptora za koji se smatra da povećava aktivnost sinaptičkog glutamata što rezultira povećanom
aktivnošću BDNFa i sinaptogenezom. 28 Iako nije odobren od strane FDA za MDD, ketamin je pokazao brze antidepresivne učinke u subanestetičkim
intravenskim dozama (0,5 mg/kg) za liječenje refraktornog MDDa u više studija. 17 Esketamin je jedini s izomer ketamina koji ima veći afinitet za NMDA
receptor nego rizomer. 82 FDA je 2019. godine odobrila intranazalnu formulaciju za depresiju otpornu na liječenje. Intranazalna formulacija prevladat
će neke prepreke povezane s intravenskom upotrebom ketamina , ali će imati vlastite logističke prepreke. Intranazalni esketamin zahtijeva nadziranu,
samostalnu primjenu u klinici s dva do šest intranazalnih sprejeva po sesiji i zahtijeva 2 sata promatranja u klinici nakon primjene. U ispitivanjima,
pacijenti su primali doze dva puta tjedno tijekom 4 tjedna, a nakon toga promjenjive doze. 83 Sveukupno i ketamin i esketaminčini se da se relativno
dobro podnose u dozama korištenim u kliničkim ispitivanjima; međutim, prolazni psihotomimetički/disocijativni učinci i povišenje krvnog tlaka (1020
mm Hg) javljali su se u višim stopama nego kod placeba s oba lijeka. 17,83
Na temelju istraživanja koja su uključivala endogene razine alopregnanolona i depresiju, posebno promjene u trudnoći i nakon poroda, razvijen je i
ispitan breksanolon (egzogeni alopregnanolon) za liječenje postporođajne depresije. Ovaj je proizvod odobrila FDA za indikaciju postporođajne
depresije 2019. Primjena uključuje 60satnu postupnu dozu, intravenoznu infuziju. Metabolizam prvog prolaza onemogućuje oralnu primjenu. Smatra
se da breksanolon ima antidepresivni učinak alosteričnom modulacijom GABA receptora, što može povećati prijenos 5HT i NE. 22,84
A
Najčešće nuspojave u ispitivanjima breksanolona bile su glavobolja, vrtoglavica i somnolencija. U do 4% bolesnika infuzija je prekinuta zbog
pretjerane sedacije ili gubitka svijesti. 84 Ima obvezni program za procjenu rizika i strategije ublažavanja (REMS) s elementima za osiguranje sigurne
uporabe (ETASU).
Dodatni neželjeni događaji
Serotoninski sindrom (SS)
Svaki antidepresiv koji povećava serotonergičku neurotransmisiju može se povezati sa SSom, posebno u situacijama u kojima interakcija lijekova
povećava serotonergičko djelovanje. Tipični trijas simptoma koji se vide kod SSa uključuje promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost i
neuromuskularne abnormalnosti (npr. hiperrefleksiju, mioklonus); međutim, SS je identificiran u slučajevima bez sva tri ova simptoma. Stoga su
predloženi alternativni pristupi dobro prihvaćenoj SS trijadi. Na primjer, predloženo je da je prisutnost bilo koje od sljedećih skupina simptoma visoko
dijagnostička za SS: (a) tremor + hiperrefleksija, (b) spontani klonus, (c) mišićna rigidnost + temperatura veća od 38°C (100,4 °F) + očni klonus ili
inducibilni klonus, (d) očni klonus + agitacija ili dijaforeza,i (e) inducibilni klonus + agitacija ili dijaforeza.85 Budući da je serotoninski sindrom
primarno dijagnoza isključenja, moraju se isključiti drugi uzroci simptoma uključujući neuroleptički maligni sindrom, antikolinergičku toksičnost i
malignu hipertermiju, s posebnom pažnjom koju treba obratiti na specifične lijekove koje pacijenti uzimaju, budući da i to može dovesti do
diferencijacije dijagnoza. Bez obzira na to, potrebna je hitna liječnička pomoć za svakog pacijenta za kojeg se sumnja da ima SS sindrom, budući da je
kamen temeljac liječenja opća medicinska njega (prekid uzimanja svih potencijalno uzročnika i održavanje hidracije).
Farmakokinetika i farmakodinamika antidepresiva
Farmakokinetika antidepresiva sažeta je u tablici 856 . 57,58,71,86 Raznolikost SSRIa očita je ne samo u njihovim kemijskim strukturama, već iu njihovim
PK profilima jer se jedinstveni PK atributi svakog SSRIa mogu koristiti za usmjeravanje liječenja. Na primjer, dug poluživot fluoksetina i njegovog
aktivnog metabolita norfluoksetina može biti koristan u slučajevima djelomičnog nepridržavanja (npr. propuštene doze). Suprotno tome, prije
kombiniranja drugog lijeka s fluoksetinom , fluvoksaminom ili paroksetinom potrebno je pratiti interakcije između lijekova . SSRI se opsežno
distribuiraju u tkiva, a svi, uz moguću iznimku citalopramai sertralina , mogu imati nelinearni obrazac akumulacije lijeka s dugotrajnom primjenom. 87
Stoga se odnos između doze i uočenog učinka (npr. nuspojave) može promijeniti tijekom vremena za nelinearne SSRI, i to treba uzeti u obzir tijekom
liječenja.
TABLICA 856
Farmakokinetička svojstva antidepresiva
Generički naziv Eliminacijski poluživot* Vezanje za proteine plazme (%) Klinički važni metaboliti
Citalopram 33 sata 80 Nijedan Page 25 / 54
Escitalopram 2732 sata 56 Nijedan
Farmakokinetička svojstva antidepresiva
Butler University
Access Provided by:
Generički naziv Eliminacijski poluživot* Vezanje za proteine plazme (%) Klinički važni metaboliti
Citalopram 33 sata 80 Nijedan
Escitalopram 2732 sata 56 Nijedan
Fluoksetin 46 dana† 94 Norfluoksetin‡
Fluvoksamin 1526 sati 77 Nijedan
paroksetin 2431 sat 95 Nijedan
Sertralin 27 sati 99§ Nijedan
Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI)
Desvenlafaksin 11 sati 30 Nijedan
duloksetin 12 hours 90 None
Levomilnacipran 12 hours 22 None
Venlafaxine 5 hours 2730 ODesmethylvenlafaxine
TCAs
Amitriptyline 946 hours 9097 Nortriptyline
Desipramine 1146 hours 7392 2Hydroxydesipramine
Doxepin 836 hours 6882 Desmethyldoxepin
Imipramine 634 hours 6396 Desipramine
Nortriptyline 1688 hours 8795 10Hydroxynortriptyline
Mixed Serotonergic (Mixed 5HT)
Nefazodone 24 hours 99 metaChlorophenylpiperazine
Trazodone 611 hours 92 metaChlorophenylpiperazine
Vilazodone 25 hours >95
Vortioxetine 66 hours 98
Norepinephrine/Dopamine Reuptake Inhibitor (NDRI)
Bupropion 1021 hours 8288 Hydroxybupropion
Threohydrobupropion
Erythrohydrobupropion
Serotonin and α2 Adrenergic Antagonists
Mirtazapine 2040 hours 85 None

Butler University
Bupropion 1021 hours 8288 Hydroxybupropion
Access Provided by:
Threohydrobupropion
Erythrohydrobupropion
Serotonin and α2 Adrenergic Antagonists
Mirtazapine 2040 hours 85 None
*Biologic halflife in slowest phase of elimination.
†Four to 6 days with chronic dosing; norfluoxetine, 416 days.
‡Take with food to increase area under the curve concentrations by greater than 60%.
§Increases 30%40% when taken with food.
Data from References 57, 58, 71, and 86.
Bioraspoloživost je niska (30%70%) za većinu TCA kao rezultat metabolizma prvog prolaza, što pokazuje velike interindividualne varijacije. 88 TCA
imaju veliki volumen distribucije i koncentriraju se u mozgu i srčanom tkivu laboratorijskih životinja. Oni su opsežno i snažno vezani za albumin
plazme , eritrocite, α1 kiseli glikoprotein i lipoprotein. 88 Glavni metabolički putovi su demetilacija, aromatska i alifatska hidroksilacija i konjugacija

glukuronida, iako je opisan enterohepatički ciklus. 88Normalno, PK TCA je linearna unutar uobičajenog raspona doziranja; međutim, poluvrijeme
eliminacije mogu uvelike varirati među pojedinim pacijentima, što može biti povezano s farmakogenomskom varijabilnošću, prvenstveno unutar
CYP2D6 i CYP2C19. 88
Venlafaksin se metabolizira u aktivni metabolit, O dezmetilvenlafaksin, koji pridonosi ukupnom farmakološkom učinku, 89 a FDA ga je također
odobrila kao antidepresiv ( desvenlafaksin ). Kao što se moglo očekivati, različite formulacije venlafaksina s različitim farmakokinetičkim profilima
imaju različite profile nuspojava. Na primjer, formulacija venlafaksina s produljenim oslobađanjem povezana je s višim stopama seksualne disfunkcije
među muškarcima (37%) u usporedbi s formulacijom s trenutnim oslobađanjem (6%); međutim, ovo otkriće nije ponovljeno. 89 Bupropion se
metabolizira u više aktivnih metabolita ( Tablica 856) i trenutno postoje tri formulacije bupropion hidroklorida (trenutačno oslobađanje, produženo
oslobađanje i produljeno oslobađanje), koje su ekvivalentne na osnovi ukupne dnevne doze, kao i formulacija bupropion hidrobromida koja se može
pretvoriti u ekvivalentne doze hidroklorida. 57,90 Vršne koncentracije bupropiona u plazmi niže su za formulaciju bupropiona s produljenim
otpuštanjem i vjeruje se da to može pridonijeti nižem riziku od napadaja. 90 Godine 2012. FDA je izdala sigurnosno upozorenje navodeći da neki
generički bupropionFormulacije s produljenim otpuštanjem od 300 mg nisu bile bioekvivalentne proizvodu robne marke. Godine 2013. potvrdili su da
su svi osim jednog proizvođača dokazali bioekvivalentnost proizvodu robne marke, što je navedeno u Narančastoj knjizi FDA: Odobreni lijekovi s
procjenom terapijske ekvivalencije. Razumno je preporučiti pacijentima da svaki put ispune recepte s proizvodom istog proizvođača umjesto da se
mijenjaju između proizvođača. 91 Mirtazapin se biotransformira u nekoliko metabolita 92,93 ; međutim, primarno se eliminira nepromijenjen urinom
(eliminacija putem bubrega). Metaboliti mirtazapina prisutni su u tako niskim koncentracijama u plazmi da minimalno doprinose ukupnom
farmakološkom profilu.Levomilnacipran se primarno metabolizira preko CYPA4 uz bubrežnu eliminaciju preko 50% doze. 57,58
Breksanolon se podvrgava opsežnom metabolizmu prvog prolaza i dostupan je samo u intravenskoj formulaciji. 94 Ketamin se podvrgava opsežnom
metabolizmu prvog prolaska i ima poluvrijeme eliminacije od približno 2 sata. 57
Treba napomenuti važnu razliku između oralnog selegilina (odobrenog od strane FDA samo za Parkinsonovu bolest) i transdermalnog selegilina .
Oralni selegilin podvrgava se opsežnom metabolizmu prvog prolaza što rezultira bioraspoloživošću od 4% naspram 73% za transdermalnu
formulaciju. 80 Pri niskim koncentracijama u središnjem živčanom sustavu postignutim oralnom formulacijom, selegilin selektivno inhibira MAOB što
rezultira povišenim razinama DA (stoga, upotreba za Parkinsonovu bolest). Neselektivna inhibicija i MAOA (što rezultira povećanim razinama NE i 5HT)
i MAOB, za koji se smatra da je važan za postizanje antidepresivnog učinka, događa se pri višim koncentracijama središnjeg živčanog sustava koje se
postižu samo transdermalnim pripravkom. 80
Promijenjena farmakokinetika antidepresiva
Antidepresivi mogu imati značajno promijenjenu farmakokinetiku (PK) u bolesnika s bolešću jetre ili bubrega; međutim, podaci koji se odnose na
promijenjene farmakokinetičke parametre često su izvedeni iz malih studija s jednom dozom. Promjene se varijabilno bilježe kao smanjeni klirens,
povećana površina ispod krivulje (AUC) ili produljeni poluvijek. 92 U bolesnika s kroničnom bolešću jetre, klirens se može smanjiti za 30% ( citalopram ,
formulaciju. 80 Pri niskim koncentracijama u središnjem živčanom sustavu postignutim oralnom formulacijom, selegilin selektivno inhibira MAOB što
Butler University
rezultira povišenim razinama DA (stoga, upotreba za Parkinsonovu bolest). Neselektivna inhibicija i MAOA (što rezultira povećanim razinama NE i 5HT)
i MAOB, za koji se smatra da je važan za postizanje antidepresivnog učinka, događa se pri višim koncentracijama središnjeg živčanog sustava koje se
Access Provided by:
postižu samo transdermalnim pripravkom. 80
Promijenjena farmakokinetika antidepresiva
Antidepresivi mogu imati značajno promijenjenu farmakokinetiku (PK) u bolesnika s bolešću jetre ili bubrega; međutim, podaci koji se odnose na
promijenjene farmakokinetičke parametre često su izvedeni iz malih studija s jednom dozom. Promjene se varijabilno bilježe kao smanjeni klirens,
povećana površina ispod krivulje (AUC) ili produljeni poluvijek. 92 U bolesnika s kroničnom bolešću jetre, klirens se može smanjiti za 30% ( citalopram ,
mirtazapin ) do više od 70% ( duloksetin , sertralin ), a poluživot se može povećati dva puta ( citalopram , paroksetin ) do tri puta ( duloksetin ,
fluoksetin ). AUC TCA i bupropionazabilježeno je trostruko povećanje kod ciroze. 92 Duloksetin se ne preporučuje u bolesnika sa značajnim oštećenjem
jetre.
Čini se da oštećenje bubrega i završni stadij bubrežne bolesti (ESRD) nemaju isti učinak na farmakokinetiku kao oštećenje jetre uz značajne iznimke.
Poluživot citaloprama , escitaloprama i paroksetina može se povećati za 30% do 40%. 93 AUC bupropiona desvenlafaksina , duloksetina , mirtazapina i
venlafaksina može se udvostručiti. 93 Označavanje duloksetina ne preporučuje upotrebu u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije
2
(eGFR) <30 mL/min/1,73 m . 93 Bupropionmetaboliti su također pokazali nakupljanje u ESRD. Zatajenje bubrega ne mijenja metabolizam nortriptilina
, ali se 10hidroksi metabolit može akumulirati, a vezanje na proteine može biti smanjeno, što rezultira povećanom osjetljivošću na lijek. 88
U bolesnika sa značajnim bubrežnim ili jetrenim oštećenjem, razumno je započeti liječenje s 50% nižom dozom i titrirati na 50% do 75% maksimalne
doze na temelju podnošljivosti i odgovora. Bolesnike treba pratiti zbog abnormalnosti elektrolita i niskih trombocita koji mogu povećati rizik od
aritmija i krvarenja. Nadalje, niže doze i oprezno praćenje su razboriti kada pacijenti istodobno uzimaju lijekove s preklapajućim profilima nuspojava
(npr. produljenje QTc intervala).
Koncentracija u plazmi i klinički odgovor
Za novije antidepresive nije utvrđena snažna korelacija između koncentracije u plazmi i kliničkog odgovora ili nuspojava. Studije na pacijentima s
akutnom depresijom pokazale su korelaciju između učinka antidepresiva i koncentracije u plazmi za neke TCA (npr. amitriptilin , nortriptilin ,
dezipramin i imipramin ). Međutim, najbolje utvrđeni terapeutski raspon je za nortriptilin (50150 ng/mL [mcg/L; 190570 nmol/L]), 88 za koji se čini da
pokazuje krivolinijski odnos koncentracije u plazmi i odgovora.
Mora se napomenuti da pacijentov klinički odgovor, a ne koncentracija u plazmi, treba diktirati prilagodbe doze, budući da neki pacijenti s
koncentracijama u plazmi izvan predloženog raspona terapijskih koncentracija u plazmi odgovaraju na liječenje, dok drugi ne reagiraju bez obzira na
njihovu koncentraciju u plazmi.
P r aćenje koncentracije plazme
Zbog interindividualnih varijacija u koncentracijama u plazmi koje se postižu određenom dozom, tumačenje koncentracija u plazmi može biti vrlo
teško za TCA. 88Iako se praćenje razine u plazmi ne provodi rutinski, neke indikacije uključuju neadekvatan odgovor, recidiv, ozbiljne ili dugotrajne
nuspojave, korištenje doza viših od standardnih, sumnju na toksičnost, starije pacijente, trudnice, srčane bolesti, sumnju na nepridržavanje, sumnju
na farmakokinetički lijek interakcije i promjena proizvođača proizvoda. Ako se za otkrivanje neadherencije koristi praćenje koncentracije u plazmi,
predložena je granična vrijednost od čak 30 ng/mL (mcg/L; ~110 nmol/L) za TCA kako bi se izbjegla zabuna s niskom bioraspoloživošću ili neobično
brzim metabolizmom. Uzorke krvi za određivanje koncentracije u plazmi potrebno je uzeti u stanju dinamičke ravnoteže, obično nakon najmanje 1
tjedna pri konstantnoj dozi. Uzorkovanje treba obaviti tijekom faze eliminacije lijeka, obično ujutro, 12 sati nakon zadnje doze.Uzorci prikupljeni na
ovaj način usporedivi su za pacijente na režimima uzimanja jednom, dva puta ili tri puta dnevno.88
Interakcije lijekova
Interakcije lijeklijek spadaju u dvije široke kategorije: PK ili PD interakcije lijekova. Najčešće interakcije s antidepresivima su farmakokinetičke
interakcije; međutim, kliničar također mora uzeti u obzir PD interakcije. Antidepresivi su prvenstveno supstrati za enzime citokroma P450 i varijabilno
djeluju kao inhibitori enzima (vidi tablicu 857 ). 57,58,86
TABLICA 857
Antidepresivi druge i treće generacije i inhibicijski potencijal enzima citokroma (CYP) P450
enzim CYP
Page 28 / 54
Droga 1A2 2c 2D6 3A4

Butler University
Interakcije lijeklijek spadaju u dvije široke kategorije: PK ili PD interakcije lijekova. Najčešće interakcije s antidepresivima su farmakokinetičke
Access Provided by:
interakcije; međutim, kliničar također mora uzeti u obzir PD interakcije. Antidepresivi su prvenstveno supstrati za enzime citokroma P450 i varijabilno
djeluju kao inhibitori enzima (vidi tablicu 857 ). 57,58,86
TABLICA 857
Antidepresivi druge i treće generacije i inhibicijski potencijal enzima citokroma (CYP) P450
enzim CYP
Droga 1A2 2c 2D6 3A4
Bupropion 0 0 +++ 0
Citalopram 0 0 + DA
duloksetin 0 0 +++ 0
Escitalopram 0 0 + 0
Fluoksetin 0 ++ ++++ ++
Fluvoksamin ++++ ++ 0 +++
Mirtazapin 0 0 0 0
Nefazodon 0 0 0 ++++
paroksetin 0 0 ++++ 0
Sertralin 0 ++ + +
(des)venlafaksin 0 0 0/+ 0
++++, visoko; +++, umjereno; ++, nizak; +, vrlo nisko; 0, odsutan.
Podaci iz Referenca 57,58, i86.
Farmakokinetičke interakcije lijekova
Interakcije lijeklijek mogu se pojaviti kada se antidepresiv primjenjuje zajedno s drugim lijekom koji se metabolizira kroz sustav citokroma P450. Dva
izoenzima sustava citokroma P450, CYP2D6 i CYP3A4, odgovorni su za metabolizam većine trenutno dostupnih lijekova. 86 Sposobnost antidepresiva
da inhibira aktivnost ovih enzima bit će značajan čimbenik koji doprinosi određivanju njegove sposobnosti da izazove interakciju s farmakokinetikom
lijeka kada se primjenjuje istodobno. Tablica 857 prikazuje inhibicijski potencijal enzima citokroma P450 antidepresiva druge i treće generacije.
Bolesnike koji uzimaju supstrate enzima P450 treba pomno nadzirati ako započnu s antidepresivom s inhibicijskim potencijalom. Odabrani primjeri
mogu se pronaći uTablica 858 .
TABLICA 858
Odaberite farmakokinetičke interakcije lijekova novije generacije antidepresiva
Antidepresiv Interakcija lijeka / klasa lijekova Posljedica
Citalopramiescitalopram Omeprazol Povećane koncentracije u serumucitalopramiescitalopram

Fluoksetin Alprazolam Povećane koncentracije u plazmi i poluvrijeme raspadaalprazolam; pojačano
Page 29 / 54
psihomotorno oštećenje
Butler University
Antidepresiv Interakcija lijeka / klasa lijekova Posljedica
Access Provided by:
Citalopramiescitalopram Omeprazol Povećane koncentracije u serumucitalopramiescitalopram
Fluoksetin Alprazolam Povećane koncentracije u plazmi i poluvrijeme raspadaalprazolam; pojačano

psihomotorno oštećenje
Antipsihotici Povećane koncentracije antipsihotika; povećane ekstrapiramidalne nuspojave
(npr.aripiprazol,haloperidol)
βadrenergički blokatori Povećanametoprololkoncentracije u serumu; povećana bradikardija; mogući srčani blok
karbamazepin Povećane koncentracije u plazmikarbamazepin; simptomi odkarbamazepintoksičnost
fenitoin Povećane koncentracije u plazmifenitoin; simptomi odfenitointoksičnost
tamoksifen Smanjena konverzijatamoxifen to active metabolites
TCAs Markedly increased TCA plasma concentrations; symptoms of TCA toxicity
Thioridazine Thioridazine Cmax increased; prolonged QTc interval
Fluvoxamine Alosetron Increased alosetron AUC (sixfold) and halflife (threefold)
Alprazolam Increased AUC of alprazolam by 96%, increased alprazolam halflife by 71%; increased
psychomotor impairment
βAdrenergic blockers Fivefold increase in propranolol serum concentration; bradycardia and hypotension
Carbamazepine Increased plasma concentrations of carbamazepine; symptoms of carbamazepine
toxicity
Clozapine Increased clozapine serum concentrations; increased risk for seizures and orthostatic
hypotension
Diltiazem Bradycardia
Methadone Increased methadone plasma concentrations; symptoms of methadone toxicity
Ramelteon Increased AUC (190fold) and Cmax (70fold)
TCAs Increased TCA plasma concentration; symptoms of TCA toxicity
Theophylline and caffeine Increased serum concentrations of theophylline or caffeine; symptoms of theophylline
or caffeine toxicity
Warfarin Increased hypoprothrombinemic response to warfarin
Paroxetine Antipsychotics (eg, aripiprazole, Increased antipsychotic concentrations; increased CNS and extrapyramidal side effects

haloperidol)
βAdrenergic blockers Increased metoprolol serum concentrations; increased bradycardia; possible heart
Downloaded 20221218 11:52 A Your IP is 159.242.234.109 block
Tamoxifen Decreased conversion of tamoxifen to active metabolites
Warfarin Increased hypoprothrombinemic response to warfarin
Butler University
Access Provided by:
Paroxetine Antipsychotics (eg, aripiprazole, Increased antipsychotic concentrations; increased CNS and extrapyramidal side effects
haloperidol)
βAdrenergic blockers Increased metoprolol serum concentrations; increased bradycardia; possible heart
block
Sertraline Methadone Increased methadone levels
Serotonin–Norepinephrine Reuptake Inhibitors
Venlafaxine and CYP3A4 inhibitors May increase levels of venlafaxine and Odesmethylvenlafaxine especially in CYP2D6

desvenlafaxine poor metabolizers
Duloxetine Metoprolol May increase metoprolol levels twofold
Levomilnacipran CYP3A4 inhibitors Clinically relevant increases in levomilnacipran plasma concentrations may occur
Mixed Serotonergic (mixed 5HT)
Vilazodone CYP3A4 inhibitors Maximum vilazodone dose 20 mg with coadministration of potent CYP3A4 inhibitor
Vortioxetine CYP2D6 inhibitors May need to reduce vortioxetine dose by half with coadministration of potent CYP2D6

inhibitor
Serotonin and α2Adrenergic Antagonist
Mirtazapine Carbamazepine Mirtazapine concentration decreased (60%)
Norepinephrine a n d Dopamine Reuptake Inhibitor
Bupropion Tamoxifen Decreased conversion of tamoxifen to active metabolites
AUC, površina ispod vremenske krivulje koncentracije; C , najveća koncentracija; MAOI, inhibitor monoaminooksidaze.
max
NAPOMENA: bilo koji lijek koji pojačava serotonergičku funkciju može utjecati na rizik od krvarenja i treba ga koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju
nesteroidne protuupalne lijekove ili druge lijekove s hematološkim učincima.
Podaci iz Referenca 2,57,58,71, i86.
Budući da se TCA metaboliziraju u jetri putem sustava citokroma P450, mogu stupiti u interakciju s drugim lijekovima koji modificiraju aktivnost
jetrenih enzima ili jetreni protok krvi. TCA su također ekstenzivno vezane za proteine, što može rezultirati interakcijama lijekova putem istiskivanja s
mjesta vezanja proteina. Mnogi često korišteni lijekovi mogu djelovati u interakciju kada se daju istodobno s TCA.
Budući da je upotreba nefazodona bila ozbiljno ograničena zbog njegovog potencijala da izazove toksičnost za jetru, a trazodon se primarno koristi
kao hipnotik koji nije odobrila FDA u malim dozama, niti jedno od ovih sredstava vjerojatno neće biti uključeno u klinički značajne interakcije lijekova.
Međutim, treba napomenuti da je nefazodon snažan inhibitor CYP3A4. 86 Vilazodon se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4, a vortioksetin se
primarno metabolizira putem CYP2D6 i oba zahtijevaju prilagodbu doze s inhibitorima. 57,58,60
Farmakodinamičke interakcije lijekova
Budući da se TCA metaboliziraju u jetri putem sustava citokroma P450, mogu stupiti u interakciju s drugim lijekovima koji modificiraju aktivnost
Butler University
jetrenih enzima ili jetreni protok krvi. TCA su također ekstenzivno vezane za proteine, što može rezultirati interakcijama lijekova putem istiskivanja s
Access Provided by:
mjesta vezanja proteina. Mnogi često korišteni lijekovi mogu djelovati u interakciju kada se daju istodobno s TCA.
Budući da je upotreba nefazodona bila ozbiljno ograničena zbog njegovog potencijala da izazove toksičnost za jetru, a trazodon se primarno koristi
kao hipnotik koji nije odobrila FDA u malim dozama, niti jedno od ovih sredstava vjerojatno neće biti uključeno u klinički značajne interakcije lijekova.
Međutim, treba napomenuti da je nefazodon snažan inhibitor CYP3A4. 86 Vilazodon se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4, a vortioksetin se
primarno metabolizira putem CYP2D6 i oba zahtijevaju prilagodbu doze s inhibitorima. 57,58,60
Farmakodinamičke interakcije lijekova
Određene interakcije lijekova za PD koje se mogu pojaviti s antidepresivima su zabrinjavajuće i zahtijevaju pažljivo praćenje. Na primjer, istodobna
primjena serotonergičkih antidepresiva s drugim lijekovima koji pojačavaju serotonergičku funkciju može povećati rizik od serotoninskog sindroma
(SS) 85 pri čemu neke kombinacije donose veći rizik od drugih.
Tramadol je primjer PK interakcije koja povećava rizik od PD interakcije. Kada se tramadol primjenjuje zajedno s jakim inhibitorima CYP2D6, smanjenje
metabolizma može rezultirati višim razinama matičnog lijeka tramadola , koji također pokazuje učinke SNRI. Stoga je zabilježeno da visoke doze
kombinacije uzrokuju serotoninski sindrom. 85,95
Pogledajte tablicu 859 za ključne primjere PD interakcija. 57,58,85,95,96,97,98
TABLICA 859
Odaberite farmakodinamičke interakcije antidepresiva
Lijekovi / Klasa Antidepresivi / Klasa antidepresiva Učinak i upravljanje

lijekova
NSAIL SSRI, SNRI, Upozorenje FDA za povećan rizik od krvarenja

Aspirin TCA,trazodon,vilazodon,vortioksetin Broj koji treba oštetiti s NSAIDima = 82 naspram >700 samo s SSRI
Antikoagulansi Procijenite osnovni rizik od krvarenja i pažljivo ga pratite
Educirati pacijenta o znakovima krvarenja
Razmotrite antagonist histamina2 (H ) u visokorizičnih pacijenata
2
Triptani MAOI, SSRI i SNRI Upozorenje FDA u označavanju

Vrlo nizak rizik
Monitor for signs of serotonin syndrome when frequent high doses are used
Triptan toxicity possible when almotriptan, rizatriptan, sumatriptan, or
zolmitriptan are combined with MAO inhibitors
Linezolid All serotonergic antidepressants Linezolid is weak, reversible, nonselective, MAOI

FDA labeling recommends against use with other MAOIs and recommends
discontinuing antidepressants if linezolid is started
Actual rate of serotonin syndrome with combination reported at <1%
Abrupt discontinuation of antidepressants can have negative consequences
If linezolid is indicated and patient is already on an antidepressant, monitor for
signs of serotonin syndrome upon initiating combination
If patient is on short course of linezolid and in need of treatment for depression,
consider postponing antidepressant initiation until course is complete
Tramadol Bupropion, duloxetine, fluoxetine, Decreased metabolism results in increased SNRI activity of tramadol

paroxetine Rare cases of high dose tramadol combined with CYP2D6 inhibitors resulting in
serotonin syndrome have been reported
Monitor for increased signs of serotonin syndrome and decreased analgesic
Downloaded 20221218 11:52 A Your IP is 159.242.234.109 response when combination is used
metabolizma može rezultirati višim razinama matičnog lijeka tramadola , koji također pokazuje učinke SNRI. Stoga je zabilježeno da visoke doze
Butler University
kombinacije uzrokuju serotoninski sindrom. 85,95 Access Provided by:
Pogledajte tablicu 859 za ključne primjere PD interakcija. 57,58,85,95,96,97,98
TABLICA 859
Odaberite farmakodinamičke interakcije antidepresiva
Lijekovi / Klasa Antidepresivi / Klasa antidepresiva Učinak i upravljanje

lijekova
NSAIL SSRI, SNRI, Upozorenje FDA za povećan rizik od krvarenja

Aspirin TCA,trazodon,vilazodon,vortioksetin Broj koji treba oštetiti s NSAIDima = 82 naspram >700 samo s SSRI
Antikoagulansi Procijenite osnovni rizik od krvarenja i pažljivo ga pratite
Educirati pacijenta o znakovima krvarenja
Razmotrite antagonist histamina2 (H ) u visokorizičnih pacijenata
2
Triptani MAOI, SSRI i SNRI Upozorenje FDA u označavanju

Vrlo nizak rizik
Monitor for signs of serotonin syndrome when frequent high doses are used
Triptan toxicity possible when almotriptan, rizatriptan, sumatriptan, or
zolmitriptan are combined with MAO inhibitors
Linezolid All serotonergic antidepressants Linezolid is weak, reversible, nonselective, MAOI

FDA labeling recommends against use with other MAOIs and recommends
discontinuing antidepressants if linezolid is started
Actual rate of serotonin syndrome with combination reported at <1%
Abrupt discontinuation of antidepressants can have negative consequences
If linezolid is indicated and patient is already on an antidepressant, monitor for
signs of serotonin syndrome upon initiating combination
If patient is on short course of linezolid and in need of treatment for depression,
consider postponing antidepressant initiation until course is complete
Tramadol Bupropion, duloxetine, fluoxetine, Decreased metabolism results in increased SNRI activity of tramadol

paroxetine Rare cases of high dose tramadol combined with CYP2D6 inhibitors resulting in
serotonin syndrome have been reported
Monitor for increased signs of serotonin syndrome and decreased analgesic
response when combination is used
Postoje dvije vrste PD interakcija lijekova koje se mogu pojaviti između antidepresiva i NSAIDa. Prvo, povećani rizik od abnormalnog krvarenja (npr.
krvarenje iz gornjeg dijela probavnog trakta i intrakranijalnog krvarenja) povezan s kombiniranom primjenom antidepresiva i NSAIDa je potencijalno
vrlo ozbiljna farmakodinamička interakcija koja je opisana u literaturi. 95 Ova prva PD interakcija vjerojatno je posredovana serotonergičkim
mehanizmima koji se javljaju na razini trombocita. Drugo, nedavna istraživanja pokazuju da NSAID mogu smanjiti učinkovitost SSRIa. 97 U ovom
trenutku nema dovoljno dokaza za donošenje čvrstih zaključaka. Međutim, s obzirom na količinu recepata za NSAIL i SSRI, ovo je područje
farmakoterapije koje svakako zaslužuje daljnja istraživanja i promišljenu praksu propisivanja.
Na kraju, pogledajte Inhibitore monoaminooksidaze pod Neželjeni učinci iznad i Tablicu 855 kako biste pročitali više o hipertenzivnoj krizi koja može
nastati nakon istovremene primjene MAOI i drugih lijekova koji povećavaju vazopresorni odgovor (npr. amfetamini). Značajno je da se MAOI i TCA
mogu sigurno istodobno primjenjivati kod otpornih bolesnika s očitom povećanom učinkovitošću u usporedbi s monoterapijom; međutim, dogodile
su se teške reakcije (npr. hipertenzivna kriza) i smrtni ishodi. 2,88 Stoga bi ovu kombinaciju iskusni kliničari trebali koristiti štedljivo i nadzirati je
iznimno pažljivo. Page 33 / 54
Alternativna farmakoterapija
farmakoterapije koje svakako zaslužuje daljnja istraživanja i promišljenu praksu propisivanja.
Butler University
Na kraju, pogledajte Inhibitore monoaminooksidaze pod Neželjeni učinci iznad i Tablicu 855 kako biste pročitali više o hipertenzivnoj krizi koja može
Access Provided by:
nastati nakon istovremene primjene MAOI i drugih lijekova koji povećavaju vazopresorni odgovor (npr. amfetamini). Značajno je da se MAOI i TCA
mogu sigurno istodobno primjenjivati kod otpornih bolesnika s očitom povećanom učinkovitošću u usporedbi s monoterapijom; međutim, dogodile
su se teške reakcije (npr. hipertenzivna kriza) i smrtni ishodi. 2,88 Stoga bi ovu kombinaciju iskusni kliničari trebali koristiti štedljivo i nadzirati je
iznimno pažljivo.
Alternativna farmakoterapija
Radna skupina APAe za komplementarnu i alternativnu medicinu (CAM) kao i smjernice CANMATa uključuju preporuke utemeljene na dokazima i
konsenzusu o korištenju CAMa za liječenje MDDa. 56,99 Iako ove preporuke nisu u fokusu ovog poglavlja, kliničari koji liječe pacijente s MDDom
trebali bi biti upoznati s njima.
Omega3 masne kiseline
Omega3 masne kiseline eikosapentaenske kiseline (EPA) i dokozaheksaenske kiseline (DHA) općenito su niskog rizika i pokazuju varijabilnu korist
kao povećanje u liječenju MDDa. Upotreba same EPA ili kombinacije EPA/DHA vjerojatno je učinkovitija od same DHA. Budući da ovi lijekovi mogu
povećati rizik od krvarenja, njihovu upotrebu treba pažljivo razmotriti u bolesnika koji uzimaju SSRI i druge lijekove koji su povezani s rizikom od
krvarenja (npr. NSAID, antikoagulansi).
Gospina trava
Ne postoji konsenzus u vezi s gospinom travom za liječenje MDDa. Nadalje, gospina trava inducira jetrene metaboličke enzime i povezana je sa
značajnim interakcijama s lijekovima. APA Task Force konzervativno tvrdi da bi gospina trava mogla biti razumna za neke osobe s blagim do umjerenim
MDDom, dok CANMAT smatra da ima dokaze razine 1 kao prvu liniju terapije za blagi do umjereni MDD. Nadalje, BAP smjernice navode da bi se
"standardizirani" pripravak gospine trave "mogao razmotriti" kod pacijenata s blagim do umjerenim MDDom, ako drugi lijekovi prve linije nisu opcija.
3
S adenozilLmetionin (SAMe)
Korištenje SAMe je dobilo pozitivnu ocjenu od strane APA Task Force. Međutim, konačni je konsenzus bio da rigoroznije studije trebaju potvrditi
učinkovitost SAMe u liječenju MDDa. Smjernice CANMATa smatraju SAMe strategijom povećanja druge linije, dok smjernice BAP navode da se
razvijaju dokazi za korištenje SAMe kao strategije povećanja u liječenju MDDa. 3
Folat
Tri spoja u ovoj kategoriji su (a) folna kiselina, (b) folinska kiselina i (c) 5metiltetrahidrofolat (5MTHF) budući da su ti spojevi uključeni u sintezu
ključnih neurotransmitera kao što je 5HT. Radna skupina APAe navodi da je povećanje ovim spojevima razumno, ali potrebno je više rada kako bi se
razjasnilo koja podskupina pacijenata može postići najveći odgovor. 56 Na primjer, u jednoj studiji samo su žene reagirale na povećanje terapije
fluoksetinom folnom kiselinom . Bez obzira na to, smjernice CANMATa smatraju nadopunu folatom trećom linijom strategije povećanja. 4
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Depresija u starijih osoba veliki je javnozdravstveni problem budući da se mnogi stariji depresivni pacijenti ne liječe adekvatno ili im je depresija
promašena ili zamijenjena s drugim poremećajem, poput demencije. Kod starijih osoba, depresivno raspoloženje, tipični simptom depresije, može biti
manje izraženo od ostalih depresivnih simptoma kao što su gubitak apetita, kognitivno oštećenje, nesanica, anergija i anhedonija. Prethodna
istraživanja potvrđuju da su somatske (tjelesne) tegobe (npr. bol, umor, gastrointestinalni simptomi) češće prisutne kod starijih pacijenata s
depresijom. Međutim, postoji mnogo zbunjujućih čimbenika koji to mogu objasniti (npr. veće stope fizičkih bolesti). 32Pravilno prepoznavanje i
liječenje depresije kod starijih osoba iznimno je važno. Zapravo, osobe od 65 godina i starije imaju visoku stopu suicidalnosti. Povećani pokušaji
samoubojstva kod depresivnih starijih osoba povezani su s pristupom vatrenom oružju, smanjenim kognitivnim funkcioniranjem, poremećajima
spavanja, lošim društvenim interakcijama i nepažnjom među primarnim skrbnicima. 100
Prije početka liječenja antidepresivima potrebno je obaviti kompletan fizički pregled. Kada se propisuju antidepresivi, stariji pacijenti mogu biti ili
pretjerano ili premalo liječeni. Prekomjerno liječenje se događa kada se zanemare faktori farmakokinetike i farmakodinamike povezani sa starošću, a
nedovoljno liječenje proizlazi iz pretjerano konzervativnog pristupa kao rezultat starosti pacijenta ili istodobnih medicinskih problema. U starijih
osoba, SSRI se obično odabiru kao prva linija liječenja, a to može omogućiti kliničaru da izbjegne neke od problematičnih nuspojava koje se obično
povezuju s TCA (npr. sedativne, antikolinergične i kardiovaskularne nuspojave). Nadalje, postoje dokazi koji upućuju na to da dugotrajna uporaba
antidepresiva kao što su SSRI u starijih osoba, uz psihoterapiju ili kliničko liječenje, može spriječiti depresivni povratak.32,33 Hiponatrijemija je češća u
liječenje depresije kod starijih osoba iznimno je važno. Zapravo, osobe od 65 godina i starije imaju visoku stopu suicidalnosti. Povećani pokušaji
Butler University
samoubojstva kod depresivnih starijih osoba povezani su s pristupom vatrenom oružju, smanjenim kognitivnim funkcioniranjem, poremećajima
Access Provided by:
spavanja, lošim društvenim interakcijama i nepažnjom među primarnim skrbnicima. 100
Prije početka liječenja antidepresivima potrebno je obaviti kompletan fizički pregled. Kada se propisuju antidepresivi, stariji pacijenti mogu biti ili
pretjerano ili premalo liječeni. Prekomjerno liječenje se događa kada se zanemare faktori farmakokinetike i farmakodinamike povezani sa starošću, a
nedovoljno liječenje proizlazi iz pretjerano konzervativnog pristupa kao rezultat starosti pacijenta ili istodobnih medicinskih problema. U starijih
osoba, SSRI se obično odabiru kao prva linija liječenja, a to može omogućiti kliničaru da izbjegne neke od problematičnih nuspojava koje se obično
povezuju s TCA (npr. sedativne, antikolinergične i kardiovaskularne nuspojave). Nadalje, postoje dokazi koji upućuju na to da dugotrajna uporaba
antidepresiva kao što su SSRI u starijih osoba, uz psihoterapiju ili kliničko liječenje, može spriječiti depresivni povratak.32,33 Hiponatrijemija je češća u
starijih žena, osobito u onih koje istodobno uzimaju diuretike. Mirtazapin se pokazao učinkovitim antidepresivom kod starijih osoba (barem 65 godina
starosti) i bolje se podnosi od SSRI paroksetina . Nadalje, sekundarne mjere anksioznosti i sna poboljšane su nakonprimjene mirtazapina . 101 Osim
dobrobiti spavanja, mirtazapin može pomoći u poboljšanju apetita koji je obično smanjen u starijih osoba. Za one pacijente čiji simptomi depresije
uključuju nedostatak ukupne energije, korištenje bupropionamože iskoristiti stimulativni učinak ovog lijeka. Bez obzira na odabrani specifični
antidepresiv, veličina učinka antidepresiva kao farmakološke klase (u usporedbi s placebom) može biti manja u starijih bolesnika nego u mlađih
odraslih populacija. 3
Pedijatrijski pacijenti
Prikupljeni dokazi pokazuju da se depresija u djetinjstvu javlja prilično često, a simptomi depresije kod mladih mogu varirati od prihvaćenih
dijagnostičkih kriterija i uključivati nekoliko nespecifičnih simptoma kao što su dosada, tjeskoba, somatske tegobe (npr. bol u trbuhu) i impulzivnost.
102
Podaci prikupljeni u kontroliranim uvjetima koji podupiru učinkovitost antidepresiva u djece i adolescenata su rijetki, a FDA je odobrila samo
fluoksetin i escitalopram za liječenje depresije kod pacijenata mlađih od 18 godina, iako su drugi antidepresivi (npr. sertralin ) proučavan u ovoj
populaciji. 102 Studija liječenja adolescentske depresije (TADS) otkrila je da je kombinacija fluoksetina i KBT bila bolja od monoterapije fluoksetinom ili
samo KBT kod adolescenata u dobi od 12 do 17 godina. 103Studija Liječenje rezistentne depresije kod adolescenata (TORDIA) prebacila je adolescente
u dobi od 12 do 18 godina s depresijom otpornom na SSRI na venlafaksin ili sertralin sa ili bez KBTa nakon izostanka reakcije na antidepresiv. Sve u
svemu, ova studija nije pronašla razliku u ishodima između dva lijeka, a također nije našla razliku u ishodima kada je KBT dodan lijekovima. 104 Osim
toga, ispitivanje antidepresiva i psihoterapije adolescenata depresije (ADAPT) nije pronašlo korist od dodavanja KBT terapiji SSRI kod adolescenata u
dobi od 11 do 17 godina. 105
Korištenje antidepresiva kod djece i adolescenata bilo je komplicirano kada je u ožujku 2004. FDA izdala upozorenje crne kutije na etiketi proizvoda za
lijekove protiv depresije upozoravajući kliničare i pacijente na povećani rizik od suicidalnih ideja i ponašanja kada se antidepresivi koriste u ovoj
populaciji . Rezultati kasnijih studija koje su pokušavale razjasniti rizik od antidepresiva kod mladih pacijenata varirali su. Metaanaliza objavljenih i
neobjavljenih kliničkih ispitivanja poduprla je povećani rizik; međutim, istraživanje je bilo onemogućeno ograničenim pristupom podacima. Nasuprot
tome, nekoliko retrospektivnih longitudinalnih pregleda uporabe antidepresiva u djece pobija povećani rizik od pokušaja samoubojstva ili smrti.
106Nadalje, studije su pokazale smanjenu stopu propisivanja antidepresiva i povećanje stope samoubojstava nakon što se upozorenje pojavilo na
etiketi. 107
Liječenje depresije u djece i dalje je izazov, budući da depresiju može biti teško dijagnosticirati i liječiti, kada se jednom identificira. Nadalje, razlike u
učinkovitosti između lijekova i placeba mogu biti male i neznatne u djece mlađe od 13 godina. 3 Međutim, antidepresivi (osobito SSRI) ostaju održive
mogućnosti liječenja kada se propisuju i prate na odgovarajući način.
Trudnice i dojilje
I dalje se raspravlja o ključnoj odluci o tome treba li koristiti antidepresive tijekom trudnoće i uvijek mora uključivati analizu rizika i koristi na temelju
dostupnih dokaza u vrijeme liječenja. Otprilike 14% trudnica tijekom trudnoće razvije klinički značajnu depresiju. 108 Nadalje, dokumentirano je da su
žene koje su prekinule terapiju antidepresivima imale pet puta veću vjerojatnost da će imati recidiv tijekom trudnoće nego žene koje su nastavile s
liječenjem. 109Iako su tijekom posljednjeg desetljeća objavljene brojne studije, pregledi i metaanalize, apsolutni rizik od antidepresiva u trudnoći još
uvijek nije jasan zbog metodoloških problema i zbunjujućih čimbenika (npr. prenatalna skrb, kontinuirani simptomi depresije tijekom liječenja,
medicinski i psihijatrijski komorbiditeti i uporaba tvari). 110 Približno 25% relativno povećanje kongenitalnih srčanih mana povezanih sa SSRI je
najdosljedniji nalaz; međutim, povećanje rizika kreće se od 10% do dvostrukog povećanja u studijama. 110 Ostali nalazi uključuju povećan rizik od
niske porođajne težine i respiratornog distresa novorođenčeta. 108Često citirana studija izvijestila je o šesterostruko većoj vjerojatnosti perzistentne
plućne hipertenzije kod novorođenčadi izložene SSRIu nakon 20. tjedna gestacije; međutim, raspravljalo se o stupnju tog rizika. 111 Ovo su odabrani
primjeri studija koje procjenjuju i rizike i dobrobiti antidepresiva u trudnoći. Potpuno istraživanje proturječne literature o ovoj temi je izvan dosega
ovog poglavlja.
Predložena su četiri terapijska načela koja će voditi kliničare u liječenju žena tijekom trudnoće: (a) Trudnoća ne štiti od pojave depresije, a vjerojatnost
liječenjem. 109Iako su tijekom posljednjeg desetljeća objavljene brojne studije, pregledi i metaanalize, apsolutni rizik od antidepresiva u trudnoći još
Butler University
uvijek nije jasan zbog metodoloških problema i zbunjujućih čimbenika (npr. prenatalna skrb, kontinuirani simptomi depresije tijekom liječenja,
Access Provided by:
medicinski i psihijatrijski komorbiditeti i uporaba tvari). 110 Približno 25% relativno povećanje kongenitalnih srčanih mana povezanih sa SSRI je
najdosljedniji nalaz; međutim, povećanje rizika kreće se od 10% do dvostrukog povećanja u studijama. 110 Ostali nalazi uključuju povećan rizik od
niske porođajne težine i respiratornog distresa novorođenčeta. 108Često citirana studija izvijestila je o šesterostruko većoj vjerojatnosti perzistentne
plućne hipertenzije kod novorođenčadi izložene SSRIu nakon 20. tjedna gestacije; međutim, raspravljalo se o stupnju tog rizika. 111 Ovo su odabrani
primjeri studija koje procjenjuju i rizike i dobrobiti antidepresiva u trudnoći. Potpuno istraživanje proturječne literature o ovoj temi je izvan dosega
ovog poglavlja.
Predložena su četiri terapijska načela koja će voditi kliničare u liječenju žena tijekom trudnoće: (a) Trudnoća ne štiti od pojave depresije, a vjerojatnost
recidiva je vrlo visoka u neliječenih žena s rekurentnom bolešću. (b) Majčina depresija nepovoljno utječe na razvoj djeteta, a prenatalna depresija
može nepovoljno utjecati na potomstvo. (c) Kada se pokušava uspostaviti ravnoteža između koristi i rizika, ne smije se pretpostaviti da prolazne
postnatalne abnormalnosti u ponašanju u potomaka liječenih majki predstavljaju nagovještaj dugotrajnog kompromisa. (d) SSRI, najčešće korišteni i
najbolje podnošljivi tretman za depresiju, nosi mali, ali značajan rizik za ozbiljne medicinske posljedice. 112
U rujnu 2009. APA i Američki koledž opstetričara i ginekologa objavili su izvješće u kojem se raspravlja o liječenju depresije tijekom trudnoće. Jedan od
istaknutih zaključaka ovog izvješća bio je da su i liječenje antidepresivima i neliječena depresija povezani s potencijalnim problemima tijekom
trudnoće. Međutim, dosadašnje studije nisu uspjele adekvatno kontrolirati sve potrebne varijable koje su uključene u ishode poroda (npr. depresivni
poremećaj majke) i potrebno je više rada. 113
Ukratko, uvijek se moraju odvagnuti rizici i dobrobiti terapije lijekovima tijekom trudnoće, a treba uzeti u obzir i zabrinutost zbog rizika od neliječene
depresije tijekom trudnoće. To uključuje mogućnost niske porođajne težine kao rezultat slabog povećanja tjelesne težine majke, suicidalnost,
mogućnost hospitalizacije, mogućnost bračne nesuglasice, nemogućnost pružanja odgovarajuće opstetričke skrbi i poteškoće u skrbi za drugu djecu.
Postoji nekoliko različitih pristupa za rješavanje problema trudnoće i uzimanja antidepresiva. Prvo, prekid uzimanja antidepresiva prije začeća opcija
je za žene koje su stabilne i izgleda da će ostati dobro dok ne uzimaju antidepresive (npr. bez povijesti recidiva nakon prekida, bez nedavne povijesti
ozbiljnih simptoma ili suicidalnosti, stabilne psihosocijalne podrške) . Drugi,nastavak uzimanja antidepresiva do začeća može biti razuman i onaj s
najmanjim rizikom za fetus (tj. niska FDA klasa rizika za trudnoću) treba odabrati kod žena reproduktivne dobi ili onih koje pokušavaju zatrudnjeti. Za
one koji imaju povijest relapsa depresije nakon prekida uzimanja lijeka, antidepresiv treba nastaviti uzimati tijekom cijele trudnoće. Postoji velika
nesigurnost u pogledu dugotrajne izloženosti antidepresivima tijekom dojenja zbog nedostatka podataka. Međutim,antidepresiv treba nastaviti
uzimati tijekom cijele trudnoće. Postoji velika nesigurnost u pogledu dugotrajne izloženosti antidepresivima tijekom dojenja zbog nedostatka
podataka. Međutim,antidepresiv treba nastaviti uzimati tijekom cijele trudnoće. Postoji velika nesigurnost u pogledu dugotrajne izloženosti
antidepresivima tijekom dojenja zbog nedostatka podataka. Međutim,sertralin se preporučuje i pojavljuje se u relativno niskim koncentracijama u
majčinom mlijeku iu uzorcima uzetim od dojenčadi. 114 Opet, rizike neliječenja depresije kod trudnica ili dojilja ne treba podcjenjivati niti minimizirati.
Kliničari mogu razmotriti korištenje programa Motherisk kada traže najnovije informacije o rizicima od antidepresiva u trudnoći i dojenju. 115
Relativna otpornost i depresija otporna na liječenje
Većina depresivnih pacijenata "otpornih na liječenje" vjerojatno je rezultat neadekvatne terapije (relativna otpornost). Ovu teoriju podupiru podaci iz
studije Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje (NIMH) Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), koja se općenito smatra
jednim od najboljih ispitivanja antidepresiva među pacijentima s depresivnim poremećajima. 53,116 Ova studija je pokazala da je jedan od tri pacijenta s
depresijom koji prethodno nisu postigli remisiju s antidepresivom ( citalopramom ) postao bez simptoma uz dodatni lijek ( bupropion SR ili buspiron ),
a jedan od četiri postigao je remisiju nakon prelaska na drugi antidepresiv ( bupropion SR ,sertralin ili venlafaksin XR). Nadalje, pacijenti se mogu
prebaciti na drugi lijek unutar iste klase. 117 Na primjer, pokazalo se da će pacijenti u STAR*D studiji koji nisu reagirali na početni SSRI imati jednaku
vjerojatnost da će odgovoriti na drugi SSRI kao i na lijek iz druge klase. 118 Druga ključna otkrića STAR*D uključuju važnost maksimiziranja doze (veće
doze povezane s višim stopama remisije) i odgovarajuće trajanje ispitivanja od najmanje 8 do 12 tjedana prije nego što se lijek procijeni neučinkovitim.
53 Smjernice BAPa postavljaju višu razinu povjerenja u strategije povećanja i promjene, u usporedbi s pristupima povećanja doze. 3
Iako je predloženo nekoliko različitih definicija za depresiju otpornu na liječenje, najšire prihvaćena je depresija koja nije postigla remisiju ni nakon
dvije optimalne terapije antidepresivima. 118 Više od 40% bolesnika s MDDom koji se liječe antidepresivima zadovoljava ove kriterije. 118 Tri
farmakološka pristupa koja su uspješno korištena za depresiju otpornu na liječenje uključuju sljedeće:
1. Trenutačni antidepresiv može se prekinuti i započeti s drugim lijekom (tj. zamijeniti). Na primjer, ispitivanje STAR*D uspoređivalo je prelazak na
mirtazapin (do 60 mg/dan) u odnosu na nortriptilin (do 200 mg/dan) nakon dva uzastopna neuspješna liječenja lijekovima. 118 U skupini na
mirtazapinu , 12,3% pacijenata ispunilo je kriterij remisije od 7 ili manje na Hamiltonovoj ljestvici za ocjenjivanje depresije (HAMD), dok je 19,8%
pacijenata na nortriptilinu ispunilo ovaj kriterij na kraju 14 tjedana.
2. Trenutačni antidepresiv može se pojačati dodatkom drugog sredstva kao što je litij ili se može dodati drugi antidepresiv (tj. kombinirano liječenje
antidepresivima). Na primjer, ispitivanje STAR*D ocjenjivalo je dodavanje litija ili trijodtironina (T ) trenutnom liječenju antidepresivima. Nakon
3
dvije optimalne terapije antidepresivima. 118 Više od 40% bolesnika s MDDom koji se liječe antidepresivima zadovoljava ove kriterije. 118 Tri
Butler University
farmakološka pristupa koja su uspješno korištena za depresiju otpornu na liječenje uključuju sljedeće:
Access Provided by:
1. Trenutačni antidepresiv može se prekinuti i započeti s drugim lijekom (tj. zamijeniti). Na primjer, ispitivanje STAR*D uspoređivalo je prelazak na
mirtazapin (do 60 mg/dan) u odnosu na nortriptilin (do 200 mg/dan) nakon dva uzastopna neuspješna liječenja lijekovima. 118 U skupini na
mirtazapinu , 12,3% pacijenata ispunilo je kriterij remisije od 7 ili manje na Hamiltonovoj ljestvici za ocjenjivanje depresije (HAMD), dok je 19,8%
pacijenata na nortriptilinu ispunilo ovaj kriterij na kraju 14 tjedana.
2. Trenutačni antidepresiv može se pojačati dodatkom drugog sredstva kao što je litij ili se može dodati drugi antidepresiv (tj. kombinirano liječenje
antidepresivima). Na primjer, ispitivanje STAR*D ocjenjivalo je dodavanje litija ili trijodtironina (T ) trenutnom liječenju antidepresivima. Nakon
3
otprilike 10 tjedana, povećanje T3 je višim stopama remisije (24,7%) u usporedbi s litijem (15,9%). Međutim, razlike između ove dvije
rezultiralo
strategije povećanja bile su skromne i nisu bile statistički značajne. 119 Iako T3 i litijpokazalo slične stope remisije u ovom početnom ispitivanju, BAP
smjernice daju jaču ocjenu preporuke za litij (tj. "A") u usporedbi s pristupima koji se temelje na T3 (tj. "B"). 3,119 Nasuprot tome, smjernice
CANMATa oba agenta smatraju drugom linijom za povećanje s razinom 2 dokaza. 4
3. Upotreba atipičnih antipsihotika za povećanje antidepresivnog odgovora je u porastu. Aripiprazol , brekspiprazol i kvetiapin odobreni su od FDA za
pomoćno liječenje MDDa. Aripiprazol i kvetiapin preporučeni su kao lijekovi prve linije za pojačavanje antidepresiva. 4 U pretežno muškoj
populaciji u Veterans Health Administration, pokazalo se da je povećanje aripiprazolom učinkovitije od prelaska na bupropion , ali se ne razlikuje
od povećanja bupropiona . 120
Praktične smjernice APA za liječenje pacijenata s MDDom nude smjernice za liječenje pacijenata čiji su simptomi otporni na lijekove. Ove smjernice
savjetuju da, ako pacijenti i dalje imaju simptome nakon 6 do 8 tjedana uzimanja lijeka, treba razmotriti ponovnu procjenu režima liječenja. 2 Osobe s
djelomičnim odgovorom trebaju razmotriti promjenu doze, povećanje doze antidepresiva ili dodavanje psihoterapije ili ECTa. Za one bez odgovora,
opcije uključuju promjenu na drugi antidepresiv ili dodavanje psihoterapije ili ECTa. Opet, BAP smjernice sugeriraju da postoje snažniji dokazi za
promjene ili strategije povećanja u usporedbi s povećanjem doze kod pacijenata s neadekvatnim odgovorom na antidepresiv. 3Komorbidna
medicinska ili psihijatrijska stanja treba identificirati i liječiti jer mogu komplicirati liječenje.
Prije promjene liječenja pacijenta, kliničaru se savjetuje da procijeni primjerenost doze lijeka i pridržavanje propisanog režima. Problemi kojima se
treba pozabaviti u procjeni bolesnika koji nije reagirao na liječenje uključuju sljedeće:
1. Je li dijagnoza točna?
2. Ima li pacijent psihotičnu depresiju?
3. Je li pacijent primio odgovarajuću dozu i odgovarajuće trajanje liječenja?
4. Isključuju li štetni učinci odgovarajuće doziranje?
5. Je li se pacijent pridržavao propisanog režima?
6. Je li korišten postupni pristup liječenju?
7. Je li ishod liječenja bio primjereno mjeren?
8. Postoji li paralelno ili već postojeći medicinski ili psihijatrijski poremećaj?
9. Postoje li drugi čimbenici koji ometaju liječenje?
Personalizirana farmakoterapija
Farmakogenetske primjene u psihijatriji istražuju se već neko vrijeme. Sada je dostupno više komercijalno dostupnih farmakogenetskih testova;
međutim, ne postoje standardne ili dobro prihvaćene smjernice za korištenje farmakogenetskog testiranja koje se odnosi na liječenje antidepresivima.
Bez obzira na to, kod pacijenata koji se pojave s već obavljenim testiranjem, smjernice utemeljene na dokazima koje je izradio Konzorcij za provedbu
kliničke farmakogenomike (CPIC) mogu pomoći u određivanju trebaju li se promijeniti lijekovi ( www.cpic.org). Važno je napomenuti da CPIC ne
preporučuje izričito testiranje kod pacijenata, već služi kao izvor za kliničare kojima se prezentiraju rezultati farmakogenomskih ispitivanja i koji traže
pomoć u njihovu tumačenju. Stoga, iako bi se ovo testiranje jednoga dana moglo rutinski koristiti za usmjeravanje farmakoterapije, zbog cijene
testiranja, ograničenja u trenutno dostupnim istraživanjima i neizvjesnosti u pogledu nadoknade troškova osiguranja, ono se ne koristi u mnogim
populacijama pacijenata. 121 Nasuprot tome, farmakokinetički parametri dugo su bili jedno od primarnih razmatranja pri odabiru među
antidepresivima, osobito unutar skupine lijekova. 2 Na primjer, PK parametri pomažu kliničaru da odabere određeni SSRI (npr. duži
fluoksetinpoluživot za djelomično nepridržavanje).
međutim, ne postoje standardne ili dobro prihvaćene smjernice za korištenje farmakogenetskog testiranja koje se odnosi na liječenje antidepresivima.
Butler University
Bez obzira na to, kod pacijenata koji se pojave s već obavljenim testiranjem, smjernice utemeljene na dokazima koje je izradio Konzorcij za provedbu
kliničke farmakogenomike (CPIC) mogu pomoći u određivanju trebaju li se promijeniti lijekovi ( www.cpic.org). Važno je napomenuti da CPIC ne
Access Provided by:
preporučuje izričito testiranje kod pacijenata, već služi kao izvor za kliničare kojima se prezentiraju rezultati farmakogenomskih ispitivanja i koji traže
pomoć u njihovu tumačenju. Stoga, iako bi se ovo testiranje jednoga dana moglo rutinski koristiti za usmjeravanje farmakoterapije, zbog cijene
testiranja, ograničenja u trenutno dostupnim istraživanjima i neizvjesnosti u pogledu nadoknade troškova osiguranja, ono se ne koristi u mnogim
populacijama pacijenata. 121 Nasuprot tome, farmakokinetički parametri dugo su bili jedno od primarnih razmatranja pri odabiru među
antidepresivima, osobito unutar skupine lijekova. 2 Na primjer, PK parametri pomažu kliničaru da odabere određeni SSRI (npr. duži
fluoksetinpoluživot za djelomično nepridržavanje).
Kliničar može koristiti druge aspekte farmakološkog profila lijeka kako bi prilagodio liječenje određenom pacijentu. Na primjer, antidepresivi se
općenito mogu klasificirati kao aktivirajući ili sedativni na temelju njihovog mehanizma djelovanja, a to je često glavno razmatranje pri izboru
antidepresiva. Lijekovi koji potiču noradrenergičku aktivnost (npr. bupropion , venlafaksin ) ili serotonin (npr. SSRI) mogu se aktivirati na početku i
stoga su loš izbor za pacijenta koji pati od značajne nesanice. Nasuprot tome, pokazalo se da mirtazapin i trazodon poboljšavaju san, vjerojatno zbog
antagonizma H i 5HT receptora. 65Nadalje, doksepin je odobrila FDA (u nižim dozama u usporedbi s depresivnim poremećajima) kao
1 2A
farmakoterapija za primarnu nesanicu. 57,58
PROCJENA TERAPIJSKIH ISHODA
Nekoliko parametara praćenja, uz koncentracije u plazmi, korisni su u liječenju bolesnika ( Tablica 8510 ). 2,57,58Bolesnike je potrebno pratiti zbog
nuspojava, kao što su sedacija i antikolinergički učinci, te zbog remisije prethodno dokumentiranih ciljanih simptoma. Prisutnost nuspojava ne znači
nužno odgovarajuću ili pretjeranu dozu. Osim toga, treba procijeniti promjene u društvenom i profesionalnom funkcioniranju. Bolesnicima koji
primaju SNRI treba redovito kontrolirati krvni tlak. Pacijenti stariji od 40 godina trebali bi dobiti EKG prije početka liječenja TCA te bi se periodički
trebali izvoditi kontrolni EKG radi procjene aritmija. Bolesnike treba pratiti zbog pojave suicidalnih ideja nakon početka ili prekida uzimanja bilo kojeg
antidepresiva, osobito ako su prisutni drugi čimbenici rizika za suicidalnost (npr. poremećaji spavanja).Ako dođe do značajne aktivacije ili nesanice
nakon početka uzimanja antidepresiva, kratkotrajni anksiolitik ili hipnotik može biti prikladan.65 Povećanje tjelesne težine i seksualna disfunkcija,
česte nuspojave povezane s većinom antidepresiva, mogu povećati nepridržavanje te ih treba pratiti i razgovarati s pacijentom.
TABLICA 8510
Nuspojave na lijekove i praćenje parametara povezanih s odabranim antidepresivima
Droga ADR(s) Praćenje Komentari
Antidepresivi iz svake farmakološke klase
Zajedničko svim
antidepresivima
Suicidalnost Promjene u ponašanju (upozorenje crne kutije u SADu) za sve antidepresive; skrbnike treba

upozoriti da prate akutne promjene u ponašanju (osobito na početku
Mentalni status liječenja)
Zajedničk o z a
sve SSRI
Tjeskoba ili Procijeniti težinu i utjecaj na Most prominent on initial treatment; lower initial doses recommended

nervoza funkcioniranje bolesnika i in patients with prominent anxiety
kvalitetu života
Hyponatremia Serum sodium More likely in elderly females; sodium may decrease within 72 hours of

initiating antidepressant
Nausea Frequency and severity
Downloaded 20221218 11:52 A Your IP is 159.242.234.109 May improve with slower dose titration
Sleep changes Sleep patterns Among SSRI class: fluoxetine may be more activating; fluvoxamine and
(insomnia and paroxetine may be more sedating
somnolence)
kvalitetu života
Butler University
Access Provided by:
Hyponatremia Serum sodium More likely in elderly females; sodium may decrease within 72 hours of
initiating antidepressant
Nausea Frequency and severity May improve with slower dose titration
Sleep changes Sleep patterns Among SSRI class: fluoxetine may be more activating; fluvoxamine and

(insomnia and paroxetine may be more sedating
somnolence)
Sexual dysfunction Assess severity and impact on Spontaneous selfreporting may be low; clinician should assess

patient functioning and quality symptoms; reversible on drug discontinuation
of life
SSRISpecific
Citalopram QTc interval Electrocardiogram; electrolytes Caution use in “atrisk” patients (eg, electrolyte disturbance);

(possibly prolongation (eg, potassium, magnesium) discontinue if QTc persistently >500 ms or increased >5 ms over baseline
escitalopram)
Fluoxetine Anorexia Weight (over time) SSRIs are generally considered weight neutral
Paroxetine Anticholinergic Symptoms: dry mouth, Paroxetine possesses relatively more anticholinergic effects than other

effects constipation, urinary retention, SSRIs
mental status
Common to all
SNRIs
Cardiovascular Increases in blood pressure; Possibly less likely with duloxetine; may need to lower/discontinue dose

changes heart rate
Insomnia Sleep patterns Possibly less likely with duloxetine
Nausea Frequency and severity May improve with slower dose titration
Sexual dysfunction Assess severity and impact on Spontaneous selfreporting may be low; clinicians should assess

patient functioning and quality symptoms; reversible on drug discontinuation
of life
Sweating Frequency and severity May require change in therapy
SNRISpecific
Desvenlafaxine Doserelated Lipid profile Elevations in total cholesterol, lowdensity lipoproteins, and

hyperlipidemia triglycerides
Duloxetine Liver toxicity Liver function tests May be transient upon initiation or sustained
Nefazodone Liver toxicity Liver function tests Nefazodone black box warning in United States for hepatotoxicity
Trazodone Orthostatic Blood pressure, pulse May be more severe as compared with other antidepressants; rate

hypotension limiting side effect
Priapism Patient report of sexual side Patient should seek medical attention for prolonged erection (ie, >4
effects, especially painful hours)
erection
Butler University
Access Provided by:
Nefazodone Liver toxicity Liver function tests Nefazodone black box warning in United States for hepatotoxicity
Trazodone Orthostatic Blood pressure, pulse May be more severe as compared with other antidepressants; rate

hypotension limiting side effect
Priapism Patient report of sexual side Patient should seek medical attention for prolonged erection (ie, >4

effects, especially painful hours)
erection
Vilazodone and Nausea Frequency and severity Most common dose limiting side effect

vortioxetine
Serotonin and α2 Adrenergic Antagonist
Mirtazapine Weight gain Body weight Frequently occurring and significant (>7% over baseline) weight gain

among adults; diet mediated
Bupropion Seizure activity Electroencephalogram if See Table 853 for proper dosing, which can help decrease seizure risk;

indicated caution use in patients with eating disorders or alcohol use disorders
Data from References 2, 57, 58, 60, 71, 72, and 78.
Uz klinički intervju, instrumenti za psihometrijsko ocjenjivanje (kao što su oni istaknuti ranije u ovom poglavlju i u poglavlju e79 ) omogućuju brzo i
pouzdano mjerenje prirode i ozbiljnosti simptoma depresije i povezanih simptoma. Korisno je primijeniti ljestvice ocjenjivanja prije liječenja, 2 do 4
tjedna i 8 do 12 tjedana nakon početka terapije, te povremeno nakon toga. Važno je napomenuti da nedostatak snažnog odgovora nakon 2 do 4 tjedna
ne mora nužno predvidjeti nedostatak odgovora nakon 8 do 12 tjedana. 53Razgovor s članom obitelji ili prijateljem (uz pacijentovo dopuštenje) o
simptomima i svakodnevnom funkcioniranju također može pomoći u procjeni napretka, jer oni mogu primijetiti poboljšanje simptoma prije pacijenta.
Bolesnike treba nadzirati u češćim intervalima na početku liječenja, osobito zbog suicidalnosti. Praćenje se zatim nastavlja u redovitim intervalima
tijekom faze nastavka i održavanja liječenja, a procjena ponovnog pojavljivanja ciljnih simptoma nastavlja se nekoliko mjeseci nakon prekida terapije
antidepresivima.
Konačno, jedan koristan skup kriterija koji se može koristiti s različitim psihometrijskim ljestvicama predložio je Mann. 50 Slijedeći ove kriterije, koriste
se sljedeće definicije: (a) izostanak odgovora je smanjenje početnih simptoma manje od 25%, (b) djelomični odgovor je smanjenje početnih simptoma
od 26% do 49%, i (c) djelomična remisija ili odgovor je veći od 50% smanjenja početnih simptoma. U skladu s drugim preporukama, remisija je
povratak na početnu razinu funkcioniranja bez prisutnih simptoma. 2
ZAKLJUČAK
Depresija je vrlo rašireno i složeno bolesno stanje na koje mogu utjecati komorbidna medicinska i psihijatrijska stanja, psihosocijalni čimbenici, kao i
lijekovi. Dok je točna patofiziologija MDDa još uvijek nedokučiva, a lijekovi protiv depresije izravno su ciljali monoaminske sustave u posljednjih pola
stoljeća, naše razumijevanje se razvija kako bi uključilo druge komplementarne mehanizme. Dodatno, istraživanja otkrivaju više o složenosti bolesti i
utjecaju genetskih polimorfizama (kako na patofiziologiju tako i na utjecaj na ishode farmakoterapije). Prilikom odabira terapije antidepresivima i
praćenja liječenja treba uzeti u obzir individualne karakteristike bolesnika. Ciljevi liječenja trebali bi uključivati remisiju (potpuno povlačenje
simptoma) i poboljšano funkcioniranje.
POSLIJEČASNA AKTIVNOST
Postclass Engaged Learning Activity
Conduct a literature search and identify a clinical trial of a medication newly FDA approved for treatment of depression that has been published in
the past 12 months. Write a brief summary about the study methods, primary and secondary outcomes. Find the package insert for the new product
and assess it for risk of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Write about one advantage and one disadvantage of the medication
compared to previously available options.
praćenja liječenja treba uzeti u obzir individualne karakteristike bolesnika. Ciljevi liječenja trebali bi uključivati remisiju (potpuno povlačenje
simptoma) i poboljšano funkcioniranje. Butler University
Access Provided by:
POSLIJEČASNA AKTIVNOST
Postclass Engaged Learning Activity
Conduct a literature search and identify a clinical trial of a medication newly FDA approved for treatment of depression that has been published in
the past 12 months. Write a brief summary about the study methods, primary and secondary outcomes. Find the package insert for the new product
and assess it for risk of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Write about one advantage and one disadvantage of the medication
compared to previously available options.
KRATICE
AHRQ Agency for Healthcare Research and Quality
APA American Psychiatric Association
BAP British Association of Psychopharmacology
BDI Beck Depression Inventory
BDNF brainderived neurotrophic factor
CAM complementary and alternative medicine
DA dopamine
DHA docosahexaenoic acid
DSM5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition
ECG electrocardiogram
ECT electroconvulsive therapy
EPA eicosapentaenoic acid
5HT serotonin
GI gastrointestinal
HAMD Hamilton Rating Scale for Depression
HPA hypothalamic–pituitary–adrenal
KKW kilocalories per kilogram per week
5MTHF 5methyltetrahydrofolate
MADRS MontgomeryÅsberg Depression Rating Scale
MAOI monoamine oxidase inhibitor
MDD major depressive disorder
NDRI norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor
NE norepinephrine
Butler University
MADRS MontgomeryÅsberg Depression Rating Scale
Access Provided by:
MAOI monoamine oxidase inhibitor
MDD major depressive disorder
NDRI norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor
NE norepinephrine
NIMH National Institute of Mental Health
NT neurotransmitter
PD pharmacodynamic
PK pharmacokinetic
rTMS repetitive transcranial magnetic stimulation
SAMe SadenosylLmethionine
SNRI serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor
SS serotonin syndrome
SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
STAR*D Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression
T3 triiodothyronine
TADS Treatment for Adolescents with Depression Study
TCA tricyclic antidepressant
TORDIA Treatment of Resistant Depression in Adolescents
TRD treatment resistant depression
TREAD Treatment with Exercise Augmentation for Depression
REFERENCE
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association;
2013.
2. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. 3rd ed. Arlington, VA: American
Psychiatric Association; 2010.
3. Cleare A, Pariante CM, Young AH et al. Evidencebased guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008
British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol. 2015;29(5):459–525. [PubMed: 25969470]
4. Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the
management of adults with major depressive disorder: Section 3. Pharmacological treatments. Can J Psych. 2016;61(9):540–560.
5. Centers for Disease Control and Prevention. Vital Signs: Suicide rising across the US. Available at https://www.cdc.gov/vitalsigns/suicide/index.html.
Accessed November 27, 2018.
Psychiatric Association; 2010.
Butler University
Access Provided by:
3. Cleare A, Pariante CM, Young AH et al. Evidencebased guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008
British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol. 2015;29(5):459–525. [PubMed: 25969470]
4. Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the
management of adults with major depressive disorder: Section 3. Pharmacological treatments. Can J Psych. 2016;61(9):540–560.
5. Centers for Disease Control and Prevention. Vital Signs: Suicide rising across the US. Available at https://www.cdc.gov/vitalsigns/suicide/index.html.
Accessed November 27, 2018.
6. Centers for Disease Control and Prevention. National Suicide Statistics. Available at
https://www.cdc.gov/violenceprevention/suicide/statistics/index.html. Accessed November 27, 2018.
7. Hasin DS, Sarvet AL, Meyers JL et al. Epidemiology of adult DSM5 major depressive disorder and its specifiers in the united states. JAMA
Psychiatry. 2018;75(4):336–346. [PubMed: 29450462]
8. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2017 National Survey on Drug Use and Health: Major Depressive Episode in the Past
Year. Available at: https://www.samhsa.gov/data/report/2017nsduhannualnationalreport. Accessed Novemeber 27, 2018.
9. Weissman MM, Gershon ES, Kidd KK et al. Psychiatric disorders in the relatives of probands with affective disorders. The Yale University—National
Institute of Mental Health Collaborative Study. Arch Gen Psychiatry. 1984;41(1):13–21. [PubMed: 6691780]
10. Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of major depression: Review and metaanalysis. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1552–
1562. [PubMed: 11007705]
11. Belmaker RH, Agam G. Mechanisms of disease major depressive disorder. N Engl J Med. 2008;358:55–68 [PubMed: 18172175]
12. Baumeister AA, Hawkins MF, Uzelac SM. The myth of reserpineinduced depression: Role in the historical development of the monoamine
hypothesis. J Hist Neurosci. 2003;12(2):207–220. [PubMed: 12953623]
13. Yohn CN, Gergues MM, Samuels BA. The role of 5HT receptors in depression. Mol Brain. 2017;10(1):1–12. [PubMed: 28052764]
14. Pehrson AL, Sanchez C. Altered γaminobutryic acid neurotransmission in major depressive disorder: A critical review of the supporting evidence
and the influence of serotonergic antidepressants. Drug Des Devel Ther. 2015;9:603–624. [PubMed: 25653499]
15. Taylor GT, Manzella F. Kappa opioids, salvinorin A and major depressive disorder. Curr Neuropharmacol. 2016;14(2):165–176. [PubMed:

26903446]
16. Schüle C, Nothdurfter C, Rupprecht R. The role of alloprenganolone in depression and anxiety. Prog Neurobiol. 2014;113:79–87. [PubMed:

24215796]
17. Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM. Ketamine and other NMDA antagonists: Early clinical trials and possible mechanisms in depression. Am
J Psychiatry. 2015;172:950–966. [PubMed: 26423481]
18. Koopman M, El Aidy S; MIDtrauma consortium. Depressed gut? The microbiotadietinflammation trialogue in depression Curr Opin Psychiatry.
2017;30(5):369–377. [PubMed: 28654462]
19. Bender A, Hagan K, Kinston N. The association of folate and depression: A metaanalysis. J Psychiatr Res. 2017;95:9–18. [PubMed: 28759846]
20. FarioliVecchioli S, Sacchetti S, di Robilant NV et al. The role of physical exercise and omega3 fatty acids in depressive illness in the elderly. Curr
Neuropharmacol. 2018;16(3):308–326. [PubMed: 28901279]
21. Dunlop BW, Nemeroff CB. The role of dopamine in the pathophysiology of depression. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:327–337. [PubMed:

17339521]
22. Taylor C, Fricker AD, Devi L, et al. Mechanisms of action of antidepressants: From neurotransmitter systems to signaling pathways. Cell Signal.
2005;17(5):549–557. [PubMed: 15683730]
23. Niciu MJ, Ionescu DF, Mathews DC, et al. Second messenger/signal transduction pathways in major mood disorders—moving from membrane to
mechanism of action, part I: Major depressive disorder. CNS Spectrums. 2013;18:231–241. [PubMed: 23462230]
Neuropharmacol. 2018;16(3):308–326. [PubMed: 28901279]
Butler University
Access Provided by:
21. Dunlop BW, Nemeroff CB. The role of dopamine in the pathophysiology of depression. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:327–337. [PubMed:
17339521]
22. Taylor C, Fricker AD, Devi L, et al. Mechanisms of action of antidepressants: From neurotransmitter systems to signaling pathways. Cell Signal.
2005;17(5):549–557. [PubMed: 15683730]
23. Niciu MJ, Ionescu DF, Mathews DC, et al. Second messenger/signal transduction pathways in major mood disorders—moving from membrane to
mechanism of action, part I: Major depressive disorder. CNS Spectrums. 2013;18:231–241. [PubMed: 23462230]
24. Feighner JP. Mechanism of action of antidepressant medications. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 4):S4–S11;discussion 12–13.
25. Rivero G, Gabilondo AM, GarcíaSevilla JA et al. Increased α2 and β1adrenoreceptor densities in postmortem brain of subjects with depression:
Differential effect of antidepressant treatment. J Affective Disorders. 2014;167:343–350.
26. Kanes S, Colquhoun H, GunduzBruce H, et al. Brexanolone (SAGE547 injection) in postpartum depression: A randomised controlled trial.
Lancet. 2017;390:480–489. [PubMed: 28619476]
27. Björkholm C, Monteggia LM. BDNF: A key transducer of antidepressant effects. Neuropharmacology. 2016;102:72–79. [PubMed: 26519901]
28. Strasburger SE, Bhimani PM, Kaabe JH et al. What is the mechanism of ketamine’s rapidonset antidepressant effect? A concise overview of the
surprisingly large number of possibilities. J Clin Pharm Ther. 2017;42(2):147–154. [PubMed: 28111761]
29. Coryell W, Schlesser M. The dexamethasone suppression test and suicide prediction. Am J Psychiatry. 2001;158(5):748–753. [PubMed: 11329397]
30. Wan L, Yuhong L, Zhang Z et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and psychiatric diseases. Transl Psychiatry. 2018;8:242 [PubMed:

30397195]
31. Bousman CA, Dunlop BW. Genotype, phenotype, and medication recommendation agreement among commercial pharmacogeneticbased
decision support tools. Pharmacogenomics J. 2018;18(5):613–622. [PubMed: 29795409]
32. Haigh E, Bogucki O, Sigmon S, et al. Depression among older adults: A 20year update on five common myths and misconceptions. Am J Geriatr
Psychiatry. 2018;26(1):107–122. [PubMed: 28735658]
33. Kok RM, Reynolds CF. Management of depression in older adults: A review. JAMA. 2017;317(20):2114–2122. [PubMed: 28535241]
34. Voinov B, Richie WD, Bailey RK. Depression and chronic diseases: It is time for a synergistic mental health and primary care approach. Prim Care
Companion CNS Disord. 2013;15(2):pii: PCC.
35. Qato DM, Ozenberger K, Olfson M. Prevalence of prescription medications with depression as a potential adverse effect among adults in the
United States. JAMA. 2018;319(22):2289–2298. [PubMed: 29896627]
36. Gorton HC, Webb RT, Kapur N, et al. Nonpsychotropic medication and risk of suicide or attempted suicide: A systematic review. BMJ.
2016;6:e009074.
37. Gibbons RD, Mann JJ. Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. Am J Psychiatry. 2013;170(12):1460–1467. [PubMed:

24030388]
38. Risk evaluation and mitigation strategy (REMS) The iPLEDGE Program. Available at
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM234639.pdf. Accessed November
20, 2018.
39. Hesdorffer DC, Kanner AM. The FDA alert on suicidality and antiepileptic drugs: Fire or false alarm? Epilepsia. 2009;50(5):978–986. [PubMed:

19496806]
40. Skovlund CW, Mørch LS, Kessing LV et al. Association of hormonal contraception with depression. JAMA Psychiatry. 2016;73(11):1154–1162.
[PubMed: 27680324]
41. Solmi M, Pigato G, Kane JM, et al. Treatment of tardive dyskinesia with VMAT2 inhibitors: A systematic review and metaanalysis of randomized
controlled trials. Drug Des Devel Ther. 2018;12:1215–1238. [PubMed: 29795977]
20, 2018.
Butler University
39. Hesdorffer DC, Kanner AM. The FDA alert on suicidality and antiepileptic drugs: Fire or false alarm? Epilepsia. 2009;50(5):978–986. Access Provided by:
[PubMed:
19496806]
40. Skovlund CW, Mørch LS, Kessing LV et al. Association of hormonal contraception with depression. JAMA Psychiatry. 2016;73(11):1154–1162.
[PubMed: 27680324]
41. Solmi M, Pigato G, Kane JM, et al. Treatment of tardive dyskinesia with VMAT2 inhibitors: A systematic review and metaanalysis of randomized
controlled trials. Drug Des Devel Ther. 2018;12:1215–1238. [PubMed: 29795977]
42. Ranchord AM, Spertus JA, Buchanan DM et al. Initiation of βblocker therapy and depression after acute myocardial infarction. Am Heart J.
2016;174:37–42. [PubMed: 26995368]
43. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
44. Beck AT, Ward CH, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry. 1961;4:561–571. [PubMed: 13688369]
45. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ9: Validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001;16(9):606–613. [PubMed:

11556941]
46. Jacobs DG, Baldessarini RJ, Fawcett JA et al. Practice guidelines for the assessment and treatment of patients with suicidal behaviors. Am J
Psychiatry. 2003;160(11 suppl):S1–S60.
47. Posner K, Brown GK, Stanley B et al. The ColumbiaSuicide Severity Rating Scale: initial validity and internal consistency findings from three
multisite studies with adolescents and adults. Am J Psychiatry. 2011;168(12):1266–1277. [PubMed: 22193671]
48. Fawcett JA, Baldessarini RJ, Coryell WH et al. Defining and managing suicidal risk in patients taking psychotropic medications. J Clin Psychiatry.
2009;70(6):782–789. [PubMed: 19573477]
49. Sharma T, Guski LW, Freund N, et al. Suicidality and aggression during antidepressant treatment: Systematic review and metaanalyses based on
clinical study reports. BMJ. 2016;352:i65. [PubMed: 26819231]
50. Mann JJ. The medical management of depression. N Engl J Med. 2005;353(17):1819–1834. [PubMed: 16251538]
51. Fava GA, Benasi G, Lucente M. Withdrawal symptoms after serotoninnoradrenalin reuptake inhibitor discontinuation: Systematic review.
Psychother Psychosom. 2018;87:195–203. [PubMed: 30016772]
52. Weitz ES, Hollon SD, Twisk J, et al. Baseline depression severity as moderator of depression outcomes between cognigtive behavioral therapy vs
pharmacotherapy: An individual patient data metaanalysis. JAMA Psychiatry. 2015;72(11):1102–1109. [PubMed: 26397232]
53. Gaynes BN, Rush AJ, Trivedi MH, et al. The STAR*D study: Treating depression in the real world. Cleve Clin J Med. 2008;75(1):57–66. [PubMed:

18236731]
54. Brunoni AR, Chaimani A, Moffa AH, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the acute treatment of major depressive episodes: A
systematic review with network metaanalysis. JAMA Psychiatry. 2017;74(2):143–153. [PubMed: 28030740]
55. Trivedi MH. The link between depression and physical symptoms. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6(suppl 1):S12–S16.
56. Freeman MP, Fava M, Lake J et al. Complementary and alternative medicine in major depressive disorder: The American Psychiatric Association
Task Force report. J Clin Psychiatry. 2010;71(6):669–681. [PubMed: 20573326]
57. IBM Micromedex Online (Copyright 2018). Available at https://www.micromedexsolutions.com. Accessed November 15, 2018.
58. Lexicomp Online. LexiComp, Inc (Copyright 19782018). Available at http://online.lexi.com. Accessed November 15, 2018.
59. Wimbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO inhibitors: Risks, benefits, and lore. Cleve Clin J Med. 2010:77(12):859–882. [PubMed: 21147941]

60. AlSukhni M, Maruschak NA, McIntyre RS. Vortioxetine: A review of efficacy, safety and tolerability with a focus on cognitive symptoms in major
depressive disorder. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1291–1304. [PubMed: 26022537]
61. O’Donnell JM, Bies RR, Shelton RC. Drug therapy of depression and anxiety disorders. In: Brunton LL, HilalDandan R, Knollmann BC,
Butler University
57. IBM Micromedex Online (Copyright 2018). Available at https://www.micromedexsolutions.com. Accessed November 15, 2018.
Access Provided by:
58. Lexicomp Online. LexiComp, Inc (Copyright 19782018). Available at http://online.lexi.com. Accessed November 15, 2018.
59. Wimbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO inhibitors: Risks, benefits, and lore. Cleve Clin J Med. 2010:77(12):859–882. [PubMed: 21147941]
60. AlSukhni M, Maruschak NA, McIntyre RS. Vortioxetine: A review of efficacy, safety and tolerability with a focus on cognitive symptoms in major
depressive disorder. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1291–1304. [PubMed: 26022537]
61. O’Donnell JM, Bies RR, Shelton RC. Drug therapy of depression and anxiety disorders. In: Brunton LL, HilalDandan R, Knollmann BC,
eds.Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. McGrawHill Education; 2018.
62. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression: Variable, substantial, and growing. JAMA.
2002;287(14):1840–1847. [PubMed: 11939870]
63. Cipriani A, Forukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with
major depressive disorder: A systematic review and network metaanalysis. Lancet. 2018;391:1357–1366. [PubMed: 29477251]
64. Goldstein BJ, Goodnick PJ. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders—III. Tolerability, safety and
pharmacoeconomics. J Psychopharmacol. 1998;12(3 suppl B):S55–S87. [PubMed: 9808079]
65. Wichniak A, Wierzbicka A, Walecka M et al. Effect of antidepressants on sleep. Curr Psychiatry. 2017;19:63.
66. La Torre A, Giupponi G, Duffy D, Conca A. Sexual dysfunction related to psychotropic drugs: A critical review—part I: Antidepressants.
Pharmacopsychiatry. 2013;46(5):191–199. [PubMed: 23737245]
67. Rector TS, Adabag S, Cunningham F et al. Outcomes of citalopram dosage risk mitigation in a veteran population. Am J Psychiatry. 2016;173:896–
902. [PubMed: 27166093]
68. Howland RH. A critical evaluation of the cardiac toxicity of citalopram part 1. J Psychosocial Nursing. 2011;49(11):13–16.
69. Settle EC. Antidepressant drugs: Disturbing and potentially dangerous adverse effects. J Clin Psychiatry. 1998;59(Suppl 16):S25–S30.
70. Glassman AH, Roose SP, Bigger JT. The safety of tricyclic antidepressants in cardiac patients risk benefit reconsidered. JAMA. 1993;269(20):2673–
2675. [PubMed: 8487453]
71. McIntyre RS. The role of new antidepressants in clinical practice in Canada: A brief review of vortioxetine, levomilnacipran ER, and vilazodone.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:2913–2919. [PubMed: 29238196]
72. Sedky K, Nazir R, Joshi A. Which psychotropic medications induce hepatotoxicity. Gen Hosp Psychiatry. 2012;34:53–61. [PubMed: 22133982]
73. Zhang L, Xei WW, Li LH. Efficacy and safety of prolongedrelease trazodone in major depressive disorder: A multicenter, randomized, double
blind, flexible dose trail. Pharmacology. 2014;94:199–206. [PubMed: 25376160]
74. Rabiner EA, Gunn RN, Castro ME, et al. βblocker binding to human 5HT1A receptors in vivo and in vitro : Implications for antidepressant therapy.

Neuropsychopharmacol. 2000;23:285–293.
75. Stimmel GL, Gutierrez MA. Counseling patients about sexual issues. Pharmacotherapy. 2006;26(11):1608–1615. [PubMed: 17064206]
76. Steinert T, Fröscher W. Epileptic seizures under antidepressive drug treatment: Systematic review. Pharmacopsychiatry. 2018;51:121–135.
[PubMed: 28850959]
77. Gartlehner GHR, Morgan LC, Thaler K, et al. Secondgeneration antidepressants in the pharmacologic treatment of adult depression: An update of
the 2007 comparative effectiveness review. (Prepared by the RTI International–University of North Carolina Evidencebased Practice Center, Contract
No. 290200710056I.) Available at: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov. Accessed November 15, 2018.
78. Gorman JM. Mirtazapine: Clinical overview. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 17):S9–S13.
79. Bryant SG, Brown CS. Current concepts in clinical therapeutics: Major affective disorders, Part 2. Clin Pharm. 1986;5(5):385–395. [PubMed:
3522053]
[PubMed: 28850959]
Butler University
77. Gartlehner GHR, Morgan LC, Thaler K, et al. Secondgeneration antidepressants in the pharmacologic treatment of adult depression: An update of
Access Provided by:
the 2007 comparative effectiveness review. (Prepared by the RTI International–University of North Carolina Evidencebased Practice Center, Contract
No. 290200710056I.) Available at: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov. Accessed November 15, 2018.
78. Gorman JM. Mirtazapine: Clinical overview. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 17):S9–S13.
79. Bryant SG, Brown CS. Current concepts in clinical therapeutics: Major affective disorders, Part 2. Clin Pharm. 1986;5(5):385–395. [PubMed:

3522053]
80. Azzaro AJ, Ziemnia J, Kemper E, et al. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of selegiline following treatment of healthy subjects with
selegiline transdermal system (6 mg/24 h): A comparison with oral selegiline capsules. J Clin Pharmacol. 2007;47:1256–1267. [PubMed: 17715422]
81. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S et al. Dietary restriction, tyramine and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol.
1989;9:397–402. [PubMed: 2592589]
82. Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine adjunctive to oral antidepressant therapy in treatmentresistant
depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2018;75(2):139–148. [PubMed: 29282469]
83. Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine for the rapid reduction of symptoms of depression and
suicidality in patients at imminent risk for suicide: Results of a doubleblind, randomized, placebocontrolled study. 2018;175(7):620–630.
84. MeltzerBrody S, Colquhoun H, Riesenberg R, et al. Brexanolone injection in postpartum depression: Two multicentre, doubleblind,
randomized, placebocontrolled, phase 3 trials. Lancet. 2018;392:1058–1070. [PubMed: 30177236]
85. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005;352(11):1112–1120. [PubMed: 15784664]
86. Drug interactions Flockhart Table. Available at https://druginteractions.medicine/iu.edu/maintable.aspx. Accessed November 15, 2018.
87. DeVane CL. Metabolism and pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Cell Mol Neurobiol. 1999;19(4):443–466. [PubMed:

10379420]
88. Wells BG. Tricyclic antidepressants. In: Taylor WJ, Caviness MHD, eds.Taylor WJ, Caviness MHD,eds. A Textbook for the Clinical Application of
Therapeutic Drug Monitoring. Irving, TX: Abbott Laboratories; 1986:449–465.
89. Olver JS, Burrows GD, Norman TR. The treatment of depression with different formulations of venlafaxine: A comparative analysis. Hum
Psychopharmacol. 2004;19(1):9–16. [PubMed: 14716706]
90. Jefferson JW, Pradko JF, Muir KT. Bupropion for major depressive disorder: Pharmacokinetic and formulation considerations. Clin Ther.
2005;27(11):1685–1695. [PubMed: 16368442]
91. Update: Bupropion hydrochloride extendedrelease 300 mg bioequivalence studies. Available at
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm322161.htm. Released October 10, 2013.
92. Mullish BH, Kabir MS, Thursz MR, et al. Review article: Depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver
transplantation. Ailment Pharmacol Ther. 2014;40:880–892.
93. Eyler RF, Unruh ML, Quinn DK et al. Psychotherapeutic agents in endstage renal disease. Semin Dial. 2015;28(4):417–426. [PubMed: 25857865]
94. Brexanolone injection, for intravenous use. Sponsor briefing document. FDA Psychoparmacolologic Drug Advisory Committee and Drug Safety and
Drug Safety and Risk Management Meeting. November 2, 2018. Available at:
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PsychopharmacologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM624
646.pdf.
95. Bixby AL, VandenBerg A, Bostwick JR. Clinical management of bleeding risk with antidepressants. Ann Pharmacother. 2018;[Epub ahead of print].
96. Rickli A, Liakoni E, Hoener MC, et al. Opioidinduced inhibition of the human 5HT and noradrenaline transporters in vitro : Link to clinical reports
of serotonin syndrome. Br J Pharmacol. 2018;175(3):532–543. [PubMed: 29210063]
97. Köhler O, Petersen L, Mors O, et al. Inflammation and depression: Combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and NSAIDs or
paracetamol and psychiatric outcomes. 2015;5(8):e00338.
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PsychopharmacologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM624
Butler University
646.pdf.
Access Provided by:
95. Bixby AL, VandenBerg A, Bostwick JR. Clinical management of bleeding risk with antidepressants. Ann Pharmacother. 2018;[Epub ahead of print].
96. Rickli A, Liakoni E, Hoener MC, et al. Opioidinduced inhibition of the human 5HT and noradrenaline transporters in vitro : Link to clinical reports
of serotonin syndrome. Br J Pharmacol. 2018;175(3):532–543. [PubMed: 29210063]
97. Köhler O, Petersen L, Mors O, et al. Inflammation and depression: Combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and NSAIDs or
paracetamol and psychiatric outcomes. 2015;5(8):e00338.
98. Lorenz RA, VandenBerg AM, Canepa EA. Serotonergic antidepressants and linezolid: A retrospective chart review and presentation of cases. Int J
Psychiatry Med. 2008;38(1):81–90. [PubMed: 18624020]
99. Ravindran AV, Balneaves LG, Faulkner G et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the
management of adults with major depressive disorder. Section 5. Complementary and alternative medicine treatments. Can J Psychiatry.
2016;61(9):576–587. [PubMed: 27486153]
100. Turvey CL, Conwell Y, Jones MP et al. Risk factors for latelife suicide: A prospective, communitybased study. Am J Geriatr Psychiatry.
2002;10(4):398–406. [PubMed: 12095899]
101. Schatzberg AG, Kremer C, Rodriguez HE et al. Doubleblind, randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed
patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2002;10(5):541–550. [PubMed: 12213688]
102. Mullen S. Major depressive disorder in children and adolescents. Ment Health Clin. 2018;8(6):275–283. [PubMed: 30397569]
103. March J, Silva S, Petrycki S, et al. Fluoxetine, cognitivebehavioral therapy, and their combination for adolescents with depression: Treatment
for adolescents with depression study (TADS) randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(7):807–820. [PubMed: 15315995]
104. Emslie GJ, Mayes T, Porta G et al. Treatment of resistant depression in adolescents (TORDIA): Week 24 outcomes. Am J Psychiatry. 2010;167:782–
791. [PubMed: 20478877]
105. Goodyer I, Dubicka B, Wilkinson P et al. A randomised controlled trial of cognitive behaviour therapy in adolescents with major depression
treated by selective serotonin reuptake inhibitors. The ADAPT trial. Health Technol Assess. 2008;12(14):iii–iv,ix60. [PubMed: 18462573]
106. Gibbons RD, Brown CH, Hur K et al. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580–587.
[PubMed: 22309973]
107. Gibbons RD, Brown CH, Hur K et al. Early evidence on the effects of regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children
and adolescents. Am J Psychiatry. 2007;164:1356–1363. [PubMed: 17728420]
108. Oberlander TF, Warburton W, Misri S et al. Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants
and maternal depression using populationbased linked health data. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(8):898–906. [PubMed: 16894066]
109. Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL et al. Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant
treatment. JAMA. 2006;295(5):499–507. [PubMed: 16449615]
110. Gao SY, Wu QJ, Zhang TN, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: A systematic
review and metaanalysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Medicine. 2018;16:205. [PubMed: 30415641]
111. Chambers CD, HernandezDiaz S, Van Marter LJ et al. Selective serotoninreuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of
the newborn. N Engl J Med. 2006;354(6):579–587. [PubMed: 16467545]
112. Rubinow DR. Antidepressant treatment during pregnancy: Between Scylla and Charybdis. Am J Psychiatry. 2006;163(6):954–956. [PubMed:

16741191]
113. Yonkers KA, Wisner KL, Stewart DE et al. The management of depression during pregnancy: A report from the American Psychiatric Association
and the American College of Obstetricians and Gynecologists. Gen Hosp Psychiatry. 2009;31(5):403–413. [PubMed: 19703633]
114. Freeman MP. Breastfeeding and antidepressants: Clinical dilemmas and expert perspectives. J Clin Psychiatry. 2009;70(2):291–292. [PubMed:
19265645]
the newborn. N Engl J Med. 2006;354(6):579–587. [PubMed: 16467545]
Butler University
Access Provided by:
112. Rubinow DR. Antidepressant treatment during pregnancy: Between Scylla and Charybdis. Am J Psychiatry. 2006;163(6):954–956. [PubMed:
16741191]
113. Yonkers KA, Wisner KL, Stewart DE et al. The management of depression during pregnancy: A report from the American Psychiatric Association
and the American College of Obstetricians and Gynecologists. Gen Hosp Psychiatry. 2009;31(5):403–413. [PubMed: 19703633]
114. Freeman MP. Breastfeeding and antidepressants: Clinical dilemmas and expert perspectives. J Clin Psychiatry. 2009;70(2):291–292. [PubMed:

19265645]
115. Motherisk. Available at www.motherisk.org/women/index.jsp. Accessed December 19, 2018.
116. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurementbased care in STAR*D:
Implications for clinical practice. Am J Psych. 2006;163:28–40.
117. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. BupropionSR, sertraline, or venlafaxineXR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med.
2006;354(12):1231–1242. [PubMed: 16554525]
118. Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR et al. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for
depressed outpatients: A STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(7):1161–1172. [PubMed: 16816220]
119. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for
depression: A STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(9):1519–1530. [PubMed: 16946176]
120. Mohamed S, Johnson GR, Chen P et al. Effect of antidepressant switching vs augmentation on remission among patients with major depressive
disorder unresponsive to antidepressant treatment. The VASTD randomized clinical trial. JAMA. 2018;318:132–145.
121. Rosenblat JD, Lee Y, McIntyre RS. Does pharmacogenomics testing improve clinical outcomes for major depressive disorder. A systematic review
of clinical trials and costeffectiveness studies. J Clin Psychiatry. 2017;78(6):720–729. [PubMed: 28068459]
CILJEVI UČENJA
LEARNING OBJECTIVES
Upon completion of this chapter, the reader will be able to:
1. Describe key symptoms required for a diagnosis of major depressive disorder (MDD).
2. Identify medications that are most likely associated with causing depressive symptoms.
3. Recommend appropriate laboratory assessment for new onset symptoms of depression.
4. Evaluate a medication regimen including antidepressants for risk of pharmacokinetic drug interactions.
5. Evaluate a medication regimen including antidepressants for risk of pharmacodynamic drug interactions.
6. Create a rational medication treatment plan for a patient with MDD.
7. Describe the mechanism of action for antidepressant medications.
8. Recommend appropriate dietary restrictions for a patient taking a monoamine oxidase inhibitor.
9. Compare the pharmacokinetics and risk of drug and food interactions between transdermal selegiline and oral monoamine oxidase inhibitors.
10. Explain the FDA warning regarding risk of suicidality with antidepressants.
11. Identify appropriate monitoring parameters for antidepressant medications.
12. Apply key recommendations from American Psychiatric Association (APA), British Association for Psychopharmacology (BAP) and Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines in the treatment of MDD.
13. Differentiate response versus remission to antidepressant treatment.
of clinical trials and costeffectiveness studies. J Clin Psychiatry. 2017;78(6):720–729. [PubMed: 28068459]
Butler University
Access Provided by:
CILJEVI UČENJA
LEARNING OBJECTIVES
Upon completion of this chapter, the reader will be able to:
1. Describe key symptoms required for a diagnosis of major depressive disorder (MDD).
2. Identify medications that are most likely associated with causing depressive symptoms.
3. Recommend appropriate laboratory assessment for new onset symptoms of depression.
4. Evaluate a medication regimen including antidepressants for risk of pharmacokinetic drug interactions.
5. Evaluate a medication regimen including antidepressants for risk of pharmacodynamic drug interactions.
6. Create a rational medication treatment plan for a patient with MDD.
7. Describe the mechanism of action for antidepressant medications.
8. Recommend appropriate dietary restrictions for a patient taking a monoamine oxidase inhibitor.
9. Compare the pharmacokinetics and risk of drug and food interactions between transdermal selegiline and oral monoamine oxidase inhibitors.
10. Explain the FDA warning regarding risk of suicidality with antidepressants.
11. Identify appropriate monitoring parameters for antidepressant medications.
12. Apply key recommendations from American Psychiatric Association (APA), British Association for Psychopharmacology (BAP) and Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines in the treatment of MDD.
13. Differentiate response versus remission to antidepressant treatment.
14. Describe the common side effects associated with classes of antidepressants (eg, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and
norepinephrine reuptake inhibitors [SNRIs]) as well as individual antidepressants.
15. List nonpharmacological approaches to the management of MDD.
PITANJA ZA SAMOPROCJENU
1. Which of the following statements is correct when considering the addition of an SSRI to a medication regimen that includes a chronic NSAID
prescription?
A . Combination must be avoided and is contraindicated
B . Use this combination with caution and monitor patient closely
C . Combination is associated with enhanced antidepressant efficacy
D . Combination is associated with increased risk for clot formation
2. Multiple agents with novel mechanisms of action are under investigation for depression. The agent recently FDA approved for treatment of
postpartum depression is:
A . Brexpiprazole
B . Samidorphan
C . Esketamine
D . Brexanolone
3. Which of the following antidepressants does NOT inhibit reuptake of serotonin?
postpartum depression is:
Butler University
Access Provided by:
A . Brexpiprazole
B . Samidorphan
C . Esketamine
D . Brexanolone
3. Which of the following antidepressants does NOT inhibit reuptake of serotonin?
A . Mirtazapine
B . Vilazodone
C . Vortioxetine
D . Trazodone
4. According to the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, which of the following are associated with increased
remission rates?
A . Use of concurrent cognitive behavioral therapy
B . Achieving high dose
C . Partial response at 4 days
D . Switching to different class
5. Choose the most appropriate option for a 68yearold patient with a history of coronary artery disease taking metoprolol and simvastatin?
A . Fluoxetine
B . Fluvoxamine
C . Sertraline
D . Nortriptyline
6. In a patient who has successfully achieved remission following the acute phase of treatment, which of the following is the most important factor to
consider regarding the decision as to how long treatment should be continued?
A . Prescription copayment cost
B . Risk of depressive recurrence
C . Brand name product availability
D . Caregiver preference
7. For a patient with history of antidepressant induced sexual dysfunction, which agent is least likely to cause this side effect?
A . Bupropion
B . Paroxetine
C . Amitriptyline
D . Phenelzine
8. In a patient experiencing a treatment refractory major depressive episode, which of the following steps should be confirmed prior to concluding
their symptoms are not responding to treatment?
A . Adequate dose for adequate duration
B . Adherence to prescribed regimen
C . Proper monitoring of response
C . Amitriptyline
Butler University
D . Phenelzine
Access Provided by:
8. In a patient experiencing a treatment refractory major depressive episode, which of the following steps should be confirmed prior to concluding
their symptoms are not responding to treatment?
A . Adequate dose for adequate duration
B . Adherence to prescribed regimen
C . Proper monitoring of response
D . All the above
9. In order to meet criteria for a major depressive episode (MDE), the patient must exhibit the following symptoms according to the DSM5:
A . Depressed mood most of the day every day for at least 1 week
B . At least four of the symptoms as listed in the DSM5 for MDE
C . Impairment in some area of functioning (eg, social, occupational)
D . History of “switch” into mania following antidepressant treatment
10. Which of the following scenarios is considered a pharmacokinetic drug interaction, instead of a pharmacodynamic drug interaction?
A . Fluoxetine taken with tamoxifen decreases active metabolite levels
B . Fluoxetine taken with phenelzine leads to serotonin syndrome
C . Fluoxetine taken with ibuprofen increases risk of bleeding
D . Fluoxetine taken with hydrochlorothiazide increases risk of hyponatremia
11. If serotonin syndrome is suspected in a patient being treated with antidepressants, which of the following is the most likely symptom that should be
identified:
A . Clonus
B . Asterixis
C . Priapism
D . None of the above
12. When considering nextstep antidepressant treatment in a patient who has not achieved full remission, which of the following approaches are
supported by the evidence, according to the British Association of Psychopharmacology (BAP) guidelines and the STAR*D trial?
A . Switch antidepressant
B . Augment antidepressant
C . All the above
D . None of the above
13. A patient taking tranylcypromine should completely avoid which of the following?
A . Cheese pizza from commercial chains
B . Apple juice
C . Sour cream
D . Prosciutto
14. Which of the following antidepressants have been associated with sustained elevated blood pressure that requires close monitoring during
treatment and possible dose adjustments?
A . Cheese pizza from commercial chains
Butler University
B . Apple juice Access Provided by:
C . Sour cream
D . Prosciutto
14. Which of the following antidepressants have been associated with sustained elevated blood pressure that requires close monitoring during
treatment and possible dose adjustments?
A . Desvenlafaxine
B . Venlafaxine
C . Levomilnacipran
D . All the above
15. When assessing a patient with new onset symptoms of depression, which of the following medications has a clear mechanism as well as evidence to
support a high rate of treatment associated depression?
A . Varenicline
B . Tetrabenazine
C . Metoprolol
D . Sumatriptan
ODGOVORI
1. B . Use of NSAIDs with antidepressants is not contraindicated with antidepressants. Use of chronic daily NSAIDs should be approached with caution
and monitoring due to increased risk of bleeding. Some evidence suggests that NSAIDs are associated with a higher rate of depression. NSAIDs do not
increase risk of clot formation, rather increase risk of bleeding (see Tables 858 and 859).
2. D . Brexpiprazole is a secondgeneration antipsychotic approved for adjunctive treatment of MDD. Samidorphan is an opioid receptor antagonist.
Esketamine is seeking approval for treatment resistant depression. Only brexanolone is seeking FDA approval for treatment of postpartum
depression.
3. A . Mirtazapine does not inhibit the serotonin transporter. Vilazodone, vortioxetine, and trazodone all inhibit the reuptake of serotonin via the
transporter in addition to other mechanisms (see Table 854).
4. B . Patients who achieved remission in STAR*D were on higher average doses of medication. Outcomes regarding cognitive behavioral therapy were
limited due to lack of power to analyze this group. Partial response at 2 weeks (not 4 days) was predictive of remission. There were no differences
between agents in the switch arm regarding response rates.
5. C . Fluoxetine may significantly increase metoprolol levels due to inhibition of CYP2D6 resulting in bradycardia or hypotension. Fluvoxamine may
significantly increase levels of simvastatin due to inhibition of CYP3A4. Sertraline does not have significant interactions with metoprolol or simvastatin.
Nortriptyline and other TCAs are not recommended in patients over 65 years of age due to anticholinergic effects and may have negative cardiac effects
in patients postMI (see Tables 857 and 858).
6. B . Prescription cost may negatively impact adherence, but should not be a factor in considering continuation of antidepressant treatment. Cost of
medication should be considered when initiating treatment to ensure a feasible plan for a patient. Risk of recurrence is the most important factor
when determining whether to continue treatment. Caregiver input regarding severity of illness and resolution of symptoms is important in determining
response to treatment. Brand name products are no more beneficial than generic products and should not drive treatment decisions.
7. A . Bupropion is the only agent listed that is not associated with sexual side effects (see Table 8510).
8. D . All listed factors are important to assess prior to adjusting therapy due to nonresponse.
9. C . Depressed mood for most of the day must last for at least 2 weeks. At least five symptoms must be present. History of switch into mania would be
suggestive of bipolar disorder not MDE. Patients must have impairment in functioning (see Table 852).
10. A . Fluoxetine has a pharmacokinetic interaction with tamoxifen as it inhibits metabolism of CYP2D6 that prevents conversion of tamoxifen to its
active metabolite. When taken with phenelzine, both agents increase serotonin levels via different mechanisms. When taken with ibuprofen, both
response to treatment. Brand name products are no more beneficial than generic products and should not drive treatment decisions.
Butler University
7. A . Bupropion is the only agent listed that is not associated with sexual side effects (see Table 8510). Access Provided by:
8. D . All listed factors are important to assess prior to adjusting therapy due to nonresponse.
9. C . Depressed mood for most of the day must last for at least 2 weeks. At least five symptoms must be present. History of switch into mania would be
suggestive of bipolar disorder not MDE. Patients must have impairment in functioning (see Table 852).
10. A . Fluoxetine has a pharmacokinetic interaction with tamoxifen as it inhibits metabolism of CYP2D6 that prevents conversion of tamoxifen to its
active metabolite. When taken with phenelzine, both agents increase serotonin levels via different mechanisms. When taken with ibuprofen, both
agents increase risk of bleeding via different mechanism. When taken with hydrochlorothiazide, both agents can cause hyponatremia via different
mechanisms (see Tables 857 and 858).
11. A . Only clonus is associated with serotonin syndrome. Asterixis would be associated with liver failure. Priapism is a rare side effect of trazodone.
Trazodone does increase serotonin; however, priapism is not associated with serotonin syndrome (see Table 8510).
12. C . There were no statistically significant differences between the switch arm and the augmentation arm in the STAR*D trial. Patients with partial
response were more likely to choose augmentation. BAP guidelines recommend switching antidepressants if there are troublesome side effects or no
improvement in symptoms and augmenting for partial/insufficient response.
13. D . Pizza from most commercial chains have low levels of tyramine along with apple juice and sour cream. Prosciutto and other dry aged meats have
high tyramine levels and should be avoided completely (see Table 855).
14. D . All SNRIs are associated with sustained elevated blood pressure and all agents listed are SNRIs (see Table 8510).
15. B. Vareniklin , metoprolol i sumatriptan nedosljedno su povezani s povećanim rizikom od depresije. Rizik je pomiješan s drugim varijablama u
studijama i nije jasno povezan s mehanizmom za sve agense. Tetrabenazin iscrpljuje presinaptičke vezikule monoamina i ima upozorenje crne kutije
za depresiju povezanu s liječenjem.

Depresivni Poremećaj

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Depresivni Poremećaj

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Butler

Klasa lijekova Individualni agenti Komentari

Liječenje akni izotretinoin REMS program iPledge preporučuje praćenje psihijatrijskih simptoma

Antikonvulzivi Svi antikonvulzivi koje je odobrila FDA Posebno upozorenje dodano na označavanje pod Upozorenja i mjere opreza

Lijekovi za Rezerpin Rijetko se koristi zbog povijesnih izvješća o depresiji zbog iscrpljenosti

Central nervous Deutetrabenazine Deplete synaptic monoamines via decreasing vesicular transport in

Hormonal therapy Gonadotropin­releasing hormone Linked to alterations in progesterone and estrogens and possible link to

Immunologic Interferons Labeled warning, but not black box warning

Smoking cessation Varenicline Reports to FDA MedWatch after release

Klasa lijekova Individualni agenti Komentari

Liječenje akni izotretinoin REMS program iPledge preporučuje praćenje psihijatrijskih simptoma

Antikonvulzivi Svi antikonvulzivi koje je odobrila FDA Posebno upozorenje dodano na označavanje pod Upozorenja i mjere opreza

Lijekovi za Rezerpin Rijetko se koristi zbog povijesnih izvješća o depresiji zbog iscrpljenosti

Central nervous Deutetrabenazine Deplete synaptic monoamines via decreasing vesicular transport in

Hormonal therapy Gonadotropin­releasing hormone Linked to alterations in progesterone and estrogens and possible link to

Immunologic Interferons Labeled warning, but not black box warning

Smoking cessation Varenicline Reports to FDA MedWatch after release

Lijek (robna marka) Početna Uobičajeni Komentari (npr. maksimalna dnevna doza, predložena terapijska koncentracija u plazmi)*

Citalopram(Celexa) 20 20­40 Doze >40 mg/dan se ne preporučuju zbog rizika od produljenja QT intervala;

Escitalopram(Lexapro) 10 10­20 Najviše 20 mg/dan; doza se može povećati do maksimalne dnevne doze nakon

Fluoksetin(Prozac) 20 20­60 Maximum 80 mg/day; dose may be increased in 20­mg increments; doses of 5 or 10

Fluvoxamine (Luvox) 50 50­300 Maximum 300 mg/day; daily doses >100­mg total dose should be divided twice daily,

Paroxetine (Paxil) 20 20­50 Maximum 50 mg/day (IR formulation); titrate 10 mg/day increments weekly

Sertraline (Zoloft) 50 50­200 Maximum 200 mg/day; titrate 25 mg/day increments weekly

Duloxetine (Cymbalta) 30 30­90 Maximum 120 mg/day (given once or twice daily); doses exceeding 60 mg/day not

Venlafaxine (Effexor) 37.5­ 75­225 Maximum 375 mg/day (IR); maximum 225 mg/day (ER); may increase in increments up

Levomilnacipran 20 40­120 Initial dose (20 mg) for 2 days before dose increases is recommended at intervals of

Amitriptyline (Elavil) 25 100­200 Maximum 300 mg/day for MDD; depending on the total dose, it may be given as a

Desipramine 25 100­200 Maximum 300 mg/day; suggested therapeutic concentration range for combined

Doxepin (Sinequan) 25 100­200 Maximum 300 mg/day; may be given in a single daily dose at bedtime (if tolerated) or

Imipramine (Tofranil) 25 100­200 Maximum 300 mg/day; may be given in a single daily dose at bedtime (if tolerated) or

Nortriptyline 25 50­150 Maximum 150 mg/day; total daily may be given as a single daily dose (if tolerated) or

Bupropion 150 150­450 Maximum 450 mg/day (IR, ER), 400 mg/day (SR); ER dosed once daily; SR dosed once or

Nefazodone (Serzone) 100 200­400 Maximum 600 mg/day; daily doses should be divided twice daily

Nefazodone (Serzone) 100 200­400 Maximum 600 mg/day; daily doses should be divided twice daily

Trazodone (Desyrel; 50 150­300 Maximum 600 mg/day; IR daily dose should be divided three times daily and may

Vilazodone (Viibryd) 10 20­40 Target dose 20­40 mg/day unless coadministered with CYP3A4 inhibitor (dose not to

Mirtazapine 15 15­45 Maximum 45 mg/day; dose adjustment may be required for renal impairment

Phenelzine (Nardil) 15 30­90 Divided dosing 2 to 3 times daily; dosing may be increased to 90 mg/day based on

Selegiline 6 6­12 Not to exceed 12 mg/24 hours; dose may be increased by 3 mg/day increments every 2

Tranylcypromine 10 20­40 Maximum 60 mg/day; divided dosing; increase by 10 mg at 1­ to 3­week intervals

Isocarboxazid 10­20 30­60 Maximum 60 mg/day; divided dosing

Aripiprazole (Abilify) 2 2­15 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

Brexpiprazole (Rexulti) 1 1­3 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Olanzapine (Zyprexa) 2.5 2.5­10 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Olanzapine (Zyprexa) 2.5 2.5­10 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Quetiapine (Seroquel) 50 150­300 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

Risperidone 1 1­3 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

Buspirone (Buspar) 10 10­60 Divided dosing 2 to 3 times daily

Lithium 300 600­ Dose based on therapeutic levels (target 0.6­1 mEq/L [mmol/L])

Triiodothyronine 0.025 0.025­ Once daily dosing; monitor free T3 levels

Duloxetine +++ ++++ + 0 +

Levomilnacipran ++++ +++ + 0 0

Venlafaxine* and desvenlafaxine +++ ++++ + + 0

Amitriptyline ++ ++++ ++++ ++++ +++

Doxepin ++ ++ +++ ++++ ++

Imipramine ++ ++++ +++ +++ ++++

Nefazodone 0 ++ 0 +++ +++

Trazodone 0 ++ 0 ++++ +++

inhibitori ponovne pohrane 5­HT. Oni također mogu poboljšati neurotransmisiju posredovanu 5­HT 61 Trazodon blokira α1 adrenergičke i

antagonizma 5­HT3 za se predlaže da donekle ublaži mučninu. Dodatno, vortioksetin je djelomični agonist 5­HT , i antagonist na 5­ i 5­HT7

autoreceptora i heteroreceptora. 78 Nadalje, antagonizira postsinaptičke 5­HT i 5­HT receptore kao i histaminske receptore. Antagonizam 5­HT i 5­

Antidepressants* Dopamine Methylphenidate

Asthma inhalants Guanethidine Tryptophan

Hormonal therapy Gonadotropinreleasing hormone Linked to alterations in progesterone and estrogens and possible link to

Hormonal therapy Gonadotropinreleasing hormone Linked to alterations in progesterone and estrogens and possible link to

Citalopram(Celexa) 20 2040 Doze >40 mg/dan se ne preporučuju zbog rizika od produljenja QT intervala;

Escitalopram(Lexapro) 10 1020 Najviše 20 mg/dan; doza se može povećati do maksimalne dnevne doze nakon

Fluoksetin(Prozac) 20 2060 Maximum 80 mg/day; dose may be increased in 20mg increments; doses of 5 or 10

Fluvoxamine (Luvox) 50 50300 Maximum 300 mg/day; daily doses >100mg total dose should be divided twice daily,

Paroxetine (Paxil) 20 2050 Maximum 50 mg/day (IR formulation); titrate 10 mg/day increments weekly

Sertraline (Zoloft) 50 50200 Maximum 200 mg/day; titrate 25 mg/day increments weekly

Duloxetine (Cymbalta) 30 3090 Maximum 120 mg/day (given once or twice daily); doses exceeding 60 mg/day not

Venlafaxine (Effexor) 37.5 75225 Maximum 375 mg/day (IR); maximum 225 mg/day (ER); may increase in increments up

Levomilnacipran 20 40120 Initial dose (20 mg) for 2 days before dose increases is recommended at intervals of

Amitriptyline (Elavil) 25 100200 Maximum 300 mg/day for MDD; depending on the total dose, it may be given as a

Desipramine 25 100200 Maximum 300 mg/day; suggested therapeutic concentration range for combined

Doxepin (Sinequan) 25 100200 Maximum 300 mg/day; may be given in a single daily dose at bedtime (if tolerated) or

Imipramine (Tofranil) 25 100200 Maximum 300 mg/day; may be given in a single daily dose at bedtime (if tolerated) or

Nortriptyline 25 50150 Maximum 150 mg/day; total daily may be given as a single daily dose (if tolerated) or

Bupropion 150 150450 Maximum 450 mg/day (IR, ER), 400 mg/day (SR); ER dosed once daily; SR dosed once or

Nefazodone (Serzone) 100 200400 Maximum 600 mg/day; daily doses should be divided twice daily

Nefazodone (Serzone) 100 200400 Maximum 600 mg/day; daily doses should be divided twice daily

Trazodone (Desyrel; 50 150300 Maximum 600 mg/day; IR daily dose should be divided three times daily and may

Vilazodone (Viibryd) 10 2040 Target dose 2040 mg/day unless coadministered with CYP3A4 inhibitor (dose not to

Mirtazapine 15 1545 Maximum 45 mg/day; dose adjustment may be required for renal impairment

Phenelzine (Nardil) 15 3090 Divided dosing 2 to 3 times daily; dosing may be increased to 90 mg/day based on

Selegiline 6 612 Not to exceed 12 mg/24 hours; dose may be increased by 3 mg/day increments every 2

Tranylcypromine 10 2040 Maximum 60 mg/day; divided dosing; increase by 10 mg at 1 to 3week intervals

Isocarboxazid 1020 3060 Maximum 60 mg/day; divided dosing

Aripiprazole (Abilify) 2 215 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

Brexpiprazole (Rexulti) 1 13 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Olanzapine (Zyprexa) 2.5 2.510 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Olanzapine (Zyprexa) 2.5 2.510 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 2nd line

Quetiapine (Seroquel) 50 150300 FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

Risperidone 1 13 Not FDA approved for augmentation; CANMAT Level 1 evidence, 1st line

Buspirone (Buspar) 10 1060 Divided dosing 2 to 3 times daily

Lithium 300 600 Dose based on therapeutic levels (target 0.61 mEq/L [mmol/L])

Triiodothyronine 0.025 0.025 Once daily dosing; monitor free T3 levels

inhibitori ponovne pohrane 5HT. Oni također mogu poboljšati neurotransmisiju posredovanu 5HT 61 Trazodon blokira α1 adrenergičke i

antagonizma 5HT3 za se predlaže da donekle ublaži mučninu. Dodatno, vortioksetin je djelomični agonist 5HT , i antagonist na 5 i 5HT7

autoreceptora i heteroreceptora. 78 Nadalje, antagonizira postsinaptičke 5HT i 5HT receptore kao i histaminske receptore. Antagonizam 5HT i 5

Escitalopram 2732 sata 56 Nijedan

Fluoksetin 46 dana† 94 Norfluoksetin‡

Fluvoksamin 1526 sati 77 Nijedan

paroksetin 2431 sat 95 Nijedan

Venlafaxine 5 hours 2730 ODesmethylvenlafaxine

Amitriptyline 946 hours 9097 Nortriptyline

Desipramine 1146 hours 7392 2Hydroxydesipramine

Doxepin 836 hours 6882 Desmethyldoxepin

Imipramine 634 hours 6396 Desipramine

Nortriptyline 1688 hours 8795 10Hydroxynortriptyline

Nefazodone 24 hours 99 metaChlorophenylpiperazine

Trazodone 611 hours 92 metaChlorophenylpiperazine

Bupropion 1021 hours 8288 Hydroxybupropion

Mirtazapine 2040 hours 85 None

Mirtazapine 2040 hours 85 None

Fluvoxamine Alosetron Increased alosetron AUC (sixfold) and halflife (threefold)

Venlafaxine and CYP3A4 inhibitors May increase levels of venlafaxine and Odesmethylvenlafaxine especially in CYP2D6

Suicidalnost Promjene u ponašanju (upozorenje crne kutije u SADu) za sve antidepresive; skrbnike treba

Sexual dysfunction Assess severity and impact on Spontaneous selfreporting may be low; clinician should assess

Citalopram QTc interval Electrocardiogram; electrolytes Caution use in “atrisk” patients (eg, electrolyte disturbance);

Sexual dysfunction Assess severity and impact on Spontaneous selfreporting may be low; clinicians should assess

Desvenlafaxine Doserelated Lipid profile Elevations in total cholesterol, lowdensity lipoproteins, and